高选择性制备呋喃铵盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种呋喃铵盐的制备方法，特别涉及 一种高选择性制备呋喃铵盐的方法。
【背景技术】
[0002] 头孢呋辛是一种非经胃肠给药的半合成光谱头孢菌类抗生素。呋喃铵盐是头孢呋 辛的重要中间体之一，其化学命名为：(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵，其结构式如下：
[0003]
[0004] 现有的呋喃铵盐的制备方法中存在的问题是：①制备过程中产生的原料2-乙酰 呋喃的转化率低，不能达到完全转化，进而影响呋喃铵盐的产率。②在制备呋喃甲酰腈步骤 中，所需试剂为三氯氧磷和氰化钠，及在-l〇°C~_20°C的低温条件下反应，反应条件相对 苛刻。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种通过加入金属盐催化，和通过365nm紫外光照，提高 原料2-乙酰呋喃的转化率，特别是提高2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式结构高选择性， 从而提尚广品收率的方法。
[0006] 本发明采用的技术方案是：高选择性制备呋喃铵盐的方法，包括如下步骤：
[0007] 1) 2-氧代-2-呋喃乙酸的制备：将金属盐加入到水和2-乙酰呋喃混合液中，再加 入混合酸，搅拌，升温至25~80°C，加入亚硝酸钠水溶液，反应3-8小时，反应完毕后，调节 pH值为1~3, 25~80°C下保温2-4h，得含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液。
[0008] 2)2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的制备：调节含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液 的pH值为3~4,用二氯甲烷萃取，取水相，向水相中加入甲氧铵盐，于10-50°C下，反应2-5 小时后，加入硫化钠和活性炭，于10-50°C下，搅拌30-40min，过滤，弃去滤饼，滤液用二氯 甲烷萃取，取有机相，有机相用食盐水萃取至中性，合并有机相，干燥。
[0009] 3)紫外照射：将有机相溶于无水乙醇中，于波长210-365nm下，照射1-5小时，得 中间产物。
[0010] 4) (Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的制备：于中间产物中加入氨气，调节pH 值为8，在0°C下搅拌0. 5-2小时，抽滤、洗涤，脱色，得目标产物。
[0011] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的金属盐为铁盐、铜盐或 锌盐的硫酸盐。优选的，所述的金属盐为硫酸铜。
[0012] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的金属盐用量为水和2-乙 酰呋喃混合液总质量的0. 1~0. 5wt. %。
[0013] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的水和2-乙酰呋喃混合液 中，2-乙酰呋喃的浓度为10~25wt. %。
[0014] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，所述的混合酸为盐酸、硫酸和 磷酸。
[0015] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤1)中，亚硝酸钠水溶液分若干批次加 入。
[0016] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤2)中，所述的甲氧铵盐为甲氧铵盐酸 盐。
[0017] 上述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，步骤3)中，将有机相溶于无水乙醇中，于 365nm紫外光照射1-5小时，得中间产物。优选的，所述氨气的加入方式为：通入氨气、或滴 加氨气的乙醇饱和溶液。
[0018] 化学反应方程式如下：
[0020] 本发明的有益效果是：本发明，先在金属盐的催化作用下，乙酰呋喃和亚硝酸钠反 应制得2-氧代-2-呋喃乙酸，再将2-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧铵盐混合，反应结束后，通过 365nm紫外光照，提高了顺式结构选择性，再与氨气反应制得呋喃铵盐。通过本发明方法，使 得原料2-乙酰呋喃的转化率达到100%，2-氧代-2-呋喃乙酸含量达到98. 67%，2-甲氧 亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式结构选择性达到97%，产品的收率达到85%。
【具体实施方式】
[0021] 实施例高选择性制备呋喃铵盐的方法
[0022] 1) 2-氧代-2-呋喃乙酸的制备
[0023] 向100mL三口瓶中加入10g2-乙酰呋喃，五水合硫酸铜0.25g，水65mL，浓盐酸 281^，98%浓硫酸111^，搅拌升温至65°(：，向反应液中缓慢滴加39被.％的亚硝酸钠水溶液 39ml，控制滴加时间在120±10min。然后，向反应液中滴加35%磷酸5mL，继续滴加6wt. % 亚硝酸钠水溶液51ml，滴加时间为120±lOmin，滴毕后反应液的pH在1. 5左右。再次滴加 39wt. %亚硝酸钠水溶液32. 7ml，滴加时间为180±lOmin。调pH值至2,65°C保温3h，然后 降至室温，得到含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液，备用。经高效液相检测2-乙酰呋喃转 化率100%，2-氧代-2-呋喃乙酸含量达到98. 67%。
[0024] 2) 2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的制备
[0025] 将得到的含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液用15%NaOH水溶液调节pH至3,用 二氯甲烷萃取两次（100mL*2)并分离。向水相中加入17wt. %甲氧胺盐酸盐溶液67ml，保 持温度在l〇°C，反应2h，经高效液相检测顺式转化含量为82. 55%。向反应液中加入硫化 钠0. 6g(NaS·9Η20)和活性炭1.Og，搅拌保温30min，抽滤，滤饼弃去。调节pH在0. 5以下。 向反应液中加入二氯甲烷150mL静置分层，再用二氯甲烷萃取水相两次（100mL*2)，合并有 机相，食盐水萃取至中性，无水硫酸钠干燥、旋干。
[0026] 3)紫外照射
[0027] 将步骤2)得到的有机相溶于40ml无水乙醇中，365nm紫外光照射lh，得中间产 物，经高效液相检测，顺式结构选择性达到97 %。
[0028] 4) (Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的制备
[0029] 向步骤3)得到的中间产物中，缓慢滴加氨气的乙醇饱和溶液（_5°C下氨气的乙醇 饱和溶液），至pH值8,在0°C下保温搅拌30min，抽滤，得浅黄色固体，用体积比为二氯甲 烷：乙醇=6:1的混合溶液30ml洗滤饼，得白色粉末状固体，脱色，析晶，精制得到产品重 14. 4g，收率为85% (以2-乙酰呋喃计）。
[0030] 产物检测结果如下：
[0031]IR(KBr，cm-1) :3128,2528,1737,1646,1608,1582,1483,2835 ;
[0032]1H-NMR(D20,DMS〇-d6,δppm) :δ7. 53 (m, 1Η), 6. 62 (m, 1H), 6. 46 (m, 1H), 3. 84 (s, 3H)；
[0033]13CNMR(CD30H,δρρπι) :168.77(C1), 151.01(C2), 148.28(C3), 145.46(C4), 113.3 3(C5), 112. 55(C6), 62. 24(C7)。
【主权项】
1. 高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 2-氧代-2-呋喃乙酸的制备：将金属盐加入到水和2-乙酰呋喃混合液中，再加入混 合酸，搅拌，升温至25~80°C，加入亚硝酸钠水溶液，反应3-8小时，反应完毕后，调节pH值 为1~3, 25~80°C下保温2-4h，得含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液； 2) 2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的制备：调节含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液的pH 值为3~4,用二氯甲烷萃取，取水相，向水相中加入甲氧铵盐，于10-50°C下，反应2-5小时 后，加入硫化钠和活性炭，于10-50°C下，搅拌30-40min，过滤，弃去滤饼，滤液用二氯甲烷 萃取，取有机相，有机相用食盐水萃取至中性，合并有机相，干燥； 3) 紫外照射：将有机相溶于无水乙醇中，于波长210-365nm下，照射1-5小时，得中间 产物； 4) (Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的制备：于中间产物中加入氨气，调节pH值为 8，在0°C下搅拌0. 5-2小时，抽滤、洗涤，脱色，得目标产物。2. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所 述的金属盐为铁盐、铜盐或锌盐的硫酸盐。3. 根据权利要求2所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：所述的金属盐 为硫酸铜。4. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所 述的金属盐用量为水和2-乙酰呋喃混合液总质量的0. 1~0. 5wt. %。5. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所 述的水和2-乙酰呋喃混合液中，2-乙酰呋喃的浓度为10~25wt. %。6. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，所 述的混合酸为盐酸、硫酸和磷酸。7. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤1)中，亚 硝酸钠水溶液分若干批次加入。8. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤2)中，所 述的甲氧铵盐为甲氧铵盐酸盐。9. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤3)中，将 有机相溶于无水乙醇中，于365nm紫外光照射1-5小时，得中间产物。10. 根据权利要求1所述的高选择性制备呋喃铵盐的方法，其特征在于：步骤4)中，所 述氨气的加入方式为：通入氨气、或滴加氨气的乙醇饱和溶液。
【专利摘要】本发明涉及高选择性制备呋喃铵盐的方法。先在金属盐的催化作用下，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得2-氧代-2-呋喃乙酸，再将2-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧铵盐混合反应，结束后，通过365nm紫外光照，提高了顺式结构选择性，再滴入氨气的乙醇饱和溶液制得呋喃铵盐。通过本发明方法，使得原料2-乙酰呋喃的转化率达到100％，2-氧代-2-呋喃乙酸含量达到98.67％，2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式结构选择性达到97％，产品的收率达到85％。
【IPC分类】C07D307/54
【公开号】CN105330627
【申请号】CN201510827751
【发明人】周云鹏, 张秋实, 唐婷婷, 李天昊, 董佳瑶, 田甜, 方超辉, 刘洋, 刘革萍
【申请人】辽宁大学
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月24日