一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物及其制备方法。该注射用药物组合物主要由人参皂苷的盐溶于注射用水，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量为0.1mg～200.0mg/100ml。本发明能够使该注射液pH值更加稳定，人参皂苷降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，提高人参皂苷注射液的澄明度，特别是解决了人参皂苷注射液采用现有技术产品在贮存时间较长的情况下出现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
【专利说明】
-种提高人参皂昔药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，设及一种提高人参皂巧药物注射制剂稳定性 的注射用药物组合物。
【背景技术】
[0002] 人参皂巧(Ginsenoside)是一种固醇类化合物，Ξ祗皂巧。主要存在于人参属药材 中。人参皂巧被视为是人参中的活性成分，因而成为研究的目标。因为人参皂巧影响了多重 的代谢通路，所W其效能也是复杂的，而且各种人参皂巧的单体成分是难W分离出来的。生 长在南太平洋群岛中的向天果运种野生植物同样含有人参皂巧成分，具有很广范的药用功 效。
[0003] 由于人参皂巧在水溶液中溶解性极差，因此将其制成人参皂巧盐酸盐或人参皂巧 憐酸盐W增加其水溶性。目前市售的人参皂巧注射液主要有人参皂巧盐酸盐、人参皂巧憐 酸盐的小容量注射液，W及在人参皂巧盐酸盐、人参皂巧憐酸盐溶液中加入葡萄糖或氯化 钢作为渗透压调节剂制成的大容量注射液。但在制备上述注射液时，必需将药液的pH值调 节到适合人体注射给药的一定范围，目前文献报道使用的pH值调节剂均为氨氧化钢溶液或 使用盐酸溶液、憐酸溶液，但采用上述pH值调节剂制备的人参皂巧注射液在长期胆存和冬 季低溫条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不 合格。现有技术是在溶液中加入聚山梨醋80作为助溶剂，W解决产品出现小白点、白块、溶 液浑浊等沉淀物的问题。但聚山梨醋80由于具有溶血和降压的作用，且在胆存和高溫灭菌 过程中容易酸败，导致含有聚山梨醋80的注射液临床应用风险较高，给临床用药和推广带 来不便。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种提高人参皂巧药物注射制剂稳定性的注 射用药物组合物。该注射用药物组合物采用构祿酸、构祿酸钢作为抑调节剂，并通过创造性 劳动发现采用构祿酸、构祿酸钢作为抑调节剂时，药液抑值更加稳定，人参皂巧降解物质较 现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解 决了人参皂巧注射液在长期胆存和冬季低溫条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的 问题。
[0005] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是:一种提高人参皂巧药物注射制剂稳定 性的注射用药物组合物，主要由人参皂巧的盐溶于注射用水，加入渗透压调节剂，并加入构 祿酸和/或构祿酸钢作为抑调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述构祿酸和/ 或构祿酸钢的用量为0.1 mg~200 . Omg/100ml。所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钢、木糖 醇、甘露醇、果糖中的任意一种或几种。渗透压调节剂的用量是现有技术，氯化钢用量为 0.9g/100ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均为5g/100ml~lOg/lOOml。
[0006] 所述人参皂巧的盐包括人参皂巧盐酸盐、人参皂巧憐酸盐。
[0007] 所述人参皂巧的盐的浓度W人参皂巧计算为lOmg~lOg/lOOml。
[000引所述药液抑值为3.0~6.0。
[0009] 所述人参皂巧药物注射制剂剂型为注射液。
[0010] 上述提高人参皂巧药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下 述步骤：
[0011] (1)称取人参皂巧的盐W人参皂巧计算量o.lg~lOOg、构祿酸和/或构祿酸钢2mg ~4.0g;
[0012] (2)构祿酸、构祿酸钢分别配制成lOg/lOOml~20g/100ml的溶液，备用；
[0013] (3)人参皂巧的盐、氯化钢加入30°C~40°C的注射用水500ml中，揽拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量为0.02g/100ml，揽拌15分钟，过滤脱碳；
[0014] (4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的构祿酸和/或构祿酸钢溶液调节pH值为3.0 ~7.0，加入40°(：^下(30°(：~40°(：)的注射用水至10001111;
[0015] (5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0016]所述步骤(1)中构祿酸用量为Img~2. Og、构祿酸钢用量为Img~2. Og。
[0017] 所述步骤(1)中还包括渗透压调节剂9. Og。
[0018] 所述渗透压调节剂为氯化钢。
[0019] 上述方案中，加入构祿酸和/或构祿酸钢是指加入的可W是构祿酸、构祿酸钢中的 任一种，或者是构祿酸、构祿酸钢W任意比例配比；在步骤(2)中，加入的构祿酸、构祿酸钢 中的一种，则制成一种溶液，如包括构祿酸、构祿酸钢两种，则分别配制成溶液备用;人参皂 巧的盐、渗透压调节剂的用量可采用现有技术的用量，根据现有技术的用量调整。
[0020] 综上所述，本发明的有益效果是:本发明通过实验研究发现，在人参皂巧药物注射 制剂中，采用构祿酸、构祿酸钢作为抑调节剂时，药液抑值更加稳定，人参皂巧降解物质较 现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解 决了人参皂巧注射液采用现有技术产品在胆存过程中容易析出细小白点、白块、溶液浑浊 的问题，可W保证人参皂巧注射液在胆存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符 合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
[0021] 本发明通过创造性劳动，对人参皂巧注射液中析出的细小白点、白块、溶液浑浊的 原因进行分析和研究，确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物，出现上述原 因可能与溶液的pH值W及抑调节剂所用酸、碱的种类有关。因此使用构祿酸钢作为pH调节 剂，并使用构祿酸作为抑值反调节剂，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况 下，W解决本品在长期胆存和冬季低溫条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0023] 实施例1
[0024] -种提高人参皂巧药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下 述步骤：（1)称取原料药W人参皂巧计算量0.1 g~lOOg、氯化钢9. Og、构祿酸Img~2. Og、构 祿酸钢Img~2. Og; (2)构祿酸、构祿酸钢分别配制成10%~20%的溶液，备用。（3)加入40°C W下的注射用水500ml中，揽拌至完全溶解后，加入0.02% (g/ml)的活性炭，揽拌15分钟，过 滤脱碳。（4)滤液用构祿酸或构祿酸钢溶液调节pH值为3.ο~7.0,加入40°CW下的注射用水 至1000ml;(5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0025] 本实施例具体各组分的成分及其含量如下： 盐酸人参皂巧 化8g 氯化错 9.0吕
[0026] 构稼酸 l.Og 掏機酸销 2 Og
[0027] 构祿酸、构祿酸钢分别配制成10%~20%的溶液，备用。盐酸人参皂巧、氯化钢加 入40°CW下的注射用水500ml中，揽拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量 为0.02g/100ml )，揽拌15分钟，过滤脱碳。滤液用构祿酸或构祿酸钢溶液调节抑值为3.8~ 4.2,加入40°CW下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0028] 实施例2
[0029] 或者，上述提高人参皂巧药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物按下述步骤制 备：
[0030] (1)称取原料药W人参皂巧计算量0.1 g~lOOg、构祿酸Img~2.0g、构祿酸钢Img~ 2.Og; (2)构祿酸、构祿酸钢分别配制成10%~20%的溶液，备用。（3)加入40°CW下的注射 用水500ml中，揽拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，揽拌15分钟，过滤脱碳。（4) 滤液用构祿酸或构祿酸钢溶液调节pH值为3.0~7.0，加入40°C W下的注射用水至1000ml; (5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0031] 本实施例具体各组分的成分及其含量如下：
[0032] 盐酸人参皂巧 20g
[0033] 构祿酸 l.Og
[0034] 构祿酸钢 2.0g
[0035] 构祿酸、构祿酸钢分别配制成10%~20%的溶液，备用。盐酸人参皂巧加入40°CW 下的注射用水500ml中，揽拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量为0.02g/ 100ml)，揽拌15分钟，过滤脱碳。滤液用构祿酸或构祿酸钢溶液调节抑值为3.8~4.2,加入 40°CW下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0036] 实施例3
[0037] 人参皂巧氯化钢注射液稳定性比较试验
[0038] 利用本发明所制得人参皂巧氯化钢注射液的可见异物检测符合药品质量标准的 规定，且溶液稳定性很好，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，解决了人 参皂巧氯化钢注射液在胆存过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。利用本发明所制 得的人参皂巧氯化钢注射液按照中国药典2005年版二部附录XIXC药物制剂稳定性试验指 导原则的相关要求，分别考察了在25°C放置24个月、40°C放置6个月、60°C放置10天、0~5°C 低溫放置20天药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本 品质量标准的规定。
[0039] 药理实验结果表明：利用本发明所制得的稳定的人参皂巧氯化钢注射液无溶血 性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。
[0040] 表1 25 °C稳定性考察结果
[0041]
[0043]表2盐酸人参皂巧氯化钢注射液60°C稳定性考察结果
[0044]
[0049]
[0050] 根据上述结果可知，本发明的人参皂巧药物注射制剂能够提高人参皂巧注射液的 澄明度，特别是在人参皂巧注射胆存时间较长的情况下，能够稳定的保持注射液的可见异 物检测符合药品质量标准的规定，解决了人参皂巧药物采用现技术产品在胆存时间较长的 情况下出现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可W保证产品的可见异物检查符合药品质量标 准的规定，便于临床用药和推广。
[0051] 如上所述，便可较好的实现本发明。
【主权项】
1. 一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物，其特征在于，主要由 人参皂苷的盐溶于注射用水，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成 的注射用药物组合物，所述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量为〇. lmg~200.0mg/100ml。2. 根据权利要求1所述的一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合 物，其特征在于，还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露 醇、果糖中的任意一种或几种。3. 根据权利要求1所述的一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合 物，其特征在于，所述人参皂苷的盐的浓度以人参皂苷计算为l〇mg~10g/100ml。4. 根据权利要求1所述的一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合 物，其特征在于，所述药液pH值为3.0~6.0。5. 根据权利要求1所述的一种提高人参皂苷药物注射制剂稳定性的注射用药物组合 物，其特征在于，所述人参皂苷药物注射制剂剂型为注射液。
【文档编号】A61K47/12GK105999278SQ201610353138
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】杨素坤
【申请人】成都市斯贝佳科技有限公司