水溶性丁苯酞前药胆碱盐、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及丁苯酞前药胆碱盐、其制备方法及其在制备治疗和预防心、脑缺血性 疾病和心、脑动脉阻塞药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 丁苯酞（III)为人工合成的消旋正丁基苯酞，其结构与从芹菜籽中提取的左旋芹 菜甲素相同。研宄表明，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强 的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和 缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的 作用。在临床上，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进 患者功能恢复。其作用机制可能是通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2 的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性而达到药效 作用的。
[0004] 然而，由于丁苯酞存在水溶性低、物化性能差，不便于以合适的制剂方式制成 便于患者使用的药物产品等缺点限制了丁苯酞药物的进一步开发应用，例如，已上市 的丁苯酞产品恩比普由于丁苯酞的物化性质的限制只能做成软胶囊供口服使用。研 宄发现，2_(a-羟基戊基）苯甲酸及其盐在血浆中能快速发生关环反应生成丁苯酞， 因此，2-(a-羟基戊基）苯甲酸及其盐被认为是丁苯酞的前药形式（TheJournalof PharmacologyandExperimentalTherapeutics2006,317,973)〇 专利CN1382682A、 W02003095412和W02010003287公开了 2-(a-羟基戊基）苯甲酸及其盐的制备及其应用， 其中包括，钾、钠、镁、锌等无机盐和苄胺、吗啉、二乙胺等有机胺盐，研宄结果发现钠、镁、锌 等无机盐为泡沫状或胶状固体，吗啉、二乙胺等有机胺盐为粘稠状液体，分离纯化困难，不 符合制药工业的要求。2-(a-羟基戊基）苯甲酸钾盐虽为结晶性粉末，但极易吸湿，而且 吸湿后分解现象严重，这给成盐、析晶、抽滤及储存等过程带来操作上的困难，难以符合制 药工业的要求。另外，2-(a-羟基戊基）苯甲酸的钾盐、钠盐的水溶液呈碱性，且pH值较 高（pH>9)，人体生理上难以接受。专利CN1523003A也公开了 2-(a-羟基戊基）苯甲酸N， N' -二苄基乙二胺盐，虽然该盐具有较好的物化性质，但在水中的溶解性能不够理想，从而 影响了该盐的进一步开发。迄今为止，还未见2-(a-羟基戊基）苯甲酸季铵盐的报道。进 一步研宄开发具有良好水溶性并具有良好物理化学性质的2- (a-羟基戊基）苯甲酸盐具 有重要意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明人在研宄2_(a-羟基戊基）苯甲酸盐的过程中，意外地发现如式 (I)所示的2-(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐可以克服现有技术的缺陷和不足，2-(a-羟基 戊基）苯甲酸胆碱盐具有如下优异性能：
[0006] 1、为结晶状粉末固体，不吸潮，便于成盐、析晶、抽滤以及储存等过程操作。
[0007] 2、在水中具有优良的溶解性能（水中溶解度>500mg/ml)，便于制剂形式的选择。
[0008] 3、该盐的水溶液的酸碱度接近中性，便于人体生理上的接受，毒副作用小。
[0009] 4、合成和纯化过程操作简单易行。
[0010] 本发明涉及一种如式（I)所示的水溶性2-(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐，其中包 含消旋化合物（la)，S_构型化合物（lb)，和R-构型化合物（Ic)等各种形式，
[0012] 本发明另一方面提供了一种制备如式（I)所示的2_(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱 盐的方法，该方法包括式（II)所示的2_(a-羟基戊基）苯甲酸与胆碱混合后得到如式（I) 所示胆碱盐的步骤，
[0014] 或者，包括式（III)所示的丁苯酞与胆碱混合后得到如式（I)所示胆碱盐的步骤，
[0016] 本发明还公开了通式（I)表示的2_(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐在制备治疗和 预防心、脑缺血性疾病和心、脑动脉阻塞药物中的应用。
[0017] 本发明还公开了一种药物组合物，含有通式（I)所示的2-(a_羟基戊基）苯甲酸 胆碱盐，以及药学上可接受的载体。
[0018] 本发明还涉及上述药物组合物在制备治疗和预防心、脑缺血性疾病和心、脑动脉 阻塞药物中的应用。其中所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、冻干粉、注射液等多种形式。
【具体实施方式】
[0019] 以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本 专利，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
[0020] 实施例1、消旋2-(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐（la)的制备
[0021] 将1. 9克消旋丁苯酞（根据文献Org.Biomol.Chem. 2011，9, 5670合成）溶解于 20mL甲醇，滴加50%胆碱水溶液2. 5克，加热回流2小时，冷却至25°C后，蒸发溶剂后得到 黄色固体，加入20mL二氯甲烷，25°C下搅拌2小时，过滤，干燥，得淡黄色固体产物3. 0克 (产率 96%)。HNMR(400MHz，D20) :S= 7.63(m，lH)，7.32(m，3H)，4.81(dt，1= 6.4,J2 = 1. 2Hz, 1H), 4. 00 (m, 2H), 3. 48 (m, 2H), 3. 20 (s, 9H), 1. 85 (m, 2H),L38 (m, 4H), 0. 91 (t,J= 7. 2Hz, 3H)ppm.
[0022] 实施例2、消旋2_(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐（la)的制备
[0023] 将10克消旋2_(a-羟基戊基）苯甲酸（根据文献J.Med.Chem. 2013, 56, 3078合 成）溶解于l〇〇mL甲醇，滴加50%胆碱水溶液12. 6克，25°C反应10小时，蒸发溶剂后得到 黄色固体，加入100mL二氯甲烷，25°C下搅拌1小时，过滤，干燥，得淡黄色固体产物（la) 14 克（产率 90 %)。HNMR(400MHz，D20) :S= 7. 62 (m，1H)，7. 32 (m，3H)，4. 80 (dt，1 = 6. 4,J2 =1. 2Hz, 1H), 4. 00 (m, 2H), 3. 48 (m, 2H), 3. 21 (s, 9H), 1. 85 (m, 2H), 1. 38 (m, 4H), 0. 90 (t,J =7. 2Hz, 3H)ppm.
[0024] 实施例3、⑶-2_(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐（lb)的制备
[0025] 将 2.0 克（S)-2_(a-羟基戊基）苯甲酸（根据文献J.Med.Chem. 2013, 56, 3078 合成）溶解于20mL甲醇，滴加50%胆碱水溶液2. 5克，25°C反应5小时，蒸发溶剂后得到黄 色固体，加入20mL二氯甲烷，25°C下搅拌1小时，过滤，干燥，得淡黄色固体产物2. 8克（lb) (产率90% )。
[0026] HMMR(400MHz，D20) :S= 7. 64 (m, 1H), 7. 34 (m, 3H), 4. 81 (dt,J:= 6. 4,J2 = 1. 2Hz, 1H), 4. 00(m,2H), 3. 48(m,2H), 3. 21 (s, 9H), 1. 85(m,2H),L38(m,4H), 0. 90 (t,J= 7. 2Hz, 3H)ppm.
[0027] 实施例4、（R)-2_(a-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐（Ic)的制备
[0028] 将 2.0 克（R)-2-(a-羟基戊基）苯甲酸（根据文献J.Med.Chem. 2013, 56, 3078 合成）溶解于20mL甲醇，滴加50%胆碱水溶液2. 5克，25°C反应5小时，蒸发溶剂后得到黄 色固体，加入20mL二氯甲烷，25°C下搅拌1小时，过滤，干燥，得淡黄色固体产物（Ic) 2. 9克 (产率93% )。
[0029] HMMR(400MHz，D20) :S= 7. 62 (m, 1H), 7. 32 (m, 3H), 4. 80 (dt,J:= 6. 4,J2 = 1. 2Hz, 1H), 4. 00 (m, 2H), 3. 48 (m, 2H), 3. 21 (s, 9H), 1. 84 (m, 2H),L39 (m, 4H), 0. 90 (t,J= 7. 2Hz, 3H)ppm.
[0030]实施例5、2_(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐在纯水中的溶解度
[0031] 2_(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐在水中的溶解度结果见表一。
[0032] 表一 2_(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐的在水中的溶解度结果：
[0034] 结果表明，2-(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐在水中的溶解度大于2-(a-羟基戊 基）苯甲酸的钾盐。
[0035] 实施例6、2_ (a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐水溶液的pH值
[0036] 2_(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐水溶液pH结果见表二。
[0037] 表二2-(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐水溶液的pH值：
[0039] 结果表明，2_(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐的水溶液pH值接近中性，而 2-(a-羟基戊基）苯甲酸钾盐的水溶液呈较强的碱性。
[0040] 实施例7、2-(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐吸湿性
[0041] 表三、2_(a-羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐和钾盐吸湿性比较
[0043]结果表明，2-(a_羟基戊基）苯甲酸的胆碱盐的吸湿性优于2-(a_羟基戊基）苯 甲酸钾盐。
[0044]由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领 域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的2-( α-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐，2. 根据权利要求1所述的如式（I)所示的2-(α-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐，其为消旋 形式（Ia)，S-构型（Ib)，或R-构型（Ic)，〇3. -种制备如式（I)所示的2-(α-羟基戊基）苯甲酸胆碱盐的方法，其特征在于，包 括式（II)所示的2_(α -羟基戊基）苯甲酸与胆碱混合后得到如式（I)所示胆碱盐的步骤，或者，包括式（III)所示的丁苯酞与胆碱混合后得到如式（I)所示胆碱盐的步骤，4. 一种根据权利要求1-2任意一项所述的如式⑴所示的2-( α -羟基戊基）苯甲酸 胆碱盐在制备治疗和预防心、脑缺血性疾病和心、脑动脉阻塞药物中的应用。5. -种药物组合物，含有根据权利要求1-2任意一项所述的如式（I)所示的2-( α -羟 基戊基）苯甲酸胆碱盐，以及药学上可接受的载体。6. -种根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和预防心、脑缺血性疾病和心、 脑动脉阻塞药物中的应用。7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的药物组合物为片剂、胶囊、冻干粉或 注射液。
【专利摘要】本发明涉及水溶性丁苯酞前药胆碱盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种如式(I)所示的水溶性2-(α-羟基戊基)苯甲酸胆碱盐，以及它们在制备治疗和预防心、脑缺血性疾病和心、脑动脉阻塞药物中的应用。
【IPC分类】A61P7/02, C07C65/01, C07C215/40, A61P9/10, C07C51/09, C07C51/41, C07C213/08, A61K31/205
【公开号】CN104974050
【申请号】CN201510098169
【发明人】张富尧, 陈谦益
【申请人】上海源力生物技术有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年3月5日