(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种（lS，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，属 于化学制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 核苷酸类逆转录酶抑制剂是四大类抗艾滋病药物中使用最广泛的一类。从1987 年第一个抗艾滋病化学药物齐多夫定问世以来，核苷酸类逆转录酶抑制剂类药物经过了近 30年的发展，已有100多种新药加盟，阿巴卡韦（ABC)就是其中重要的品种之一。阿巴卡韦， 商品名：阮君、赛进Ziagen，由英国Glaxo-Wellcome公司研发，1999年2月在美国上市，化 学名为（1S，4R) -cis-4- (2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇。 在艾滋病的治疗发展中，1996年开始推崇2个或2个以上药物同时应用的联合治疗法，即鸡 尾酒疗法（Cocktailtherapy)。与单一用药相比，鸡尾酒疗法具有加强或协同的作用，能够 延缓病毒的耐药性产生的时间。其中阿巴卡韦与拉米夫定、替诺福韦酯的联合应用是鸡尾 酒疗法中的经典方案，因其具有方便性、灵活性、依从性好且不良反应少的特点而被推崇。
[0003] 阿巴卡韦主要由两个关键中间体合成，一是（1S，4R) -cis-4-氨基-2-环戊 烯-1-甲醇，二是2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中（1S，4R) -cis-4-氨基-2-环 戊烯-1-甲醇本身稳定性较差，常以盐酸盐，酒石酸盐或者氨基加基团保护的产品形式存 在。
[0004] 制备（1S，4R)-Cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的方法主要有以下两种 方法： 专利CN104072381A介绍了使用（±)-2_氮杂双环[2,2，1]庚-5-烯-3-酮经过开 环酯化，光学纯酒石酸拆分后再与（Boc)20反应保护氨基，此后再经还原、脱保、成盐得到 (1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。该方法拆分需要使用价格较高的光学 纯试剂，且一次拆分收率和光学纯度较低，脱保护成盐步骤需要蒸干溶剂再重结晶，操作繁 琐，而且浓缩至干得固体的操作不利于生产放大，此工艺需要使用多种有机溶剂，且过程中 产生混合溶剂回收利用成本很高。
[0005] 专利US6156893A介绍了用叔丁氧羰基保护的（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊 烯-1-甲醇加入到1N盐酸和甲醇的混合液中，先脱保护，再蒸除甲醇溶剂，并使用乙酸乙酯 萃取除杂，然后将水层蒸干后用乙醚打浆过滤，烘干得到（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊 烯-1-甲醇盐酸盐。该方法操作繁琐，使用了多种有机溶剂，需要高温长时间浓缩才能除去 水溶剂，不利于大规模生产，且成本高。
[0006]另外，W02006040625A和W02005075426A报道了（+)-2-氮杂双环[2, 2, 1] 庚-5-烯-3-酮经过氨基保护后，与（Boc)20反应，得到氨基用叔丁氧羰基保护的（1R， 4S)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇；US5034394A和EP0434450A报道 了使用 (±)_顺式-(4-乙酰基氨基-环戊-2-烯基）-乙酸甲酯通过还原之后使用光学纯 酒石酸拆分得到（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊稀-1-甲醇酒石酸盐；Nucleosedes,Nucleotides&NucleicAcids19(1&2), 297-327, 2000 报道 了使用（-)-2_ 氮杂双环 [2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮为原料经过与（Boc)20反应保护氨基后，还原得到氨基用叔丁氧羰 基保护的（1R，4S)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇，其后处理使用三种溶剂，且会产生 甲苯-四氢呋喃-水混合溶剂，使得分离麻烦，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环 戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法。文中化合物II指（lR，4S)-cis-3_氧代-2-氮杂双环 [2.2. 1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯；化合物III指（1R，4S)-cis-4-羟甲基-2-环戊烯-氨 基甲酸叔丁基酯。
[0008] 本发明的目的通过以下技术方案来实现： (1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，包括以下步骤， 51、 在反应器中加入醚类溶剂、（lS，4R)-(-)-2-氮杂双环[2,2, 1]庚-5-烯-3-酮(负 氮杂)、二碳酸二叔丁酯和催化剂，在〇°C~50°C保温反应0. 5~5小时后得到化合物II的 溶液，所述醚类溶剂与水相溶且沸点低于l〇〇°C; 52、 在温度为0~50°C时，将步骤S1得到的化合物II的溶液滴加到15%~25%硼氢化 钠水溶液中，在〇~50°C时保温0. 5~5小时，进行还原反应，反应结束后加酸猝灭，并调节 PH值为6-7,蒸馏除去原醚类溶剂，使用有机溶剂萃取残余水相，干燥剂干燥有机层得到化 合物III的溶液。
[0009]S3、向步骤S2得到的化合物III的溶液中通入HC1气体，在0~60 °C反应时间为1~ 8小时至反应完成，反应完毕过滤、干燥，得到（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐 酸盐。
[0010] 所述S1中二碳酸二叔丁酯用量（摩尔数）为负氮杂用量（摩尔数）的1.0~3.0 倍，优选1. 1~1. 5倍，醚类溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环，溶剂用量（体积）为负氮杂用 量（重量）的3~20倍，优选5~10倍。
[0011] 所述S1中催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶。催化剂用量（摩尔数）为负氮杂用 量（摩尔数）的〇? 005~0? 05倍，优选0? 01~0? 03倍。
[0012] 所述S1中保温反应的温度为20~40°C;反应时间为2~3小时。
[0013] 所述S2中硼氢化钠用量（摩尔数）为步骤S1中负氮杂用量（摩尔数）的1. 1~ 2. 5倍，优选1. 2~1. 5倍；滴加温度为20~25°C;所述保温反应的温度为20~25°C;反 应时间为1~3小时。
[0014] 所述S2中酸为盐酸、硫酸或者氢溴酸，所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2 二氯乙烷等与水不互溶的卤代烷溶剂、乙醚、甲基叔丁基醚等与水不互溶的醚类溶剂，或者 甲苯等与水不溶的中等极性烷烃类溶剂。
[0015] 所述S3中保温反应的温度为15~30°C;反应时间为2~5小时。
[0016] 该方法的优点：总收率达81%，产品纯度达99%。氨基保护步骤没有使用缚酸剂， 不仅减少了原料耗用，使得反应的时间大大缩短，而且反应结束后可直接将反应液投入下 步反应，取消了中间处理过程，缩短了工时，利于生产操作。还原步骤简单处理后得到还原 产物的溶液也直接进行后续脱保护成盐操作，工艺中减少了复杂的中间体提纯以及析晶过 滤干燥过程，且下步溶剂均通过上步直接引入，减少有机溶剂的使用以及回收损耗。中间产 物无需分离，提高了操作的便捷性。本发明的分离纯化出（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊 烯-1-甲醇盐酸盐产品的方法，整套工艺可操作性强、工时短、收率高、成本低。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合实施例具体说明本发明的制备方法： 本发明（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，以 (1S，4R) - (-) -2-氮杂双环[2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮（负氮杂）为原料，经过氨基保护反应、 还原反应和脱保护成盐反应得到产物，具体工艺步骤为： 51、 在反应器中加入溶剂、催化剂、二碳酸二叔丁酯（Boc)20,（1S，4R)_㈠-2-氮杂双环 [2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮（负氮杂），溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环或其它与水混溶且沸点 低于100°C的醚类溶剂，溶剂用量（体积）为负氮杂用量（重量）的3~20倍，优选5~10 倍，二碳酸二叔丁酯用量（摩尔数）为负氮杂用量（摩尔数）的1. 〇~3. 0倍，优选1. 1~ 1.5倍，催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶，催化剂用量（摩尔数）为负氮杂用量（摩尔数） 的0. 005~0. 0