过滤得滤液。滤液加热至40°C，搅拌下向之前所得滤液中快速通入氯 化氢气体，通气时控制温度低于60°C，有固体析出，中控检测反应至原料小于0. 5%约需1 小时。反应完成后过滤，滤饼l〇〇g三氯甲烷洗涤后烘干得产品87. 4g，纯度97. 63%，收率 80. 79% (以负氮杂计），异构体0. 01%。
[0025] 实施例9 在四口瓶中投入负氮杂80g、四氢呋喃700g、吡啶2. 3g、（Boc)20 200g，搅拌，保温15°C左右反应5小时。反应结束后搅拌下将反应液慢慢滴入约20~25°C的34. 5g硼氢化钠在 150g水中的溶液，滴加控制温度20~25°C。滴完保温反应2小时，反应结束后加盐酸调节 pH至6~7,减压蒸出四氢呋喃溶剂，残留水层加入二氯甲烷1000g萃取，水层再加300g二 氯甲烷萃取后合并有机相，用500g饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相加入无水硫酸钠干 燥后过滤得滤液。滤液冷冻至〇°C后搅拌下向之前所得滤液中通入氯化氢气体，通气时控制 温度0~l〇°C，有固体析出，中控检测反应至原料小于0. 5%约需8小时。反应完成后过滤， 滤饼100g二氯甲烷洗涤后烘干得产品74. 7g，纯度99. 27%，收率68. 13% (以负氮杂计），异 构体0. 01%。
[0026] 实施例10 在5L反应瓶中投入负氮杂240g、四氢呋喃2100g、4-二甲氨基吡啶4. 2g、（Boc)20 525g，搅拌，保温25°C左右反应4小时。反应结束后搅拌下将反应液慢慢滴入约20~25°C 的103. 5g硼氢化钠在450g水中的溶液，滴加控制温度10~15°C。滴完保温反应3小时， 反应结束后加盐酸调节pH至6~7,减压蒸出四氢呋喃溶剂，残留水层加入二氯甲烷2400g 萃取，水层再加600g二氯甲烷萃取后合并有机相，用1500g饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有 机相加入无水硫酸钠干燥后过滤得滤液。搅拌下向之前所得滤液中通入氯化氢气体，通气 时控制温度15~20°C，有固体析出，中控检测4小时后原料剩余小于0. 5%，过滤，滤饼300g 二氯甲烷洗涤后烘干得产品265g，纯度99. 03%，收率80. 54%(以负氮杂计），异构体0. 01%。
[0027] 实施例11 在反应釜中投入负氮杂800g、四氢呋喃7000g、4-二甲氨基吡啶14g、（Boc)20 1750g， 搅拌，保温25°C左右反应4小时。反应结束后搅拌下将反应液慢慢滴入约20~25°C的345g 硼氢化钠在1500g水中的溶液，滴加控制温度20~25°C。滴完保温反应3小时，反应结束 后加盐酸调节pH至6~7,减压蒸出四氢呋喃溶剂，残留水层加入二氯甲烷8000g萃取，水 层再加2000g二氯甲烷萃取后合并有机相，用5000g饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相加 入无水硫酸钠干燥后过滤得滤液。搅拌下向之前所得滤液中通入氯化氢气体，通气时控制 温度20~25°C，有固体析出，中控检测5小时后原料剩余小于0. 5%，过滤，滤饼1000g二氯 甲烷洗涤后烘干得产品890g，纯度99. 12%，收率81. 14%(以负氮杂计），异构体0. 02%。
[0028] 本发明尚有多种具体的实施方式，凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
【主权项】
1. (1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下 步骤， 51、 在反应器中加入醚类溶剂、（1S，4R)_ (-)-2-氮杂双环[2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮、二 碳酸二叔丁酯和催化剂，在〇°C~50°C保温反应0. 5~5小时后得到（IR, 4S)-cis-3-氧 代-2-氮杂双环[2.2. 1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯的溶液，所述醚类溶剂与水相溶且沸 点低于l〇〇°C ; 52、 在温度为0~50°C时，将步骤SI得到的（lR，4S)-cis-3-氧代-2-氮杂双环 [2. 2. 1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯的溶液滴加到15%~25%硼氢化钠水溶液中，在0~ 50°C时保温0. 5~5小时，进行还原反应，反应结束后加酸猝灭，并调节PH值为6-7,蒸馏除 去原醚类溶剂，使用有机溶剂萃取残余水相，干燥剂干燥有机层得到（1R，4S) -cis -4-羟 甲基-2-环戊烯-氨基甲酸叔丁基酯的溶液； 53、 向步骤S2得到的（lR，4S)-cis-4-羟甲基-2-环戊烯-氨基甲酸叔丁基酯的溶 液中通入HCl气体，在0~60°C反应1~8小时至反应完成，反应完毕过滤、干燥，得到 (1S，4R) -cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。2. 根据权利要求1所述的（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成 方法，其特征在于：所述Sl中二碳酸二叔丁酯用量（摩尔数）为负氮杂用量（摩尔数）的 I. 0~3. 0倍，醚类溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环，醚类溶剂用量（体积）为负氮杂用量 (重量）的3~20倍。3. 根据权利要求2所述的（1S，4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成 方法，其特征在于：所述Sl中二碳酸二叔丁酯用量（摩尔数）为负氮杂用量（摩尔数）的 I. 1~1. 5倍，所述醚类溶剂用量（体积）为负氮杂用量（重量）的5~10倍。4. 根据权利要求1所述的（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述Sl中催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶，催化剂用量（摩尔数）为负 氮杂用量（摩尔数）的〇? 005~0? 05倍。5. 根据权利要求4所述的（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述Sl中催化剂用量（摩尔数）为负氮杂用量（摩尔数）的0? 01~0? 03 倍。6. 根据权利要求1所述的（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述Sl中保温反应的温度为20~40°C ;反应时间为2~3小时。7. 根据权利要求1所述的（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述S2中硼氢化钠用量（摩尔数）为步骤Sl中负氮杂用量（摩尔数）的 I. 1~2. 5倍，滴加温度为20~25°C;所述保温反应的温度为20~25°C;反应时间为1~ 3小时。8. 根据权利要求7所述的（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述S2中硼氢化钠用量（摩尔数）为步骤Sl中负氮杂用量（摩尔数）的 1. 2 ~1. 5 倍。9. 根据权利要求1所述的（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述S2中酸为盐酸、硫酸或者氢溴酸，所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲 烷、1，2二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚或甲苯。10.根据权利要求1所述的（is, 4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方 法，其特征在于：所述S3中保温反应的温度为15~30°C ;反应时间为2~5小时。
【专利摘要】本发明揭示了一种(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法，包括步骤，在反应器中加入醚类溶剂、负氮杂、二碳酸二叔丁酯和催化剂，进行保温反应后得到化合物Ⅱ的溶液，在温度为0～50℃时，将得到的化合物Ⅱ溶液滴加到硼氢化钠水溶液中，保温进行还原反应，反应结束后加酸猝灭，并调节PH值为6-7，蒸馏除去原醚类溶剂，用有机溶剂萃取残余水相，干燥剂干燥有机层得到化合物Ⅲ的溶液；在化合物Ⅲ溶液中通入HCl气体，反应完毕过滤、干燥，得到(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。本发明总收率达81%，产品纯度达99%。氨基保护步骤没有使用缚酸剂，不仅减少了生产原料，使得反应的时间大大缩短。
【IPC分类】C07C215/42, C07C213/02
【公开号】CN104974051
【申请号】CN201510384543
【发明人】赵飞, 徐剑锋, 曾淼, 程晓文, 张庆战, 朱燕
【申请人】苏州开元民生科技股份有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年6月30日