四氢异喹啉类化合物中间体、其制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢异喹啉类化合物中间体、其制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 四氢异喹啉类生物碱naphthyridinomycin(NDM)是一类具有独特的化学结构和 良好的抗肿瘤活性的有机分子，广泛分布于自然界中，比如在木兰科、樟科、罂粟科等多类 植物。首例四氢异喹啉类生物碱是由加拿大科学家Klu印fel等在1974年从土壤来源的葡 萄牙链霉菌StreptomyceslusitanusAYB-1206中分离得到的。然随着对植物本身化学成 分研宄的不断深入，越来越多新的四氢异喹啉类天然产物被提取出来，由于该类天然产物 具有化学结构独特、含量低以及生物活性显著等特点，人们开始将目光投向有关这类化合 物共有的核心结构四氢异喹啉环的前体来源和前体的生物合成途径，以及四氢异喹啉环 独特的形成机制。因此，四氢异喹啉类化合物将是现代药物的重要组成部分和新药发现的 源泉。
[0003]目前，现有四氢异喹啉类化合物的合成以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料， 经过氧化、烃化、甲酰化、还原胺化、甲基化、环合、脱羟基和氧化反应制得中间体异喹啉亚 胺季铵盐。随后以2, 3-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经环合反应和溴代反应制得另一中 间体3-溴-6, 7-二甲氧基苯肽。最后异喹啉亚季按盐与3-溴-6, 7-二甲氧基苯肽经还原 偶联得到天然异喹啉生物碱noscapine，此方法总收率为0. 5%。然，这种制备四氢异喹啉类 化合物的方法，其反应步骤繁多复杂，总产率低，且制备该四氢异喹啉类化合物的原料来源 受限制及价格昂贵。
【发明内容】
[0004] 鉴于以上内容，有必要提供一种四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途。该四 氢异喹啉类化合物的制备方法，其反应步骤简单，产率高，且反应原料简单易得。
[0005] -种四氢异喹啉类化合物，其具有如下结构通式I:
其中， 札选自氢，苄基或烷基；r2选自氢或烷基。
[0006] 优选的，该结构通式I中，札为氢，1?2为甲基。
[0007] -种如上所述的四氢异喹啉类化合物作为制备抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱 的天然药物的中间体的应用。
[0008] -种四氢异喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤： (1)将原料化合物1经亲核取代反应，得到化合物2，
其中， 札选自氢，苄基或烷基； R2选自氢或烷基。
[0009] (2)该化合物2经加成反应，得到化合物3，
其中， 札选自氢，苄基或烷基； R2选自氢或烷基。
[0010] (3)该化合物3经羟基消除反应，得到化合物4，
其中， 札选自氢，苄基或烷基； R2选自氢或烷基。
[0011] (4)该化合物4经保护基脱除反应，得到四氢异喹啉类化合物，该四氢异喹啉类化 合物具有如下结构通式I:
其中， Ri选自氢，苄基或烷基； R2选自氢或烷基。
[0012] 该原料化合物1为卤代芳香化合物，该卤代芳香化合物选自3-苄氧基-4-甲氧 基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3,4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一 者。
[0013] 该亲核取代反应所用的亲核试剂选自正丁基锂、甲基锂、苯基锂中的至少一者。
[0014] 所述加成反应是将该化合物2与D-环状醛反应，得到化合物3。
[0015] 该D-环状醛为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。
[0016] 该羟基消除反应是将该化合物3与N，N' -硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，三正 丁基锡氢，偶氮二异丁腈反应，得到化合物4。
[0017] 该保护基脱除反应包括如下步骤：该化合物4与三氟乙酸、三乙基硅烷，三乙胺， 二氯化钯反应，随后通入氢气继续反应，得到具有化学通式I的四氢异喹啉类化合物。
[0018] 上述四氢异喹啉类化合物的制备方法，还包括制备D-环状醛，其包括如下步骤： (1) 将原料化合物5经保护基添加反应，得到化合物6 ;
(2) 将化合物6经成环反应，得到化合物7，
[0019]该保护基添加反应包括如下步骤： 将该D-丝氨酸与甲醇，二氯亚砜反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐； 该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧基碳酰氯在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6， 该化合物6为N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯。
[0020] 该缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一者。
[0021] 该成环反应包括如下步骤： 将该化合物6与甲苯，对甲苯磺酸，2, 2-二甲氧基丙烷进行回流反应，得到环状N-苄氧 羰基-D-丝氨酸甲酯； 该环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯与硼氢化钠反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨 醇； 将该环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇与草酰氯，二氯甲烷，二甲基亚砜，二异丙基乙胺反 应，得到化合物7,该化合物7为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。
[0022] 本发明的四氢异喹啉类化合物，其与抗肿瘤活性的天然药物的部分结构相似，可 用于制备具有广泛医用的产物。因此，应用该四氢异喹啉类化合物制备新药物，其生物利用 度高。本发明的四氢异喹啉类化合物的制备方法，其制备方法简单，原料低廉，适用于大规 模生产。
【附图说明】
[0023] 图1是本发明的四氢异喹啉类化合物的屯匪1?图。
[0024] 图2是本发明的四氢异喹啉类化合物的13CNMR图。
【具体实施方式】
[0025] 如用于本文的，术语"室温"具有其本领域公知的一般含义，描述室内温度为 25°C±5°C摄氏度。
[0026] 本发明的四氢异喹啉类化合物，该四氢异喹啉类化合物具有如下结构通式I:
[0027] 在上述结构通式中，&例如是氢，苄基或烷基；R2例如是氢或烷基。
[0028] 可以理解的，本文出现的&均为氢，苄基或烷基，R2均为氢或烷基。术语"烷基"具 有本领域公知的一般含义，并且其通常包括但不限于：甲基、乙基、丙基、叔丁基。
[0029] 优选的，在该结构通式中，&为氢，R2为甲基，该四氢异喹啉类化合物例如是 (S) -5- (2-氨基-3-羟基丙基）-2-甲氧基-3-甲基酚。
[0030] 可以理解的，该四氢异喹啉类化合物还可以是下列形式的化合物：（S)-5_(2-氨 基-3-羟基丙基）-3-甲基-邻苯二酚、（S) -5- (2-氨基-3-羟基丙基）-1-苄氧基-3-甲 基酚、（S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基）-1_苄氧基-3-甲基酚、（S)-5-(2-氨基-3-羟基 丙基）_1_甲氧基-2-甲氧基-3-甲基酚或（S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基）-1，2-二甲氧 基_3_甲基苯。
[0031] 本发明的四氢异喹啉类化合物作为制备抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的天然 药物的中间体的应用。本领域技术人员能够理解的该四氢异喹啉生物碱的天然药物的制备 方法为本领域技术人员熟知的方法。
[0032] 可以理解的，该抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的天然药物例如是番红菌素 (Safracin，SAC)、番红霉素（Saframycins,SFMs)、奎诺卡星（Quinocarcin，QNC)、萘啶霉素 (Naphthyridinomycin,NDM)、Cyanocyclines或Aclindomycins。
[0033] 本发明的四氢异喹啉类化合物的制备方法，其包括如下步骤：以卤代芳香化合物 为起始原料，经过亲核取代，加成、羟基消除和保护基脱除反应，得到具有手性胺的的四氢 异喹啉类化合物，制备过程如下。
[0034] 该四氢异喹啉类化合物的制备方法，具体包括如下步骤。
[0035] A?制备D-环状醛。
[0036] 该D-环状醛的制备过程如下。
[0037] (a)制备N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯（N-Cbz-D-丝氨酸甲酯）。
[0038] 将原料化合物5与甲醇（CH30H)，二氯亚砜（S0C12)反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸 盐。
[0039] 在本实施例中，该原料化合物5为D-丝氨酸，其结构式如下：
[0040] 进一步地，该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与氯甲酸苄酯（CbzCl)在缚酸剂的催化下进行 反应，得到化合物6。
[0041] 在本实施例中，该化合物6为N-Cbz-D-丝氨酸甲醋，其结构式如下：
[0042] 该缚酸剂选自氢氧化钠（NaOH)、碳酸钠（NaC03)、碳酸钾（K2C03)或碳酸氢钠 (NaHC03)中的至少一者。
[0043] 优选的，该缚酸剂为碳酸钾。
[0044] 该D-丝氨酸甲酯盐酸盐所用的溶剂例如是四氢呋喃（THF)。
[0045](b)制备环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛（N-Cbz-D-丝氨醛)。
[0046]将该化合物6与甲苯（toluene)，对甲苯磺酸（PSTA)，2, 2-二甲氧基丙烷 (2, 2-DMP)进行回流反应，得到环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯。
[0047] 该回流反应的温度为115-120 °C。
[0048] 该环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯所用的溶剂例如是甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇。
[0049] 优选的，该环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯所用的溶剂为甲醇。
[0050] 进一步地，该环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯与硼氢化钠（NaBH4)反应，得到环状 N-Cbz-D-丝氛醇。
[0051] 该环状N-Cbz-D-丝氨醇所用的溶剂例如是二氯甲烷（CH2C12)。
[0052] 进一步地，将该环状N-Cbz-D-丝氨醇与草酰氯（(C0C1) 2)，CH2C12，二甲基亚砜 (DMS0)，二异丙基乙胺（DIEA)进行反应，得到化合物7。在本实施例中，该化合物7为环状 N-Cbz-D-丝氨醛，其结构式如下
[0053] B.制备化合物2,该化合物2具有如下结构通式：
[0054] 以卤代芳香化合物为起始原料，与亲核试剂反应，得到化合物2。
[0055] 该卤代芳香化合物例如是3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基 间溴苯酚或3,4_二甲氧基-5-甲基溴苯。
[0056] 优选的，该卤代芳香化合物为3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯。
[0057] 该亲核试剂选自正丁基锂（n-BuLi)、甲基锂、苯基锂中的至少一者。
[0058] 优选的，该亲核试剂为正丁基锂。
[0059] C.制备化合物3,该化合物3具有如下结构通式：
[0060] 该化合物2与D-环状醛发生加成反应，得到化合物3。
[0061] 该化合物2与该与D-环状醛所用的溶剂例如是四氢呋喃。
[0062]D.制备化合物4,该化合物4具有如下结构通式：
[0063] 该化合物3进行羟基消除反应是将该化合物3与N，N' -硫羰基二咪唑CTCDI)， 4_二甲氨基吡啶（DMAP)，三正丁基锡氢（n-Bu3SnH)，偶氮二异丁腈（AIBN)进行反应，得到 化合物4。
[0064] 该化合物3和该偶氮二异丁腈所用的溶剂例如是甲苯溶液。
[0065]E.制备四氢异喹啉类化合物，该四氢异喹啉类化合物具有如下结构通式I:
[0066]该化合物4进行保护基脱除反应是将该化合物4先与三氟乙酸（CF3C00H)反应， 将上步反应所生成的化合物与三乙基硅烷（Et3SiH)，三乙胺（TEA)，二氯化钯（PdCl2)进行 反应，随后加入钯炭（Pd/C)催化剂，盐酸（HC1)并通入氢气（H2)，从而制得具有结构通式I 的四氢异喹啉类化合物。
[0067] 该