一种医药中间体2，5-呋喃二甲酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种医药中间体的制备方法，属于有机化学合成领域。本发明采用葡萄糖作为原料，首先将活性炭用乙醇洗涤后，高温活化，再以焦磷酸钠和草酸钾为固定液，氯化钙的硼酸溶液为交联剂，以二甲基乙酰胺为溶剂，在葡萄糖异构酶作用下，使葡萄糖先异构化生成果糖后，再利用葡萄糖氧化酶的作用，使果糖脱水后生成5?羟甲基糠醛，再在碱性条件下，用臭氧作为氧化剂，将其氧化生成2，5?呋喃二甲酸，最后用浓盐酸作为沉淀剂使其从溶液中沉淀析出，经过滤洗涤干燥后得到成品。本发明方法反应产物易于提取、流程简短、产率较高，而且采用来源广泛的葡萄糖为主要原料，节约了生产成本，低碳环保，非常具有工业化生产前景。
【专利说明】
一种医药中间体2，5-呋喃二甲酸的制备方法
技术领域
[0001]本发明公开了一种医药中间体2，5_呋喃二甲酸的制备方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002]2，5-呋喃二甲酸(FDCA)常温下是一种白色至内白色固体，是一种重要的医药中间体，可用来制备各种烷基取代或脂类呋喃衍生物，具有广阔的市场前景。例如2，5_呋喃二甲酸二乙酯具有强烈的麻醉作用，2，5_呋喃二甲酸钙能抑制芽孢杆菌孢子的生长。
[0003]近年来，FDCA的制备多以5-羟甲基糠醛为原料，贵金属为催化剂，高锰酸钾为氧化剂，在高压条件下，氧化制得FDCA，该方法的收率虽然高，但是原料和贵金属催化剂价格昂贵，高压条件对设备要求太高，工业化成本高，不利于实际生产应用，或者以糠酸为原料，经酯化、氯甲基化、水解、氧化等步骤，但是该方法的路线较长，而且产率不高，不利于工业化放大生产。
【发明内容】
[0004]本发明主要解决的技术问题:针对目前2，5_呋喃二甲酸制备过程中，采用的催化剂多为贵金属或重金属化合物，合成路线较长，而且产率不高的问题，本发明采用葡萄糖作为原料，首先将活性炭用乙醇洗涤后，高温活化，再以焦磷酸钠和草酸钾为固定液，氯化钙的硼酸溶液为交联剂，使葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3固定于活性炭上，制得催化剂，然后以二甲基乙酰胺为溶剂，在葡萄糖异构酶作用下，使葡萄糖先异构化生成果糖后，再利用葡萄糖氧化酶的作用，使果糖脱水后生成5-羟甲基糠醛，再在碱性条件下，用臭氧作为氧化剂，将其氧化生成2，5-呋喃二甲酸，最后用浓盐酸作为沉淀剂使其从溶液中沉淀析出，经过滤洗涤干燥后得到成品。此方法采用了活性炭负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3替代常规的贵金属或重金属化合物为催化剂，一步法制得目标产物2，5_呋喃二甲酸，反应产物易于提取、流程简短、产率较高，而且采用来源广泛的葡萄糖为主要原料，节约了生产成本，低碳环保，非常具有工业化生产前景。
[0005]为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是:
(1)称取10?20g活性炭，用10?20mL无水乙醇浸泡后，用布氏漏斗过滤得滤渣，将滤渣放于烘箱中在105?110°C条件下干燥0.5?1.0h，称取I?2g上述活性炭，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中待用；
(2)依次称取0.3?0.4g无水AlCl3，0.1?0.3g葡萄糖异构酶，0.1?0.3g葡萄糖氧化酶，0.01?0.03g焦磷酸钠和0.01?0.03g氯酸钾，加入15?20ml无水乙醇中，充分搅拌直至完全混合后，将上述混合液倒入上述步骤I圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，控制温度为4?80C，再用注射器滴入质量分数为1.0?1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流12?24h后，抽滤分离，用无水乙醇洗涤3?5次，得滤渣，即为负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化剂； (3)称取葡萄糖0.05?0.lg，上述步骤2所得催化剂0.0l?0.02g，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，再量取5?1mL二甲基乙酰胺加入上述圆底烧瓶中，启动搅拌电机，调节搅拌速度为90?120r/min，用恒温水浴锅加热至68?75°C;
(4)反应6?8h后，量取3?5ml摩尔浓度为0.6?1.0mol/L的NaOH溶液，加入上述步骤3的圆底烧瓶中，用恒温水浴锅加热保持恒温不变，调节搅拌转速为200?300r/min，在快速搅拌的条件下，以100?200L/h的流量持续通入臭氧，反应2?3h;
(5)将反应所得溶液抽滤分离得滤液，在所得滤液中加入质量浓度为35?37%的浓盐酸，直至白色沉淀完全析出，待反应结束，用离心机过滤分离，得滤渣，即为2，5_呋喃二甲酸湿料，用去离子水将所得2，5-呋喃二甲酸湿料洗涤3?5次，再将洗涤后的湿料转入烘箱中，在105?110°C条件下干燥2?4h，即得到2，5_呋喃二甲酸干料。
[0006]本发明的应用方法:
称取目标产物2，5呋喃二甲酸I?2g，用8?1ml四氢呋喃溶液稀释，用所得稀释液处理人造移植静脉，这种处理后的人造静脉化学性质稳定，具有类似天然器官的生物弹性和光泽，处理后的人造静脉移植进入人体后，观察病患3?5个月，没有发现排异现象。
[0007]本发明的有益效果:
(1)本发明采用了活性炭为载体，负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3取代常规的贵金属或重金属化合物为催化剂，失效的活性炭负载催化剂可以用浓盐酸浸泡后重新恢复活性，利用率高，节约了生产成本，低碳环保，非常具有工业化生产前景；
(2)本发明的反应条件温和，反应时间较短，产物易于分离提取。
【具体实施方式】
[0008]称取10?20g活性炭，用10?20mL无水乙醇浸泡后，用布氏漏斗过滤得滤渣，将滤渣放于烘箱中在105?110 °C条件下干燥0.5?1.0h，称取I?2g上述活性炭，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中待用;依次称取0.3?0.4g无水AlCl3，0.1?0.3g葡萄糖异构酶，0.1?
0.3g葡萄糖氧化酶，0.01?0.03g焦磷酸钠和0.01?0.03g氯酸钾，加入15?20ml无水乙醇中，充分搅拌直至完全混合后，将上述混合液倒入上述步骤圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，控制温度为4?8°C，再用注射器滴入质量分数为1.0?1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流12?24h后，抽滤分离，用无水乙醇洗涤3?5次，得滤渣，即为负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCh的活性炭催化剂;称取葡萄糖0.05?0.1g，上述步骤所得催化剂0.01?0.02g，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，再量取5?1mL二甲基乙酰胺加入上述圆底烧瓶中，启动搅拌电机，调节搅拌速度为90?120r/min，用恒温水浴锅加热至68?75°C ;反应6?8h后，量取3?5ml摩尔浓度为0.6?1.0mol/L的NaOH溶液，加入上述步骤3的圆底烧瓶中，用恒温水浴锅加热保持恒温不变，调节搅拌转速为200?300r/min，在快速搅拌的条件下，以100?200L/h的流量持续通入臭氧，反应2?3h;将反应所得溶液抽滤分离得滤液，在所得滤液中加入质量浓度为35?37%的浓盐酸，直至白色沉淀完全析出，待反应结束，用离心机过滤分离，得滤渣，即为2，5_呋喃二甲酸湿料，用去离子水将所得2，5_呋喃二甲酸湿料洗涤3?5次，再将洗涤后的湿料转入烘箱中，在105?110°C条件下干燥2?4h，即得到2，5-呋喃二甲酸干料。
[0009]实例I
称取1g活性炭，用1mL无水乙醇浸泡后，用布氏漏斗过滤得滤渣，将滤渣放于烘箱中在105°C条件下干燥0.5h，称取Ig上述活性炭，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中待用；依次称取0.3g无水A1C13，0.1g葡萄糖异构酶，0.1g葡萄糖氧化酶，0.0Ig焦磷酸钠和0.01^氯酸钾，加入15ml无水乙醇中，充分搅拌直至完全混合后，将上述混合液倒入上述步骤圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，控制温度为4°C，再用注射器滴入质量分数为1.0%的CaCl2硼酸溶液，回流12h后，抽滤分离，用无水乙醇洗涤3次，得滤渣，即为负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化剂;称取葡萄糖0.05g，上述步骤所得催化剂0.0lg，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，再量取5mL二甲基乙酰胺加入上述圆底烧瓶中，启动搅拌电机，调节搅拌速度为90r/min，用恒温水浴锅加热至68°C ;反应6h后，量取3ml摩尔浓度为0.6mol/L的NaOH溶液，加入上述步骤的圆底烧瓶中，用恒温水浴锅加热保持恒温不变，调节搅拌转速为200r/min，在快速搅拌的条件下，以100L/h的流量持续通入臭氧，反应2h;将反应所得溶液抽滤分离得滤液，在所得滤液中加入质量浓度为35%的浓盐酸，直至白色沉淀完全析出，待反应结束，用离心机过滤分离，得滤渣，即为2，5-呋喃二甲酸湿料，用去离子水将所得2，5-呋喃二甲酸湿料洗涤3次，再将洗涤后的湿料转入烘箱中，在105°C条件下干燥2h，即得到2，5-呋喃二甲酸干料。
[0010]本发明的应用方法:
称取目标产物2，5呋喃二甲酸Ig，用8ml四氢呋喃溶液稀释，用所得稀释液处理人造移植静脉，这种处理后的人造静脉化学性质稳定，具有类似天然器官的生物弹性和光泽，处理后的人造静脉移植进入人体后，观察病患3个月，没有发现排异现象。
[0011]实例2
称取15g活性炭，用15mL无水乙醇浸泡后，用布氏漏斗过滤得滤渣，将滤渣放于烘箱中在108°C条件下干燥0.8h，称取1.5g上述活性炭，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中待用；依次称取0.3g无水AlCl3，0.2g葡萄糖异构酶，0.2g葡萄糖氧化酶，0.02g焦磷酸钠和0.02g氯酸钾，加入18ml无水乙醇中，充分搅拌直至完全混合后，将上述混合液倒入上述步骤圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，控制温度为6°C，再用注射器滴入质量分数为1.2%的CaCl2硼酸溶液，回流18h后，抽滤分离，用无水乙醇洗涤4次，得滤渣，即为负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化剂;称取葡萄糖0.08g，上述步骤所得催化剂0.02g，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，再量取8mL二甲基乙酰胺加入上述圆底烧瓶中，启动搅拌电机，调节搅拌速度为100r/min，用恒温水浴锅加热至70°C ;反应7h后，量取4ml摩尔浓度为0.8mol/L的NaOH溶液，加入上述步骤的圆底烧瓶中，用恒温水浴锅加热保持恒温不变，调节搅拌转速为250r/min，在快速搅拌的条件下，以150L/h的流量持续通入臭氧，反应2.5h;将反应所得溶液抽滤分离得滤液，在所得滤液中加入质量浓度为36%的浓盐酸，直至白色沉淀完全析出，待反应结束，用离心机过滤分离，得滤渣，即为2，5_呋喃二甲酸湿料，用去离子水将所得2，5_呋喃二甲酸湿料洗涤4次，再将洗涤后的湿料转入烘箱中，在108°C条件下干燥3h，即得到2，5_呋喃二甲酸干料。
[0012]本发明的应用方法:
称取目标产物2，5呋喃二甲酸1.5g，用9ml四氢呋喃溶液稀释，用所得稀释液处理人造移植静脉，这种处理后的人造静脉化学性质稳定，具有类似天然器官的生物弹性和光泽，处理后的人造静脉移植进入人体后，观察病患4个月，没有发现排异现象。
[0013]实例3 称取20g活性炭，用20mL无水乙醇浸泡后，用布氏漏斗过滤得滤渣，将滤渣放于烘箱中在110°C条件下干燥1.0h，称取2g上述活性炭，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中待用；依次称取0.4g无水AlCh，0.3g葡萄糖异构酶，0.3g葡萄糖氧化酶，0.03g焦磷酸钠和0.03g氯酸钾，加入20ml无水乙醇中，充分搅拌直至完全混合后，将上述混合液倒入上述步骤圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，控制温度为8°C，再用注射器滴入质量分数为1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流24h后，抽滤分离，用无水乙醇洗涤5次，得滤渣，即为负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化剂;称取葡萄糖0.1g，上述步骤所得催化剂0.02g，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，再量取1mL二甲基乙酰胺加入上述圆底烧瓶中，启动搅拌电机，调节搅拌速度为12(^/11^11，用恒温水浴锅加热至75°(:;反应811后，量取51111摩尔浓度为1.011101/1的NaOH溶液，加入上述步骤的圆底烧瓶中，用恒温水浴锅加热保持恒温不变，调节搅拌转速为300r/min，在快速搅拌的条件下，以200L/h的流量持续通入臭氧，反应3h;将反应所得溶液抽滤分离得滤液，在所得滤液中加入质量浓度为37%的浓盐酸，直至白色沉淀完全析出，待反应结束，用离心机过滤分离，得滤渣，即为2，5-呋喃二甲酸湿料，用去离子水将所得2，5-呋喃二甲酸湿料洗涤5次，再将洗涤后的湿料转入烘箱中，在110°C条件下干燥4h，即得到2，5-呋喃二甲酸干料。
[0014]本发明的应用方法:
称取目标产物2，5呋喃二甲酸2g，用1ml四氢呋喃溶液稀释，用所得稀释液处理人造移植静脉，这种处理后的人造静脉化学性质稳定，具有类似天然器官的生物弹性和光泽，处理后的人造静脉移植进入人体后，观察病患5个月，没有发现排异现象。
【主权项】
1.一种医药中间体2，5_呋喃二甲酸的制备方法，其特征在于具体制备步骤为: (1)称取10?20g活性炭，用10?20mL无水乙醇浸泡后，用布氏漏斗过滤得滤渣，将滤渣放于烘箱中在105?110°C条件下干燥0.5?1.0h，称取I?2g上述活性炭，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中待用； (2)依次称取0.3?0.4g无水AlCh，0.1?0.3g葡萄糖异构酶，0.1?0.3g葡萄糖氧化酶，.0.01g?0.03g焦磷酸钠和0.01?0.03g氯酸钾，加入15?20ml无水乙醇中，充分搅拌直至完全混合后，将上述混合液倒入上述步骤I圆底烧瓶中，在冰水浴条件下，控制温度为4?8 °C，再用注射器滴入质量分数为1.0?1.5%的CaCl2硼酸溶液，回流12?24h后，抽滤分离，用无水乙醇洗涤3?5次，得滤渣，即为负载葡萄糖异构酶、葡萄糖氧化酶和AlCl3的活性炭催化剂； (3)称取葡萄糖0.05?0.lg，上述步骤2所得催化剂0.01?0.02g，放入装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，再量取5?1mL二甲基乙酰胺加入上述圆底烧瓶中，启动搅拌电机，调节搅拌速度为90?120r/min，用恒温水浴锅加热至68?75°C; (4)反应6?8h后，量取3?5ml摩尔浓度为0.6?1.0mol/L的NaOH溶液，加入上述步骤3的圆底烧瓶中，用恒温水浴锅加热保持恒温不变，调节搅拌转速为200?300r/min，在快速搅拌的条件下，以100?200L/h的流量持续通入臭氧，反应2?3h; (5)将反应所得溶液抽滤分离得滤液，在所得滤液中加入质量浓度为35?37%的浓盐酸，直至白色沉淀完全析出，待反应结束，用离心机过滤分离，得滤渣，即为2，5_呋喃二甲酸湿料，用去离子水将所得2，5-呋喃二甲酸湿料洗涤3?5次，再将洗涤后的湿料转入烘箱中，在105?110°C条件下干燥2?4h，即得到2，5_呋喃二甲酸干料。
【文档编号】B01J31/26GK105859663SQ201610242563
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月19日
【发明人】汪巍, 许博伟
【申请人】常州市蓝勖化工有限公司