本发明涉及药物制备领域，具体而言，涉及一种拉呋替丁片剂及其制备方法。
背景技术：
：拉呋替丁，化学名称为(+/一)-2-[(2-呋喃基甲基)亚硫酰]一n一[4-[4-(卜哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(z)-2-丁烯基]乙酰胺，是新一代长效、强效h2-受体拮抗剂，由日本富士和大鹏制药公司开发，主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。研究表明拉呋替丁可持续地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，对抗多种胃刺激因子引起的胃粘膜损伤。拉呋替丁以片剂的形式被广泛引用，但是现有技术中拉呋替丁片剂存在稳定性较差，溶出曲线与原研不相似的技术问题。技术实现要素：本发明提供了一种拉呋替丁片剂的制备方法，通过上述制备方法，能够保证制备得到的拉呋替丁片具有良好地稳定性，且溶出曲线与原研相似，制备过程能耗低。本发明提供了一种拉呋替丁片剂，该片剂稳定性高、主药含量均一，溶出效果好，毒副作用低。本发明是这样实现的：一种拉呋替丁片剂的制备方法，包括以下步骤：将经过预处理的拉呋替丁原料与粘合剂、内加崩解剂、填充剂混合后进行流化干燥；而后再与外加崩解剂和润滑剂混合并进行压片和包衣；经过预处理的拉呋替丁原料粒度范围的d10为1.015～2.16um，d50为2.684～7.367um，d90为4.325～52.8um。一种拉呋替丁片剂，其通过上述拉呋替丁片剂的制备方法制备得到。本发明的有益效果是：本发明制备拉呋替丁片剂通过对拉呋替丁原料进行预处理，控制拉呋替丁原料的粒度，防止拉呋替丁片剂中原料的聚集，保证主药含量均一，且提升溶出效果，并提高拉呋替丁片剂的稳定性，继而提升拉呋替丁片剂的治疗效果。同时，更改干燥方式，提升干燥效率，且防止现有技术中长时间干燥引起的拉呋替丁片剂变质，且防止在干燥过程中颗粒结块，继而保证拉呋替丁片剂的质量。进一步更换了片剂制备过程中使用的溶液，确保制剂安全性及有效性，并且实现较快的溶出；且该制备工艺简单，适合工业化大生产。且整个制备过程能耗低，污染小，绿色环保。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本发明实施例的拉呋替丁片剂及其制备方法进行具体说明。一种拉呋替丁片剂的制备方法，包括以下步骤：s1、拉呋替丁原料预处理；将拉呋替丁原料进行预处理，使得预处理后的拉呋替丁原料的d10为1.015-2.16um；d50为2.684-7.367um；d90为4.325-52.8um。现有技术中拉呋替丁片剂稳定性差，且溶出效果也不好，发明人发现是由于拉呋替丁原料静电作用大，容易团聚在一起，继而容易造成主药含量不均一，影响稳定性，也导致溶出效果不佳。而发明人发现通过控制拉呋替丁原料的粒径，继而能够有效控制拉呋替丁原料地聚集，保证制备得到的拉呋替丁片剂具有良好的稳定性和溶出效果。若筛选时，选择地目数过大，则拉呋替丁原料的粒径更小，会导致溶出效果和稳定性均降低。而若选择的目数过低，则拉夫替丁原料的粒径偏大，也会导致溶出效果降低，稳定性降低。进一步地，预处理是将拉呋替丁原料过筛、机械粉碎或者微粉化使得拉呋替丁原料粒度范围的d10为1.015～2.16um，d50为2.684～7.367um，d90为4.325～52.8um。通过上述方式能够有效控制拉呋替丁原料的粒度，继而保证拉呋替丁片剂的溶出效果和稳定性。进一步地，拉呋替丁原料的用量占拉呋替丁片剂总物料质量的7～10％，采用上述范围的拉呋替丁原料能够保证拉呋替丁片剂的治疗效果。s2、制备含主药颗粒；首先，将粘合剂原料和水混合以形成混合溶液即为粘合剂，将粘合剂原料配制为溶液，更利于粘合剂与其他物料混合均匀，继而保证药物的均一性。同时，溶解粘合剂原料的溶剂采用水，而非现有技术中的乙醇等有机溶剂，减少了溶剂残留，降低药物安全隐患，降低溶剂对环境的污染。进一步地，粘合剂原料的用量为占拉呋替丁片剂总物料质量的2～5％，采用上述范围的粘合剂能够保证粘合剂的粘合效果，同时控制辅料的用量，继而减少拉呋替丁片剂的副作用。而配置得到的粘合剂的质量百分比浓度为5～10％。进一步地，粘合剂为羟丙基纤维素,选用上述粘合剂能够保证粘合剂能够有效地粘合各个物质，保证辅料对药物的药效不会有影响。进一步地，将经过预处理后的拉呋替丁原料与填充剂和内加崩解剂混合得到干混后的物料，先将拉呋替丁原料与填充剂和内加崩解剂混合，有利于拉呋替丁原料与各个辅料混合均匀，且保证拉呋替丁片剂的崩解效果。内加崩解剂的用量为所述内加崩解剂和所述外加崩解剂总共用量的60～70％。内加崩解剂的含义是与填充剂和拉呋替丁原料混合的崩解剂的用量占整个片剂崩解剂用量的60～70％，且此时添加内加崩解剂保证片剂的崩解效果。内加崩解剂和所述外加崩解剂的总用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的5.0～9.0％，且内加崩解剂和所述外加崩解剂为同一物质，继而保证药物的稳定性，降低毒副作用。同时内加崩解剂和所述外加崩解剂均为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲淀粉钠。采用上述崩解剂能够保证片剂的崩解效果，继而保证片剂的治疗效果。进一步地，填充剂的用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的70～90％，采用上述比例的填充剂更利于压片，形成结构稳定的药片。进一步地，填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合；优选为玉米淀粉、200m乳糖，微晶纤维素ph101。优选，采用微晶纤维素ph101作为填充剂是因为其粒度较好，可提高分散均匀性，继而提升药物的均一性。进一步地，而后将干混后的物料与粘合剂混合以形成含主药颗粒，具体地，是将干混后的物料与粘合剂混合并搅拌剪切60～120s制粒制粒，而后再进行干燥并通过20～24目整粒后得到的颗粒。该颗粒水分适宜、药物含量均一。干燥为流化干燥，本发明实施例采用流化床进行流化干燥，而不是采用现有常规的烘箱干燥，现有技术中采用的烘箱、鼓风机干燥，干燥效率低，制备的颗粒粒度不均，不利于活性成分地溶出。流化床干燥的条件为：进风温度为70～80℃，进风量为1600～1800m3/h，采用上述干燥条件能够保证干燥效果，保证药物的稳定性。干燥后含主药颗粒的含水量小于4.0％。s3、压片、包衣和干燥；进一步地，将含主药颗粒与润滑剂和外加崩解剂混合后压片。含主药颗粒与润滑剂和外加崩解剂混合时保证了含主药颗粒与崩解剂的混合效果，并保证最后制备得到的片剂的崩解性能。进一步地，润滑剂的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的2～4％，且润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅按照质量比为1:3～3:1的比例混合后得到的混合物，采用硬脂酸镁和二氧化硅混合作为润滑剂能够保证其功效。需要说明的是本发明实施例中提及的总物料的质量指的是在包衣前不包含溶剂的其他物料的总的质量。进一步混合的时间为5～10分钟，继而保证含主药颗粒、崩解剂和润滑剂的混合效果，继而保证药物的稳定性和溶出效果。压片是按照理论含量片重进行压片。控制硬度1.2kg/cm2～3.5kg/cm2,硬度控制在此范围，既可以满足包衣与运输的要求，对压片设备要求较小。压片后对素片进行包衣，具体地，包衣是将素片置于包衣锅中，在一定条件下，将包衣粉溶液，均匀喷在素片上，并在素片表面形成一层包衣膜，转速10转/min,进风温度70～80℃,进风量250～300m3/h。进一步地，包衣粉溶液是将包衣粉与水进行混合后形成的混合溶液。采用的包衣粉为现有技术中常规的包衣粉，例如上海卡乐康包衣技术有限公司，薄膜包衣预混剂(胃溶型)-(胃溶)03f580004。包衣后的含主药片剂增重6～10％，继而保证包衣效果，保证片剂的稳定性。进一步地，本发明实施例中采用的溶剂包衣粉溶液使用的总量为拉呋替丁片剂总物料质量的40～60％。采用上述比例的溶剂能够保证各个物质的分散程度。本发明实施例体积的溶剂包括制备粘结剂时溶解粘结剂原料的溶剂、制备包衣溶液时与包衣粉混合的溶剂等。进一步地，溶剂为水，最优选为去离子水或者纯化水。本发明实施例采用水作为溶剂，避免乙醇等有机溶剂的残留，避免药物的晶型发生转变，且降低药物的毒副作用。本发明实施例还提供一种拉呋替丁片，其通过上述拉呋替丁片剂的制备方法制备得到。以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种拉呋替丁片剂的制备方法，包括以下步骤：s1、拉呋替丁原料预处理——将过120目筛网拉呋替丁原料50g，预处理后拉呋替丁原料d10为2.16um，d50为7.367um，d90为52.8um。s2、制备含主药颗粒；将23.40g羟丙基纤维素溶解在444.6g水中，得到质量百分比浓度为5％的粘合剂。将经过筛分后的拉呋替丁原料与玉米淀粉14.98g、乳糖319.64g和微晶纤维素125.39g和29.7g交联羧甲基纤维素钠混合得到干混后的物料。而后将干混后的物料与上述粘合剂混合剪切的60s后制粒，而后再进行干燥并通过24目筛网整粒后得到的含主药颗粒。干燥采用的是流化床干燥，干燥的条件为：进风温度为80℃，进风量为1600m3/h,干燥至水分小于4.0％后出料。s3、压片、包衣和干燥；将含主药颗粒与硬脂酸镁14.00g、二氧化硅10.00g并与12.0g交联羧甲基纤维素钠混合5分钟后进行压片，压片后将素片置于包衣锅中，包衣锅转速10转/min，进风温度75℃，进风量300m3/h,将包衣粉溶液均匀喷在素片上。其中，压片时控制的素片硬度为1.2kg/cm2；包衣粉溶液是将90g(胃溶)03f580004溶解在810g水中得到的溶液；包衣后含药片剂增重6％。本实施例还提供一种拉呋替丁片剂，其通过上述方法制备得到。实施例2-5实施例2-5提供地拉呋替丁片剂的制备方法与实施例1提供的拉呋替丁片剂的制备方法操作基本一致，区别在于实施例2-5的提供的制备方法的具体操作条件发生变化，采用的具体物质不同。实施例2预处理为微粉化，预处理后拉呋替丁原料粒度范围的d10为1.015um，d50为2.684um，d90为4.325um，拉呋替丁原料的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的8.35％。羟丙基纤维素的用量为占拉呋替丁片剂总物料质量的2％，而制备得到的粘合剂为质量百分比浓度为5％。内加崩解剂和外加崩解剂均为羧甲淀粉钠，内加崩解剂的用量占内加崩解剂和外加崩解剂总用量的70％，内加崩解剂和外加崩解剂总用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的5.0％。填充剂为200m乳糖，其用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的82.15％。制粒制粒时搅拌剪切120s，干燥条件为：进风温度为75℃，进风量为1700m3/h，含主药颗粒含水量低于4％，过24目筛整粒。硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为5.5:6.5,润滑剂的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的2.5％。混合时间为10分钟，压片时控制硬度为3.5kg/cm2。包衣后含药片增重10％，且溶剂的使用的总量为拉呋替丁片剂总物料质量的40％。实施例3预处理为机械粉碎，预处理后拉呋替丁原料粒度范围的d10为1.425um，d50为3.413um，d90为7.497um，拉呋替丁原料的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的7％。羟丙基纤维素的用量为占拉呋替丁片剂总物料质量的5％，而制备得到的粘合剂为质量百分比浓度为10％。内加崩解剂和外加崩解剂均为羧甲淀粉钠，内加崩解剂的用量占内加崩解剂和外加崩解剂总用量的60％，内加崩解剂和外加崩解剂总用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的9.0％。填充剂为微晶纤维素ph101，其用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的70％。制粒时搅拌剪切80s，干燥条件为：进风温度为75℃，进风量为1600m3/h，含主药颗粒含水量低于4％，过24目筛整粒。硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:2,润滑剂的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的3％。混合时间为8分钟，压片是控制硬度为2.5kg/cm2。包衣后含药片增重7％，且溶剂的使用的总量为拉呋替丁片剂总物料质量的60％。实施例4预处理为过筛，预处理后拉呋替丁原料粒度范围的d10为1.224um，d50为3.017um，d90为6.983um，拉夫替丁原料的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的8％。羟丙基纤维素的用量为占拉呋替丁片剂总物料质量的3％，而制备得到的粘合剂为质量百分比浓度为8％。内加崩解剂和外加崩解剂均为交联羧甲基纤维素钠，内加崩解剂的用量占内加崩解剂和外加崩解剂总用量的65％，内加崩解剂和外加崩解剂总用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的7.0％。填充剂为玉米淀粉、200m乳糖和微晶纤维素ph101的混合物，填充剂的用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的81.5％。制软才时搅拌剪切100s，干燥条件为：进风温度为70℃，进风量为1650m3/h，含主药颗粒含水量低于4％，过24目筛整粒。硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为1:3,润滑剂的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的3.5。混合时间为6分钟，压片是控制硬度为1.5kg/cm2。包衣后含药片增重8％，且溶剂的使用的总量为拉呋替丁片剂总物料质量的55％。实施例5预处理为过筛，预处理后拉呋替丁原料粒度范围的d10为1.73um，d50为6.109um，d90为21.375um，拉夫替丁原料的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的9％。羟丙基纤维素的用量为占拉呋替丁片剂总物料质量的4％，而制备得到的粘合剂为质量百分比浓度为7％。内加崩解剂和外加崩解剂均为交联羧甲基纤维素钠，内加崩解剂的用量占内加崩解剂和外加崩解剂总用量的68％，内加崩解剂和外加崩解剂总用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的6.5％。填充剂为玉米淀粉、200m乳糖和微晶纤维素ph101的混合物，填充剂的用量占所述拉呋替丁片剂总物料质量的78.5％。制粒时搅拌剪切70s，干燥条件为：进风温度为72℃，进风量为1650m3/h，含主药颗粒含水量低于4％，过24目筛整粒。硬脂酸镁和二氧化硅的质量比为5:7润滑剂的用量为拉呋替丁片剂总物料质量的2％。混合时间为10分钟，压片是控制硬度为3kg/cm2。包衣后含药片增重9％，且溶剂的使用的总量为拉呋替丁片剂总物料质量的53％。对比例1：按照实施例1提供的方法制备拉呋替丁片剂，区别在于拉呋替丁原料过筛的目数为100目。对比例2：按照实施例1提供的方法制备拉呋替丁片剂，区别在于拉呋替丁原料过筛的目数为80目。对比例3：按照实施例1提供的方法制备拉呋替丁片剂，区别在于干燥方式为箱式烘干，烘干温度为75℃。将经过处理后拉呋替丁检查粒度见表1，将原研药、对比例1～2和实施例1～5的拉呋替丁片剂进行水中溶出度检测，检测方法参见中国药典4部通则，具体检测结果参见表2。表1粒度数据筛网d10/umd50/umd90/um802.5329.465118.4131002.3468.20669.5781202.167.36752.81301.736.10921.3751501.4253.4137.4971801.2243.0176.9832001.0152.6844.325气流粉碎1.6875.15418.173未处理2.6368.857306.192表2溶出度检测结果根据表2可知，本发明实施例提供的拉呋替丁片剂的溶出度与原研相似，但是更改筛分的目数或者烘干方式均会导致拉呋替丁片剂的溶出度发生变化，不利于拉呋替丁的溶出。将实施例1-5和对比例1-3的拉呋替丁片剂在温度为40±2℃，相对湿度为rh75±5％的条件下放置30天，而后再检测其溶出度，检测结果参见表3。表330天后水中溶出度根据表3可知,通过加速试验表明，实例与原研的溶出曲线相似，并且f2大于60，而对比实例依旧不相似，且产品的稳定性较差。综上所述，本发明制备拉呋替丁片剂通过对拉呋替丁原料进行筛分，控制拉呋替丁原料的粒度，防止拉呋替丁片剂中原料的聚集，保证主药含量均一，且提升溶出效果，并拉呋替丁片剂的稳定性，继而提升拉呋替丁片剂的治疗效果。同时，更改干燥方式，更改降低能耗，提升干燥效果，且防止现有技术中长时间干燥引起的拉呋替丁片剂变质，且防止在干燥过程中片剂粘合，继而保证拉呋替丁片剂的质量。进一步更换了片剂制备过程中使用的溶液，确保制剂安全性及有效性，并且实现较快的溶出；且该制备工艺简单，适合工业化大生产。以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12