本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种注射用硼替佐米冻干粉针。
背景技术：
：硼替佐米是一种新型抗肿瘤药物，商品名万珂(velcade)，由美国millennium制药公司研发。硼替佐米原料药在水中的溶解度只有0.52mg/ml，原料药的溶解度较低，不能达到处方配液浓度。故需要采用适当的助溶剂，并在此基础上获得稳定性良好的制剂成品。中国专利cn102784114，一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法，通过将硼替佐米与赋形剂混合研磨，使两者充分接触混合，促进原料硼替佐米溶解，同时加入抗氧剂增加其稳定性。中国专利cn103142509，组合物包含硼替佐米和氨基酸，提高硼替佐米的溶解性和稳定性。中国专利cn103446068，将硼替佐米、甘露醇、叔丁醇以雾状形式喷入液氮中，形成混合溶液冷冻微粒，克服了硼替佐米溶解困难的问题。中国专利cn103070835，采用加入甘露醇和叔丁醇来提高硼替佐米的溶解度。以上专利虽然解决了原料的溶解问题，但仍存在不足：操作过程繁杂，原料溶解时间较长，中间产品及成品稳定性差，有机溶剂添加量大，导致产品合格率降低。技术实现要素：针对上述技术问题，本发明提供了一种注射用硼替佐米冻干粉针，解决了硼替佐米原料溶解性差的问题，提高了中间产品和制剂的稳定性。本发明的技术方案如下：一种注射用硼替佐米冻干粉针，按重量计，包括以下原料：本发明还提供了注射用硼替佐米冻干粉针的制备工艺，包括以下步骤：a、将硼替佐米加入到5～30℃的乙腈-水溶液中，搅拌澄清，得到原料溶液；b、取甘露醇加入到5～30℃的注射用水中，搅拌澄清，得到辅料溶液；c、将原料溶液加入到辅料溶液中，在5～30℃下搅拌5～10min，补加5～30℃的注射用水至100％处方量，搅拌均匀；d、药液经过滤，灌装，冻干，得成品。甘露醇直接加在原料药溶液中无法溶解。甘露醇与原料药存在酯化反应，两者在溶解状态下接触更充分，可大幅提高酯化反应的速度。优选地，所述b步骤，乙腈在乙腈-水溶液中的体积比例为30-50％。该比例下的乙腈-水溶液，硼替佐米的溶解度最好，溶解时间最短，中间产品和成品稳定性最好。优选地，所述原料溶液占混合后药液的体积比例为10-20％。可保证原料在此比例下完全溶解。原料溶液比例越大，中间产品稳定性越好；但若原料溶液比例大于20％，不利于冻干。本发明的有益效果在于：1、本发明采用在5～30℃下配制30-50％的乙腈-水溶液溶解硼替佐米，并通过优化乙腈加入量和配液工艺的控制，提高了硼替佐米原料的溶解度，减少了硼替佐米的溶解时间，提高了中间产品的稳定性。2、本发明选择乙腈-水溶液作为溶剂，使得原料药充分溶解后，再投入到辅料甘露醇溶液中，硼替佐米在溶解状态下与甘露醇溶液充分接触，可以更加快速地形成硼酸酯，进一步保证了硼替佐米的溶解度和中间产品的稳定性。3、注射用硼替佐米冻干粉饼本身较松散，在真空干燥过程中，水分及有机溶剂不断被去除，造成样品粉饼内部气流的扰动，有机溶剂使用量越大扰动越剧烈，容易使粉饼破碎，喷瓶。本发明通过配液工艺的控制提高硼替佐米的溶解度和中间产品的稳定性，减少了有机溶剂使用量，粉饼内部气流扰动小，粉饼不易破碎而喷瓶，产品合格率高。具体实施方式为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。实施例1一种注射用硼替佐米冻干粉针，按重量计，包括以下原料：实施例2一种注射用硼替佐米冻干粉针，按重量计，包括以下原料：实施例3一种注射用硼替佐米冻干粉针，按重量计，包括以下原料：实施例4本发明注射用硼替佐米冻干粉针的制备工艺，包括以下步骤：a、将硼替佐米加入到5℃的乙腈-水溶液中，搅拌澄清，得到原料溶液；b、取甘露醇加入到5℃的注射用水中，搅拌澄清，得到辅料溶液；c、将原料溶液加入到辅料溶液中，在5℃下搅拌10min，补加5℃的注射用水至100％处方量，搅拌均匀；d、药液经过滤，灌装，冻干，得成品。所述乙腈在乙腈-水溶液中的体积比例为30％。所述原料溶液占混合后药液的体积比例为10％，辅料溶液占混合后药液的体积比例为90％。实施例5本发明注射用硼替佐米冻干粉针的制备工艺，包括以下步骤：a、将硼替佐米加入到5～30℃的乙腈-水溶液中，搅拌澄清，得到原料溶液；b、取甘露醇加入到5～30℃的注射用水中，搅拌澄清，得到辅料溶液；c、将原料溶液加入到辅料溶液中，在5～30℃下搅拌5～10min，补加5～30℃的注射用水至100％处方量，搅拌均匀；d、药液经过滤，灌装，冻干，得成品。所述乙腈在乙腈-水溶液中的体积比例为40％。所述原料溶液占混合后药液的体积比例为15％，辅料溶液占混合后药液的体积比例为85％。实施例6本发明注射用硼替佐米冻干粉针的制备工艺，包括以下步骤：a、将硼替佐米加入到5～30℃的乙腈-水溶液中，搅拌澄清，得到原料溶液；b、取甘露醇加入到5～30℃的注射用水中，搅拌澄清，得到辅料溶液；c、将原料溶液加入到辅料溶液中，在5～30℃下搅拌5～10min，补加5～30℃的注射用水至100％处方量，搅拌均匀；d、药液经过滤，灌装，冻干，得成品。所述乙腈在乙腈-水溶液中的体积比例为50％。所述原料溶液占混合后药液的体积比例为20％，辅料溶液占混合后药液的体积比例为80％。硼替佐米难溶于水，故药液处方中加入有机溶剂以增加硼替佐米溶解度。实验选取的有机溶剂体系分别为乙醇、叔丁醇、乙腈和异丙醇，即选用乙醇-水；叔丁醇-水；乙腈-水；异丙醇-水四组混合体系，分别检测硼替佐米在室温下的溶解情况和稳定性。表1硼替佐米在不同有机相-水中溶解度及溶解时间表2硼替佐米在不同有机相-水中的稳定性可见，硼替佐米在乙腈-水溶液体系中的溶解和稳定性都是最优的，进一步实验得出，采用30-50％的乙腈-水体系都有较好的溶解度，都适用于本发明工艺，最优选的是50％的乙腈-水溶液体系，溶解度最好，溶解时间最短，中间产品和成品稳定性最好。表3硼替佐米在乙腈-水体系中室温下的饱和溶解度组成饱和溶解度30％乙腈-水6.72mg/ml40％乙腈-水15.47mg/ml50％乙腈-水27.34mg/ml将本发明工艺得到的产品放置3个月后，检测各指标数据，市售硼替佐米冻干粉针作为参比制剂，检测结果见表4。通过对配液工艺的控制和优化，得到本发明产品的稳定性优于参比制剂。表4硼替佐米冻干粉针长期储存的稳定性检测本发明还通过对冻干周期的调整来控制乙腈残留溶剂使用量，冻干工艺包括以下步骤：a、上料：上料至板层温度为4～6℃的冻干机；b、冷冻：冷冻干燥室温度4～6℃，产品预冻10～15min；降温至-55～-50℃，产品预冻3～4h；升温至-12～-8℃，产品预冻5～6h；降温至-55～-50℃，产品预冻3～4h；c、升华干燥：调节温度至-50～-40℃，真空条件下，保持10～12h；升温至-2～2℃，真空条件下，保持10～12h；d、解吸干燥：调节温度至35～45℃，真空条件下，保持5～6h。由于乙腈的熔点较低，乙腈融化后移动到冰晶的上层，减少了升华过程中阻力并避免了乙腈被包裹在晶体中无法抽出，有效的控制有机溶剂的残留；同时，退火还改变了晶体的大小和形态，使得干燥后形成的空隙较均匀，有效的提高了干燥效率、改善了成品的外观和成品的稳定性；升华干燥过程中，由于乙腈的饱和蒸气压较大，先采用较低的干燥温度去除大部分的乙腈，再进行阶梯式升温和调整真空度，保持平稳的升华速率，有效的较少了粉饼内部气流扰动，粉饼不易破碎而喷瓶。优选地，所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar。优选地，所述的冷冻步骤，在100～120min内降温至-55～-50℃，100～120min内升温至-12～-8℃，100～120min内降温至-55～-50℃。优选地，所述的升华干燥，在25～35min内升温至-50～-40℃，5-6h内升温至-2～2℃。优选地，所述的解吸干燥，在100～120min内升温至35～45℃。本发明的冻干工艺，增加了退火步骤，成品成型更好，提高了冻干成品的稳定性。同时，通过控制乙腈的加入量、退火工艺和冻干周期的温度和真空度的阶梯式控制，进一步解决了喷瓶问题，合格率更高。以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。当前第1页12