本发明涉及一种阿瑞匹坦静脉注射乳剂及其制备方法和应用，属于药剂学技术领域。
背景技术：
世卫组织2017年最新公布数据表明，全球每年有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的近六分之一。每年有1400多万新发癌症病例，预计到2030年这一数字将增加到21000多万。
目前，化疗被认为是癌症治疗的最主要方式之一。但是谈及化疗，让人闻之色变的即是其强烈的恶心和呕吐副作用(chemotherapyinducednauseaandvomiting，cinv)。据调查，大约有75％的化疗药物会导致恶心、呕吐这样的症状，约70％～80％的化疗患者有恶心呕吐的经历，其痛苦程度不仅让患者饱受身体上的痛苦，很多人还因此对后续治疗望而却步。因此，呕吐已成为癌症治疗过程中需要着重考虑的问题之一。
随着对化疗引发的恶心呕吐机制研究的不断深入，市场开发出了多种类型的止吐药物。目前，临床应用的止吐药物有多巴胺受体拮抗剂、皮质类固醇类、5-ht3受体拮抗剂、神经激肽nk-1受体拮抗剂、多靶点的止吐药物奥氮平及大麻类等其他药物。经过30多年的临床实践，约有70％的cinv已被有效控制，特别是nk-1受体拮抗药在临床的应用，使得急性cinv的控制率提高了20％，迟发性cinv的控制率提高了30％。尽管如此，在治疗cinv的过程中仍存在一些问题，nk-1受体拮抗药虽然疗效突出，但也存在价格昂贵、远期不良反应尚不清楚等问题。
阿瑞匹坦是全球首个高度选择性nk-1受体拮抗剂，其口服制剂(emend)是由美国默沙东制药公司在2003年研制获批上市，产品覆盖全球90多个国家和地区。该公司于去年开发了阿瑞匹坦静脉注射乳剂，与阿瑞匹坦胶囊制剂在临床上使用形成互补。原研产品处方中使用了大量的磷脂作为乳化剂，以及乙醇作为磷脂的增溶剂。临床静脉注射乙醇可能会导致注射部位疼痛，神经炎等不良反应。因此，发明人通过对处方中乳化剂和稳定剂进行优化，来避免乙醇的使用，提高临床使用的安全性。同时，原研产品是临床上需要稀配的产品，本发明是一个规格为1000ml的静脉注射乳剂，临床可以直接对患者进行输注，不需要稀配，大大提高了临床上使用的便携性。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种阿瑞匹坦静脉注射乳剂及其制备方法和应用，本发明的静脉注射乳剂不含有乙醇等低碳链醇，大大提高阿瑞匹坦静脉注射乳剂的临床使用安全性。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种阿瑞匹坦静脉注射乳剂，所述注射乳剂包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦0.05～3％、油相溶剂5～30％、乳化剂1.2～18％、稳定剂0.03～0.6％、等渗调节剂1～5％，所述注射乳剂还包含ph调节剂，余量为注射用水，所述注射乳剂的ph值为5.5～8.0。
本发明的阿瑞匹坦静脉注射乳剂，临床使用时可直接静脉注射，不需要进行稀释。本发明的阿瑞匹坦静脉注射乳剂外观呈半透明或者乳白色，流动性佳，无挂壁现象，灭菌前后稳定性良好；粒径范围为50～300nm，乳剂ph值为5.5～8.0，zeta电位绝对值为25～40mv。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述注射乳剂包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦0.13～1.3％、油相溶剂10～20％、乳化剂1.2～12％、稳定剂0.03～0.3％、等渗调节剂2～3％。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述注射乳剂还包含0.02～0.5％的抗氧化剂。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述抗氧化剂的质量百分比为0.02～0.2％。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，阿瑞匹坦静脉注射乳剂每1000ml中的处方组成为：阿瑞匹坦0.5～30g、油相溶剂50g～300g、乳化剂12～180g、稳定剂0.3～6g、抗氧化剂0.2～5g、等渗调节剂10g～50g、ph调节剂适量、注射用水定容至1000ml。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，阿瑞匹坦静脉注射乳剂每1000ml中的处方组成为：阿瑞匹坦1.3g～13g、油相溶剂100g～200g、乳化剂12～120g、稳定剂0.3～3g、抗氧化剂0.2～2g、等渗调节剂20～30g、ph调节剂适量、注射用水定容至1000ml。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述注射乳剂的乳滴粒径为50～300nm。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述油相溶剂为长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯中的至少一种。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述长链脂肪酸甘油三酯为大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、氢化蓖麻油中的至少一种；所述中链脂肪酸甘油三酯为三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、三月桂酸甘油酯中的至少一种。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂、磷脂酰甘油、合成的单一脂肪酸成分的磷脂酰胆碱中的至少一种；所述稳定剂为油酸、油酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80中的至少一种。使用稳定剂，使乳剂的zeta电位绝对值维持在25～40mv。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的优选实施方式，所述等渗调节剂为甘油、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的至少一种；所述ph调节剂为盐酸或氢氧化钠；所述抗氧化剂为生育酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种。
第二方面，本发明提供了上述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取油相溶剂、乳化剂、抗氧化剂，水浴加热，待乳化剂全部溶解，加入阿瑞匹坦搅拌溶解，作为油相；
(2)称取稳定剂、等渗调节剂、ph调节剂，加入注射用水中，水浴加热，作为水相；
(3)将油相缓慢加入水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳；
(4)将步骤(3)所得的初乳进行微射流均质，得到终乳；
(5)将步骤(4)所得的终乳进行灌装，充氮、封口，置于旋转灭菌锅内灭菌，即得阿瑞匹坦静脉注射乳剂。
本发明的制备方法中，乳化剂的加入可以是加热溶解在油相中，也可是搅拌分散在水相中，或者部分溶解在油相溶剂中，部分分散在水相中；初乳制备过程中油相和水相的温度要尽可能保持一致。
本发明的制备方法中，初乳粒径均一化为采用高压均质或者微射流技术，对载药初乳进行粒径均一化处理。在进行高压均质或者微射流均质过程中，先采用较小的压力进行处理，再采用较高的压力进行样品处理，避免样品的粘度太大造成粒径分布不均等。终乳灭菌操作为采用高压灭菌过滤除菌。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法的优选实施方式，如下(a)～(e)中的至少一项：
(a)所述步骤(1)中，加热温度为50～80℃；
(b)所述步骤(2)中，注射用水的体积为注射乳剂总体积的60～80％，加热温度为50～80℃；
(c)所述步骤(3)中，搅拌转速为5000～20000rpm，剪切时间为5～25min；
(d)所述步骤(4)中，均质温度为30～50℃，均质在8000～35000psi下循环4～10次；
(e)所述步骤(5)中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
作为本发明所述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，搅拌转速为8000～18000rpm，剪切时间为5～15min；所述步骤(4)中，均质压力为10000～25000psi，循环次数为6～10次。
第三方面，本发明提供了上述阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备在治疗化疗引起的恶心和呕吐的药物中的应用。
发明人在研究过程中发现，原研处方中，乙醇的用量对于阿瑞匹坦静脉注射乳剂最后的物理稳定性没有直接影响，乙醇在该处方中的作用仅用来增加磷脂的溶解性。因此，本发明通过在处方中避免乙醇的加入以提高注射乳剂的安全性。原研处方中磷脂用量高达14.44％左右，很难直接溶解于9.44％的油相溶液中，因此需要加入2.78％的乙醇来助溶。研究结果表明，当乙醇用量在0.5％左右，磷脂可以完全溶解在油相溶剂中；低于0.5％，磷脂不能完全溶解，药物有少量能溶解，但是这对于所制备的阿瑞匹坦静脉注射乳的灭菌前后稳定性没有直接明显影响，具体结果如表1所示。
表1
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的阿瑞匹坦静脉注射乳剂不含有乙醇等低碳链醇，同时通过工艺创新调整，能够达到与已上市产品一样的质量要求，大大提高了阿瑞匹坦静脉注射乳剂的临床使用安全性；临床使用时直接静脉注射，不需要进行稀释；能用于治疗高剂量顺铂联合高剂量致敏性癌症化疗导致的急性和迟发性恶心呕吐，减少肿瘤化疗前期和中期的恶心呕吐。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例的阿瑞匹坦静脉注射乳剂中，每1000ml乳剂中含有：阿瑞匹坦1.3g，精制大豆油100.0g，精制蛋黄卵磷脂12g，油酸2.5g，0.1nnaoh适量，甘油25g，注射用水定容至1000ml。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％。
本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制大豆油、精制蛋黄卵磷脂和油酸，搅拌使乳化剂溶解，加入处方量的阿瑞匹坦，水浴加热至70℃作为载药油相待用；
(2)称取处方量甘油加入800ml注射用水中，水浴加热至70℃作为水相；
(3)将油相缓慢加入至水相中，维持温度在70℃，于8000rpm下高速剪切10min，注射用水定容至1000ml得到初乳，用0.1nnaoh调节初乳ph至7.5；
(4)将制备得到的初乳进行高压均质，在800bar的均质压力下，循环6次，均质温度为30℃；
(5)高压均质后得终乳，将终乳进行灌装，充氮气保护，封口，并置于旋转灭菌锅内在121℃下高压灭菌15min得成品。
本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定其离心稳定常数为0.027，平均粒径为142.22±31.22nm，ζ电位绝对值为30.22mv。本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳剂，灭菌前后稳定性良好，放置3个月其粒径为149.54±28.61nm，说明本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳剂稳定性良好。
实施例2
本实施例的阿瑞匹坦静脉注射乳剂中，每1000ml乳剂中含有：阿瑞匹坦13g，精制橄榄油150g，精制蛋黄卵磷脂50g，油酸2.5g，0.1nnaoh适量，甘油25g，注射用水定容至1000ml。其中，精制橄榄油作为油相所占比例为15％。
本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制橄榄油、精制蛋黄卵磷脂和油酸，搅拌使乳化剂溶解，加入处方量阿瑞匹坦，水浴加热至75℃作为载药油相；
(2)称取处方量甘油加入700ml注射用水中，水浴加热至75℃作为水相；
(3)将油相缓慢加入至水相中，维持温度在75℃，于15000rpm下高速剪切5min，注射用水定容至1000ml得到初乳，用0.1nnaoh调节初乳ph至7.5；
(4)将制备得到的初乳进行高压均质，在8000psi的均质压力下，循环6次，均质温度为40℃；
(5)高压均质后得终乳，将终乳进行灌装，充氮气保护，封口，并置于旋转灭菌锅内在121℃下高压灭菌15min得成品。
本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳剂经过高压均质后，其外观呈浅白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光，灭菌前后稳定性良好。经测定，灭菌前后的阿瑞匹坦静脉注射乳剂平均粒径为分别为112.35±24.36nm和116.82±17.68nm，说明本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳灭菌前后的稳定性良好。
实施例3
本实施例的阿瑞匹坦静脉注射乳剂中，每1000ml乳剂中含有：阿瑞匹坦20g，精制大豆油100g，精制橄榄油100g，蛋黄磷脂酰胆碱100g，油酸钠5g，0.1nnaoh适量，甘油25g，注射用水定容至1000ml。其中，精制大豆油和精制橄榄油作为油相所占比例为20％。
本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制橄榄油、精制大豆油、蛋黄磷脂酰胆碱，搅拌使乳化剂溶解，加入处方量的阿瑞匹坦，水浴加热至75℃作为载药油相；
(2)称取处方量甘油、油酸钠，加入800ml注射用水中，水浴加热至75℃作为水相；
(3)将油相缓慢加入至水相中，维持温度在75℃，于18000rpm下高速剪切15min，得到初乳，用0.1nnaoh调节初乳ph至7.5；
(4)将制备得到的初乳进行高压均质，在15000psi的均质压力下，循环6次，均质温度为40℃；
(5)高压均质后得终乳，将终乳进行灌装，充氮气保护，封口，并置于旋转灭菌锅内在121℃下高压灭菌15min得成品。
本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳经过高压均质后，其外观呈半透明，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定，灭菌前后的阿瑞匹坦静脉注射乳剂平均粒径为85.34±12.43nm和90.22±16.28nm，说明本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳灭菌前后的稳定性良好。
实施例4
本实施例的阿瑞匹坦静脉注射乳剂中，每1000ml乳剂中含有：阿瑞匹坦20g，中链甘油三酯150g，精制大豆油150g，精制蛋黄卵磷脂180g，油酸钠2.0g，0.1nnaoh适量，甘油25g，维生素e5g，注射用水定容至1000ml。其中，中链甘油三酯和精制大豆油作为油相所占比例为30％。
本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量中链甘油三酯、精制大豆油、精制蛋黄卵磷脂、油酸和维生素e，搅拌溶解，加入阿瑞匹坦原料药溶解，水浴加热至75℃作为载药油相；
(2)称取处方量甘油加入800ml注射用水中，水浴加热至75℃作为水相；
(3)将油相缓慢加入至水相中，维持温度在75℃，于15000rpm下高速剪切10min，得到初乳，用0.1nnaoh调节初乳ph至7.5；
(4)将制备得到的初乳进行微射流均质，在15000psi的均质压力下，循环6次，均质温度为30℃；
(5)高压均质后得终乳，将终乳进行灌装，充氮气保护，封口，并置于旋转灭菌锅内在121℃下高压灭菌15min得成品。
本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳剂经过微射流均质后，其外观呈半透明，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定，灭菌后的阿瑞匹坦静脉注射乳剂灭菌前后的平均粒径为101.26±26.81nm和106.37±30.48nm，灭菌前后的稳定性良好。
实施例5
本实施例的阿瑞匹坦静脉注射乳剂中，每1000ml乳剂中含有：阿瑞匹坦1.3g，精制大豆油100g，精制橄榄油100g，中链甘油三酸酯100g，蛋黄磷脂酰胆碱150g，油酸钠5g，0.1nnaoh适量，甘油25g，注射用水定容至1000ml。其中，精制大豆油、精制橄榄油、中链甘油三酸酯作为油相所占比例为30％。
本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制大豆油、精制橄榄油、中链甘油三酸酯、蛋黄磷脂酰胆碱，搅拌溶解，加入处方量阿瑞匹坦，水浴加热至75℃作为载药油相；
(2)称取处方量甘油、油酸钠，剩余量蛋黄磷脂酰胆碱加入800ml注射用水中，水浴加热至70℃作为水相；
(3)将油相缓慢加入至水相中，维持温度在70℃，于20000rpm下高速剪切10min，得到初乳，用0.1nnaoh调节初乳ph至7.5；
(4)将制备得到的初乳进行微射流均质，在25000psi的均质压力下，循环6次，均质温度为50℃；
(5)高压均质后得终乳，终乳经过0.22μm滤膜过滤除菌，充氮气保护，封口的成品。
本实施例制备的阿瑞匹坦静脉注射乳剂经过微射流均质后其外观半透明，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定，灭菌后前后阿瑞匹坦静脉注射乳剂的平均粒径为82.41±27.18nm和90.11±20.66nm，说明本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳灭菌前后的稳定性良好。
实施例6
本实施例的阿瑞匹坦静脉注射乳剂中，每1000ml乳剂中含有：阿瑞匹坦13g，精制大豆油100g，精制蛋黄卵磷脂120g，油酸2.5g，0.1nnaoh适量，甘油25g，维生素e0.2g，注射用水定容至1000ml。其中，精制大豆油作为油相所占比例为10％。
本实施例阿瑞匹坦静脉注射乳剂的制备方法为：
(1)称取处方量精制大豆油、1/5处方量的精制蛋黄卵磷脂、油酸、维生素e，搅拌溶解，加入处方阿瑞匹坦，水浴加热至65℃作为载药油相；
(2)称取处方量甘油，剩余处方量的精制蛋黄卵磷脂加入60ml注射用水中，水浴加热至65℃作为水相；
(3)将油相缓慢加入至水相中，维持温度在70℃，于15000rpm下高速剪切10min，注射用水定容至1000ml得到初乳，用0.1nnaoh调节初乳ph至7.5；
(4)将制备得到的初乳进行高压微射流均质，在30000psi的压力下，循环8次，均质温度为30℃；
(5)高压均质后得终乳，将终乳进行灌装，充氮气保护，封口，并置于旋转灭菌锅内在121℃下高压灭菌15min得成品。
本实施例制备的阿瑞匹坦静脉乳剂经过微射流均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测该，阿瑞匹坦静脉注射乳剂灭菌前后的平均粒径为104±24.18nm和105.31±30.52nm，灭菌前后稳定性良好。
实施例7
发明人对阿瑞匹坦静脉注射乳剂中磷脂的溶解方式进行了考察，将部分乳化剂磷脂溶解在油相中作为药物在油相溶剂中的增溶剂，其余部分乳化剂磷脂分散在水相中；在制备初乳的高速过程中，将油相缓慢滴入水相中制备初乳，再通过微射流或高压均质对初乳进行粒径均一化处理。乳化剂在油水中不同比例制备的乳化剂评价结果如表2所示。由表2可知，不饱和脂肪酸甘油三酯脂肪乳的灭菌前后稳定性良好。
表2
效果例1
发明人对阿瑞匹坦静脉注射乳剂中各组分的质量比进行了考察，设置试验组和对照组，考察各组分的质量比对阿瑞匹坦静脉注射乳剂稳定性的影响。试验组和对照组的制备方法同实施例1，各组分的质量、药物包封率、平均粒径、粒径分布和ζ电位如表3所示。
表3
由表3可知，当阿瑞匹坦静脉注射乳剂各组分的质量比在本发明的范围之内时，具有较好的稳定性；当注射乳剂各组分的质量百分比为：阿瑞匹坦0.13～1.3％、油相溶剂10～20％、乳化剂1.2～12％、稳定剂0.03～0.3％、等渗调节剂2～3％时，制得的阿瑞匹坦静脉注射乳剂的稳定性最佳。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。