本发明属于兽药缓释制剂技术领域，具体涉及一种水产用长期缓释双层片状消毒剂及其制备方法。
背景技术：
当前，市场上用的水产消毒剂多是含碘、氯、醛等物质的液体或粉末制剂，无缓释效果，需要多次投放才能达到消毒效果。为了使用方便，降低劳动强度，人们把缓释制剂技术应用到消毒剂领域。公开号为cn103238602a的发明专利公开了一种新型的以聚乙烯醇作为高分子阻滞材料的长效消毒剂的制备方法，但是该制备方法需要在-20℃冰箱中冷冻24小时，规模化生产实现困难，生产成本高；李平等学者利用高分子粘合剂与一定比例的二氯异氰尿酸混匀压片，研制出了缓释消毒片，余氯可维持40天，表明通过压片技术是可以实现长期释放的（李平,蔡心培等.8591饮水缓释消毒剂的研究[j].环境与健康杂志,1994,11(3),116-118）。但是以上两种缓释消毒剂因为含氯消毒剂，受热和光照影响，会挥发放出刺激性气体污染环境，是当前环保严格禁止的，所以亟需开发对环境无污染、能够缓释的新型长效消毒剂。
聚六亚甲基胍为多胍类高分子聚合物，是一种环保型杀菌消毒剂，其盐易溶于水，水溶液无毒、无色、无臭，不燃、不爆，有极强的杀灭细菌的能力，而且广谱、高效、具有长期抑菌作用；该类产品对各种材料无浸蚀作用、无腐蚀性；不含碘、氯、醛等有害物质，稳定性高，价格适中。公开号为cn109566664a的发明专利公开了一种水产、畜禽用消毒剂，其含有聚六亚甲基双胍、中草药制剂、四羟甲基硫酸磷和羟基乙酸，虽然能起到快速杀菌的作用，但消毒剂不具有长期缓释性能。
药物的缓控释制剂技术发展到今天已经很成熟，有骨架型缓控释技术、膜控型缓控释技术、渗透泵型缓控释技术、脂质体技术、纳米油混悬技术等等。其中骨架型缓控释技术又包括亲水型骨架缓释技术、生物溶蚀型缓释技术、不溶蚀型骨架缓释技术。
双层压片技术也是很成熟的制剂技术，在人药上应用很普遍。有的为了解决复方配伍问题，制成了双层速释片，各层的主药成分不一样；也有速释和缓释的结合体，速释的部分使片剂快速达到有效血药浓度，缓释是使药物在有效血药浓度的条件下维持较长一段时间，减少服药次数，方便患者；也有复方药，两层全为缓释成分，每层主药成分不一样。双层片有内外结构的，通常外层为速释成分，内层为缓释成分；也有上下结构，一层为速释成分，一层为缓释成分；还有把缓释成分做成微丸，加入到速释成分中混合均匀压片的情况。但是，水产上消毒用的速释片剂，因片剂在水中的崩解、溶解，辅料会对水质造成污染，所以水产用消毒片做成速释片或一层速释一层缓释，或者把缓释成分做成微丸压制到速释成分中都是不合适的。
技术实现要素：
本发明的目的在于现有技术中水产用消毒剂易造成污染环境且无法达到长期缓释的问题，提供一种水产用长期缓释双层片状消毒剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种水产用长期缓释双层片状消毒剂，该消毒剂由缓释层和长效层两部分组成；所述缓释层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐0.1-20份、水溶性骨架材料15-40份、促渗材料3-10份、粘合剂3-5份、填充剂10-35份、润滑剂2-5份；长效层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐0.1-30份、醇溶性骨架材料25-45份、促渗材料5-10份、粘合剂3-5份、填充剂5-25份、润滑剂2-5份。
优选地，所述水溶性骨架材料选自羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、半乳糖甘露醇聚糖、海藻酸钠、hpmck100m或卡波姆中的任意一种或几种。
优选地，所述醇溶性骨架材料选自聚乙烯、聚氯乙烯、pvb、丙烯酸树脂或乙基纤维素中的任意一种或几种。
优选地，所述缓释层和长效层中促渗材料均选自hpmce5、微晶纤维素或羟丙纤维素的任意一种或几种。
优选地，所述缓释层和长效层中粘合剂均选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮或甲基纤维素的任意一种或几种。
优选地，所述缓释层和长效层中填充剂均选自磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉或滑石粉的任意一种或几种。
优选地，所述缓释层和长效层中润滑剂均选自硬脂酸镁或微粉硅胶中的任意一种或几种。
上述水产用长期缓释双层片状消毒剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：缓释层和长效层分别单独制粒，所述缓释层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐、水溶性骨架材料、促渗材料、填充剂混合均匀成干料，粘合剂用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，干燥、整粒后加入润滑剂混合均匀得缓释层颗粒；所述长效层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐、促渗材料、粘合剂、填充剂混合均匀成干料，醇溶性骨架材料用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，干燥、整粒后加入润滑剂混合均匀得长效层颗粒；
步骤b：压片，将缓释层颗粒和长效层颗粒分别加入到双层压片机的料斗中，压片即得。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明双层片状消毒剂，创造性地把亲水型骨架缓释技术和不溶蚀型骨架缓释技术有机结合起来，缓释层在8小时内将药物释放完毕，但是这部分在水中不崩解，而成凝胶状，只将主药成分释放到水中，在短时间内达到有效杀菌消毒浓度；长效层轻微溶胀，但也不会崩解，除了主药，辅料均被包裹在不溶蚀型骨架里，不会对水质造成污染，释放期达45天以上，可维持水中杀菌消毒剂浓度长期在有效浓度范围内，克服了聚六亚甲基胍盐液体制剂或粉末制剂无法达到缓释长效的缺点，解决了快速杀菌消毒和长期有效的问题，减少了劳动强度，方便了水产养殖者。
本发明消毒剂中不含氯元素，克服了现有技术中因使用含氯、碘、醛消毒剂挥发造成的环境污染问题；本发明消毒剂缓释层和长效层在水中不崩解，克服了市面上现有消毒片在水中崩解、污染水质的问题；本发明消毒剂的制备方法，简单易操作，解决了冷冻法制造缓释消毒剂生产困难及生产成本过高的问题。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。下述实施例中的试剂，如无特别说明，均为市售。下述实施例中双层压片机的型号为gzpk680-79，购自上海天凡机械制造有限公司。
实施例一
一种水产用长期缓释双层片状消毒剂，该消毒剂由缓释层和长效层两部分组成；所述缓释层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐15份、hpmck100m35份、hpmce510份、聚维酮5份、磷酸氢钙32份、微粉硅胶2份、硬脂酸镁1份；长效层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐25份、pvb45份、微晶纤维素5份、聚维酮5份、磷酸氢钙23份、微粉硅胶1份、硬脂酸镁1份。
上述水产用长期缓释双层片状消毒剂的制备步骤如下：
步骤a：缓释层和长效层分别单独制粒，缓释层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐酸盐粉碎过120目筛，加入hpmck100m、hpmce5、磷酸氢钙混合均匀成干料，聚维酮用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，50~55℃干燥、24目筛整粒后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀得缓释层颗粒；所述长效层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐酸盐粉碎过120目筛，加入微晶纤维素、聚维酮、磷酸氢钙混合均匀成干料，pvb用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，50~55℃干燥、24目筛整粒后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀得长效层颗粒；
步骤b：压片，将缓释层颗粒和长效层颗粒分别加入到双层压片机的料斗中，压片即得。
取一片双层片状消毒剂（1克/片）加入装有1000ml自来水的烧杯中，敞口放置于空气中，分别于第一天、第五天、第十天、第十五天、第二十天、第二十五天、第三十天、第三十五天、第四十天、第四十五天、第五十天用荧光法测定烧杯中聚六亚甲基胍盐酸盐的含量，定期补加水，使杯中水保持在1000ml，测定值依次为：0.2mg、0.23mg、0.25mg、0.27mg、0.28mg、0.3mg、0.32mg、0.35mg、0.37mg、0.4mg、0.38mg。说明该消毒片能够达到长期缓释的目的。
实施例二
一种水产用长期缓释双层片状消毒剂，该消毒剂由缓释层和长效层两部分组成；所述缓释层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐20份、羟乙基纤维素40份、hpmce510份、聚维酮5份、碳酸钙22份、微粉硅胶2份、硬脂酸镁1份；长效层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐30份、乙基纤维素40份、hpmce55份、聚维酮5份、磷酸氢钙22份、微粉硅胶1份、硬脂酸镁1份。
上述水产用长期缓释双层片状消毒剂的制备步骤如下：
步骤a：缓释层和长效层分别单独制粒，缓释层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐酸盐粉碎过120目筛，加入羟乙基纤维素、hpmce5、碳酸钙混合均匀成干料，聚维酮用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，50~55℃干燥、24目筛整粒后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀得缓释层颗粒；所述长效层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐酸盐粉碎过120目筛，加入hpmce5、聚维酮、磷酸氢钙混合均匀成干料，乙基纤维素用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，50~55℃干燥、24目筛整粒后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀得长效层颗粒；
步骤b：压片，将缓释层颗粒和长效层颗粒分别加入到双层压片机的料斗中，压片即得。
取一片双层消毒片（1克/片）加入装有1000ml自来水的烧杯中，敞口放置于空气中，分别于第一天、第五天、第十天、第十五天、第二十天、第二十五天、第三十天、第三十五天、第四十天、第四十五天、第五十天用荧光法测定烧杯中盐酸聚六亚甲基胍的含量，定期补加水，使杯中水保持在1000ml，测定值依次为：0.23mg、0.25mg、0.28mg、0.3mg、0.33mg、0.36mg、0.4mg、0.43mg、0.47mg、0.49mg、0.46mg。说明该消毒片能够达到长期缓释的目的。
实施例三
一种水产用长期缓释双层片状消毒剂，该消毒剂由缓释层和长效层两部分组成；所述缓释层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐10份、海藻酸钠30份、甲基纤维素10份、微晶纤维素10份、聚维酮5份、碳酸钙22份、滑石粉10份、微粉硅胶2份、硬脂酸镁1份；长效层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐25份、丙烯酸树脂45份、hpmce55份、聚维酮5份、磷酸氢钙21份、微粉硅胶2份、硬脂酸镁1份。
上述水产用长期缓释双层片状消毒剂的制备步骤如下：
步骤a：缓释层和长效层分别单独制粒，缓释层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐酸盐粉碎过120目筛，加入海藻酸钠、甲基纤维素、微晶纤维素、碳酸钙混合均匀成干料，聚维酮用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，50~55℃干燥、24目筛整粒后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀得缓释层颗粒；所述长效层的制粒方法是将聚六亚甲基胍盐酸盐粉碎过120目筛，加入hpmce5、聚维酮、磷酸氢钙混合均匀成干料，丙烯酸树脂用95%乙醇溶解完全后，加入混合好的干料中制粒，50~55℃干燥、24目筛整粒后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀得长效层颗粒；
步骤b：压片，将缓释层颗粒和长效层颗粒分别加入到双层压片机的料斗中，压片即得。
取一片双层消毒片（1克/片）加入装有1000ml自来水的烧杯中，敞口放置于空气中，分别于第一天、第五天、第十天、第十五天、第二十天、第二十五天、第三十天、第三十五天、第四十天、第四十五天、第五十天用荧光法测定烧杯中盐酸聚六亚甲基胍的含量，定期补加水，使杯中水保持在1000ml，测定值依次为：0.12mg、0.15mg、0.17mg、0.2mg、0.22mg、0.23mg、0.26mg、0.3mg、0.32mg、0.35mg、0.33mg。说明该消毒片能够达到长期缓释的目的。
实施例四
一种水产用长期缓释双层片状消毒剂，该消毒剂由缓释层和长效层两部分组成；所述缓释层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐0.1份、羧甲基纤维素钠35份、羟丙纤维素3份、甲基纤维素3份、淀粉10份、微粉硅胶2份；长效层由以下重量份的组分制成：聚六亚甲基胍盐酸盐25份、聚氯乙烯25份、微晶纤维素5份、甲基纤维素3份、淀粉5份、微粉硅胶2份。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。