一种饼干型阿奇霉素制剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种饼干型阿奇霉素制剂及其制备方法。

背景技术：

我国儿童专用药品资源缺乏，外加患者服药依从性较差，导致儿童患者住院治疗率较高。2016年我国全面二孩政策完全放开以来，更加加重了儿科医疗资源紧缺的现状，所有医疗机构儿科病房几乎均处于过饱和状态，如果能将本来不需要住院治疗的儿科患者分流至门诊，将在一定程度上缓解医疗机构和政府压力。

肺炎支原体肺炎占住院儿社区获得性肺炎的10％～40％，是儿科医师广泛关注的临床问题。对于儿童支原体感染的治疗，阿奇霉素由于每天只需使用一次，目前仍是首选品种。目前市场上现有阿奇霉素制剂主要有粉针剂、水针剂、片剂(分散片)和颗粒剂，包括0.1、0.25、0.5g三种包装规格，其中口服品种的包装在用于儿童时均无法做到精确分剂量，而且儿童对药物的口感十分敏感，如果药物苦、涩，会导致他们服药困难导致服药依从性均不高。如果能够研制出一种规格更加灵活、剂型更加符合儿童特点的阿奇霉素口服品种，达到“良药不苦口，定量不靠手”将具有良好的经济和社会效益。

技术实现要素：

针对上述存在的问题，本发明旨在提供一种适合儿童使用的饼干型阿奇霉素制剂，该制剂口感独特、疗效好，尤其适用于儿童服用。为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种饼干型阿奇霉素制剂的制备方法包括以下几个步骤：

s1、软材ⅰ的制备：称量一定量面粉、糖粉过筛备用，将黄油、糖粉混合搅打至呈白色乳状，将面粉倒入装有黄油的碗中搅拌均匀，加入疏松剂和水，制成软材ⅰ；

s2、软材ⅱ的制备：按比例称量一定量的面粉、糖粉、疏松剂、阿奇霉素后，加入水制成软材ⅱ；

s3、成型：将软材ⅱ均分成1g一个的小团子备用，将软材ⅰ均分成4g一个的小团子，中间戳洞，将均分好的软材ⅱ小团填入软材ⅰ的洞中，收口放入烤盘中，轻微压扁；

s4、烘烤：烤箱设定好上火下火温度，进行预热，十分钟后，进行阿奇霉素饼干烘烤；

s5、冷却、包装、成品：焙烤后室温冷却到40℃左右，用塑料袋密封包装。

进一步地，步骤s2中的疏松剂为泡打粉或活性干酵母。

进一步地，步骤s4中烤箱的烘烤温度为上火150℃、下火140℃，烘烤时间为15min。

进一步地，所述软材ⅰ由40g面粉、18g黄油、10g糖粉、0.8g疏松剂组成。

进一步地，所述软材ⅱ由5g面粉、15g糖粉、0.1g疏松剂、0.515g阿奇霉素组成。

一种饼干型阿奇霉素制剂在治疗儿童支原体感染方面的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明中将阿奇霉素制剂制成与饼干具有相似外形以及相似口味的片剂，能够引起儿童对药物的兴趣度，从而减少了服用的麻烦，该制剂具有治疗支原体发炎的功效，在一定程度上可以缓解医疗机构和政府的压力。

附图说明

图1为本发明中阿奇霉素标准曲线图；

图2为本发明中黄油添加量单因素实验结果图；

图3为本发明中软材ⅰ糖霜添加量单因素实验结果图；

图4为本发明中软材ⅱ糖霜添加量单因素实验结果图；

图5为本发明中烘烤温度及时间单因素实验结果图。

具体实施方式

为了使本领域的普通技术人员能更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的描述。

1.实验材料及设备

表1实验材料

表2实验仪器设备

2、饼干型阿奇霉素制剂的制备

2.1制备方法

s1、软材ⅰ的制备：称量一定量面粉、糖粉过筛备用。将黄油、糖粉混合搅打至呈白色乳状。将面粉混合物倒入装有黄油的碗中搅拌均匀，加入疏松剂和适量水，制软材。

s2、软材ⅱ的制备：称量一定量面粉、糖粉、疏松剂、阿奇霉素加入适量水制软材。

s3、成型：将软材ⅱ均分成1g一个的小团子备用，将软材ⅰ均分成4g一个的小团子，中间戳洞，将均分好的软材ⅱ小团填入，收口放入烤盘中，轻微压扁。

s4、烘烤：烤箱设定好上火下火温度，进行预热。十分钟后，进行阿奇霉素饼干烘烤。

s5、冷却、包装、成品：焙烤后室温冷却到40℃左右，用塑料袋密封包装。

2.2处方筛选

根据饼干基础配方，低筋粉用手抓易成团，筋性弱的原因，经常被用作饼干、糕点，因此选定低筋面粉制作阿奇霉素饼干。因黄油乳化性优良，起酥性好，选做油脂。疏松剂常用泡打粉或活性干酵母。因阿奇霉素原料药本身极苦，处方中选用糖霜做矫味剂。

(1)黄油添加量对阿奇霉素饼干品质的影响

以面粉40g、糖霜10g、泡打粉0.8g添加不同量黄油制作软材ⅰ，加入软材ⅱ面粉5g、糖霜15g、泡打粉0.1g、阿奇霉素0.515g(相当于软材ⅱ中阿奇霉素的含量为25mg/g)。烘焙温度上火150℃、下火140℃、时间15min按“2.1”项下操作制作饼干对成品进行感官评定。

(2)软材ⅰ糖霜对阿奇霉素饼干品质的影响

以面粉40g、黄油18g、泡打粉0.8g，添加不同量糖霜制作软材ⅰ，加入软材ⅱ面粉5g、糖霜15g、泡打粉0.1g、阿奇霉素0.515g(相当于软材ⅱ中阿奇霉素的含量为25mg/g)。烘焙温度上火150℃、下火140℃、时间15min按“2.1”项下操作制作饼干，对成品进行感官评定。

(3)软材ⅱ糖霜对阿奇霉素饼干品质的影响

以面粉5g、泡打粉0.1g、阿奇霉素0.515g(相当于软材ⅱ中阿奇霉素的含量为25mg/g)添加不同量糖霜制作软材ⅱ，加入软材ⅰ面粉40g、黄油18g、糖霜10g、泡打粉0.8g。烘焙温度上火150℃、下火140℃、时间15min按“2.1”项下操作制作饼干，对成品进行感官评定。

2.3工艺优化

考察烘烤温度及时间对阿奇霉素饼干品质的影响。以面粉40g、糖霜10g、黄油18g、泡打粉0.8g制作软材ⅰ，以面粉5g、泡打粉0.1g、糖霜15g、阿奇霉素0.515g(相当于软材ⅱ中阿奇霉素的含量为25mg/g)制作软材ⅱ后按“2.1”项下操作制作饼干。以不同烘烤温度及时间对成品进行感官评定。

2.4正交法实验优化

在单因素实验的基础上，选取黄油的添加量、软材ⅰ糖霜的添加量、软材ⅱ糖霜的添加量、烘烤时间及温度四个因素。采用正交选定表(见表3)进行正交实验，以确定阿奇霉素饼干的最佳配方。

表3正交选定

3、阿奇霉素含量测定

3.1阿奇霉素标准曲线的制备

阿奇霉素对照品105℃至恒重，精密称取50.0mg，用磷酸盐缓冲液溶解至100ml容量瓶中，定容，得质量浓度为0.5mg/ml的标准液。分别精密移取上述标准液3.0、4.0、5.0、6.0、7.0ml至10ml容量瓶，定容得质量浓度为150、200、250、300、350μg/ml的梯度溶液。精密量取上述梯度溶液各1.0ml，置具塞试管中，加入磷酸盐缓冲液4.0ml，摇匀，再加入硫酸溶液5.0ml，摇匀，放置30分钟至室温。取具塞试管，不加阿奇霉素梯度溶液，直接加入5.0ml磷酸盐缓冲液按上述处理，以此为空白，在482nm处分别测定吸收度。以药物浓度(c)对其吸收度(a)进行回归分析，结果见图1。

3.2阿奇霉素饼干样品处理方法

取阿奇霉素饼干1片，用20ml磷酸缓冲液崩解，过滤，定容至100ml容量瓶。按“3.1”项下方法测定吸光度。

3.3阿奇霉素含量计算

阿奇霉素饼干中药物含量按下列公式计算：

m＝(a+0.00131)/0.01899×100

式中：m——饼干中阿奇霉素含量，μg；a——吸光度。

3.4加样回收率测定

精密称取相当于标示量80％、100％、120％的阿奇霉素原料药，各3份。按处方量加入辅料，混匀。以磷酸盐缓冲液分别定容成浓度为20、25、30μg/ml的溶液，摇匀，过滤，取滤液为测定液；另取阿奇霉素对照品25mg，用磷酸盐缓冲液定容成浓度为25μg/ml的对照品溶液，按“3.1”项方法测其吸收度，通过测得量与加入量的比值计算回收率。

4、感官评定测定方法

4.1指标与赋分

参照《食品安全国家标准饼干》中对饼干质量及品质的各项要求，制定感官评分表4。

表4感官评分表

4.2测定样本与数据处理

随机寻找10名志愿者(食品及药学专业学生)进行感官评分，其中男生5人，女生5人。继而进行样本测定与统计。

5、质量控制研究

5.1外观

观察饼皮以及夹心色泽和厚度。

5.2片重差异

按照《中国药典》(2015版)规定，片剂重量差异的限度规定如下，平均重量0.30g以下的重量差异限度为±7.5％，0.30g或0.30g以上的为±5％；超出重量差异限度的药片不得多于两片，并不得有一片超出限度的一倍。取成品20片，精密称定片剂总重量，得出平均片重，再分别精密称定每一片的重量。

5.3含量测定

取3批样品各10片，精密称定，研细，混合均匀。精密称取适量(相当于含阿奇霉素约25mg)，按标示量加乙醇(每2mg约加乙醇1ml)，振摇25min或者超声15min使阿奇霉素溶解，再用磷酸盐缓冲液定容，得阿奇霉素浓度为25μg/ml的溶液，摇匀，过滤。取滤液作为供试品溶液。另取阿奇霉素对照品适量，相同方法配制成含阿奇霉素25μg/ml的对照品溶液。再按“3.1”项下方法测定其吸收度并计算标示量的含量。

5.4崩解

取样品6片分别置于吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，观察至完全崩解，记录3批样品的检查结果。

5.5溶出

取样品3批，每批6片，照2015年版《中国药典》中阿奇霉素分散片的溶出度测定法，将供试品与对照品用磷酸盐缓冲液配成含阿奇霉素28μg/ml的供试品和对照品溶液。再按《中国药典》方法测定其吸收度并计算每片的溶出量。

6、处方筛选及工艺优化实验结果

6.1黄油添加量对阿奇霉素饼干品质的影响

分别考察软材ⅰ黄油的添加量为14g、16g、18g、20g、22g时，对阿奇霉素夹心饼干品质的影响，按“2.1”项下制作工艺制备。然后根据感官评价得出平均得分(n＝10)，最终结果图2。由图2可以看出，一定量的油脂可以保证成品组织柔软性，使得淀粉老化时间得以延长。随着黄油添加量增大，饼干感官评分逐渐升高；当添加量为16-20g，评分较高且接近；当添加量达到22g时，饼干愈加疏松，易破裂，至此难以夹心，饼干难以保持完整的形状。因此，适宜的黄油添加量为18g。

6.2软材ⅰ糖霜添加量对阿奇霉素饼干品质的影响

分别考察软材ⅰ糖霜的用量为5g、10g、15g、20g、25g时，对阿奇霉素夹心饼干品质的影响。按“2.1”项所述制作工艺制备。然后根据感官评价得出平均得分(n＝10)，最终结果如图3。由图可以看出，糖分可以减小面筋形成度和面团弹性。当添加量为5-10g时，随着糖量增大，饼干偏香脆爽口；当添加量超过15g之后，饼干质地变得更加硬脆，味感更加甜与腻，不适于大部分人食用。因此，适宜的糖霜添加量为10g。

6.3软材ⅱ糖霜添加量对阿奇霉素饼干品质的影响

分别考察软材ⅱ糖霜的用量为5g、10g、15g、20g、25g时，对阿奇霉素夹心饼干品质的影响。按“2.1”所述制作工艺制备。然后根据感官评价得出平均得分(n＝10)，最终结果如图4。由图4可以看出：虽说糖分可以减小面筋形成度和面团弹性。但因软材ⅱ加了阿奇霉素，阿奇霉素药苦，糖霜可中和苦味。当添加量为5-15g时，随着糖量增大，饼干偏香脆爽口，且盖过苦味；当添加量超过15g之后，饼干质地变得更加硬脆，味感更加甜与腻，不适于大部分人食用。因此，适宜的糖霜添加量为15g。

6.4工艺优化实验结果

烘烤温度及时间的确定。分别考察烘烤温度及时间为上火①160℃下火150℃10min、②上火150℃下火140℃15min、③上火140℃下火130℃20min时，对阿奇霉素夹心饼干品质的影响。按“2.1”所述制作工艺制备。然后根据感官评价得出平均得分(n＝10)，最终结果如图5。从图中可以看出：烘烤温度和时间为上火150℃、下火140℃、15min时，饼干着色好且味道可口评分高；当烘烤温度和时间为上火160℃、下火150℃、10min时，饼干略焦；当烘烤温度和时间为上火140℃、下火130℃、20min时，饼干着色程度一般。因此，最合适的烘烤温度上火为150℃、下火140℃，时间为15min。

6.5正交实验结果

工艺优化正交实验结果见表5。

表5正交实验结果

由表5可知：各因素对饼干感官品质影响的主次顺序为a(黄油添加量)＞d(烘烤时间及温度)＞c(软材ⅱ糖霜添加量)＞b(软材ⅰ糖霜添加量)，最优工艺条件为a2b2c2d2，即添加黄油18g、软材ⅰ糖霜10g、软材ⅱ糖霜15g，烘烤温度和时间为上火150℃、下火140℃、15min。在此工艺条件下进行验证试验，饼干成品的综合评分达到94.3分。

7、阿奇霉素测定结果

7.1阿奇霉素标准曲线的制备结果

以药物浓度(c，μg/ml)对吸收度(a)进行回归分析，其标准曲线见图1。由图可知，阿奇霉素回归方程为：a＝0.01899c-0.00131(n＝5)，r＝0.9999，说明阿奇霉素在15.02-35.05μg/ml浓度范围内线性关系良好。

7.2加样回收率测定结果

回收率实验结果见表6。结果平均回收率为99.9％，rsd＝0.3％(n＝9)。

表6加样回收率测定结果(n＝9)

8、质量控制研究

8.1外观

饼皮金黄色，表面色泽均匀，无焦糊、发白的现象。外形完整规则，无凹坑或凸起气泡，不收缩，不变形，薄厚均一。夹心结构层次分明，细密，无大的孔洞。

8.2片重差异

片重差异见表7。

表7片重差异

据《中国药典》(2015版)，0.30g或0.30g以上的为±5％；超出重量差异限度的药片不得多于两片，并不得有一片超出限度的一倍。根据实验结果，片重差异限度为5％，合乎要求。

8.3含量测定

结果得，3批样品的含量分别为标示量99.5％、100.1％、99.1％，合乎2015年版《中国药典》的含量限度要求(应为标示量的90.0％-110.0％)。

8.4崩解

样品崩解时限见表8。

表8样品崩解时限

8.5溶出

计算结果，3批样品在5min时考察溶出度分别为99.52％、99.29％、99.15％，均大于标示量的75％，合乎2015年版《中国药典》中的相关规定。

9、结论

对饼干型阿奇霉素进行初步处方筛选和工艺优化，确定最优处方为：黄油18g、软材ⅰ糖霜10g、软材ⅱ糖霜15g。最佳制备工艺为：烘烤温度和时间为上火150℃、下火140℃、15min。

对饼干型阿奇霉素进行初步质量研究，其阿奇霉素含量为25mg/片(软材ⅱ中阿奇霉素含量)，外观、片重差异、崩解时限、稳定性等均符合要求。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。