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本申请案根据35u.s.c.§119(e)要求2018年9月21日提交的美国临时申请案第62/734,649号的优先权，所述申请案的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
本公开涉及用于靶向疗法的药物递送缀合物。本公开涉及用式i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的化合物的组合治疗表达psma的癌症的方法，其中177lu或225ac与化合物i和ia络合。本公开还涉及用式i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的化合物的组合治疗表达psma的癌症的方法。
背景技术：
前列腺特异性膜抗原(psma)是具有约110kd分子量的ii型细胞表面膜结合糖蛋白，包括胞内区段(氨基酸1到18)、跨膜域(氨基酸19到43)和广泛的胞外域(氨基酸44到750)。虽然目前认为胞内区段和跨膜域的功能并不显著，但胞外域参与几种不同的活动。psma在中枢神经系统中起作用，在其中将n-乙酰基-天冬氨酸谷氨酸(naag)代谢为谷氨酸和n-乙酰基天冬氨酸。因此，有时也称为n-乙酰基α连接的酸性二肽酶(naaladase)。由于psma在近端小肠中的作用，psma有时也被称为叶酸水解酶i(folhi)或谷氨酸羧肽酶(gcpii)，在近端小肠中，psma从聚-γ-谷氨酸叶酸去除γ-连接的谷氨酸且从肽和小分子去除α-连接的谷氨酸。
psma的命名很大程度上是由于其在前列腺癌细胞上的表达水平较高；然而，其对前列腺癌细胞的具体功能仍未解决。psma表达在人类中高度受限，仅存在于唾液腺组织、肾组织、小肠和大肠中的少量细胞中。当与人体内的其它器官(例如肾脏、近端小肠和唾液腺)相比时，psma在恶性前列腺组织中过表达。较高psma表达与高级、转移性和去势抵抗性疾病相关。前列腺癌中的肿瘤表达通常高100到1,000倍。与许多其它膜结合蛋白不同，psma以与细胞表面结合受体(例如维生素受体)类似的方式经历快速内化进入细胞中。psma通过网格蛋白包被的凹坑内化，随后可再循环至细胞表面或进入溶酶体。已提出，psma的二聚体和单体形式可相互转化，尽管相互转化的直接证据存在争议。即便如此，只有psma的二聚体拥有酶促活性，而单体则没有。
psma还表达于其它肿瘤，例如甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌和软组织肉瘤、乳腺癌的新血管系统中。这些癌症表示具有不同组织学亚型、生长速率和细胞周期时间的较大范围的不同肿瘤。在一些情况下，癌症被植入在具有不同放射耐受性的正常组织中。另外，较大沉积物的低氧区域还可产生抗放射性。已知这些因素和其它因素会产生对传统外射束放射线疗法的不同内在反应。
虽然仍在研究psma在前列腺细胞的细胞表面上的活性，但本文中本发明人已认识到，psma代表将包括药物化合物的生物活性剂或生物活性剂的组合选择性和/或特异性递送到这类前列腺细胞的可行目标。一种此类药物化合物为式i化合物
其中177lu与所述化合物络合以提供i-lu，或225ac与化合物i络合以提供i-ac，其适用于治疗如wo2015/055318中所描述的癌症。如实例3和实例5中所描述，化合物i-lu和i-ac可根据wo2015/055318中所描述的方法制备，其以引用的方式并入以制备化合物i-lu和i-ac。
另一种此类药物化合物为化合物ia
(又名(3s，10s，14s)-3-[(萘-2-基)甲基]-1，4，12-三氧-1-[(1r，4s)-4-[[2-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酰胺基]甲基]环己基]-2，5，11，13-四氮杂十六烷-10，14，16-三羧酸)，其中177lu与化合物ia络合以提供ia-lu，或225ac与所述化合物络合以提供ia-ac，其适用于治疗如wo2015/055318中所描述的癌症。如实例3和实例5中所描述，化合物ia-lu和ia-ac可根据wo2015/055318中所描述的方法制备，其以引用的方式并入以制备化合物ia-lu和ia-ac。
化合物i或ia可以描述为与表达于前列腺癌细胞表面上的psma(前列腺特异性膜抗原)特异性结合的小分子。化合物i或ia可以表征为由以下构成：药效团配体，谷氨酸-尿素-赖氨酸；螯合剂，dota(能够络合177lu和225ac)；以及连接配体和螯合剂的连接子。在不受理论束缚的情况下，相信基于尿素的药效团配体允许药剂结合到疾病部位处的psma且由其内化。另外相信i-lu、i-ac、ia-lu或ia-ac的结合可通过内饮作用引起内化，所述内饮作用可提供配体和其结合的放射性物质在癌细胞内的持续保留。
临床中使用的先前放射性配体疗法(rlt)包括甲状腺癌中的131i和放射α放射的元素，如223镭或89锶，以治疗骨癌转移。
177lu的半衰期为6.7天。其发射由带负电的β粒子(电子)组成的0.5mev能量的组合，所述粒子无序地穿过组织传播约20-80个细胞或0.5-2mm，并且主要引起碱基损伤和单链断裂。在高剂量下，这些病变可以相互作用以将亚致死性损伤(sld)或潜在致死性损伤(pld)转换成不可修复的致死性损伤。177lu还发射可用于成像的113kv和208kv放射。
225ac具有9.9天的半衰期，且相比而言发射8.38mv能量α粒子。142kv光子发射仅发出0.5％的能量。因此大部分放射粒子带正电，并且是β粒子的约8,000倍。此外，来自这些粒子的能量沉积在相对较短的距离(2-3个单元)上。结果，存在呈双链断裂形式的致密且严重的组织损伤，其具有表示不可修复的致死性损伤的多个损伤部位。这称为高线性能量转移(let)或高密度电离离子化，并且其递送比β高3-7倍的吸收剂量。
由于每一弹头的特征的差异，预期由任一同位素(177lu或225ac)造成的细胞损伤的类型是不同的。177lu被认为提供更长的放射路径长度，并且因此可有效地将放射递送到邻近单元。单链断裂的优势，尤其是在氧气存在下，提供了修复亚致死性损伤(sld)和/或潜在致死性损伤(pld)的机会，从而为正常组织修复提供了最佳条件。相反地，225ac递送极其强大的高let放射，并且修复正常组织的可能性更有限。α放射的放射性生物有效性为β放射的放射性生物有效性的至少5倍，且给药剂量必须考虑相对生物有效性(rbe)。在225ac疗法的情况下，造成的dna损伤的类型不需要氧气的存在，因此其还将在低氧肿瘤区域中更有效。225ac疗法的可能缺点是短路径长度可产生仅在2-4个细胞的短距离内沉积的大量损伤性放射。
另一种这类化合物是psma成像缀合物4
(又名4，6，12，19-四氮杂二十烷-1，3，7-三羧酸、22-[3-[[[2-[[[5-(2-羧乙基)-2-羟苯基]甲基](羧甲基)氨基]乙基](羧甲基)氨基]甲基]-4-羟基-苯基]-5，13，20-三氧代-，(3s，7s))，其中68ga(或类似的放射性金属同位素)与缀合物络合，其适用于癌症成像，如ederm、schaferm、bauder-wustu、hullwe、wanglerc、mierw等人《68ga-络合物亲脂性和基于尿素的psma抑制剂对pet成像的靶向特性。(68ga-complexlipophilicityandthetargetingpropertyofaurea-basedpsmainhibitorforpetimaging.)》《生物缀合化学(bioconjugchem)》2012；23：688-97。psma成像缀合物4可根据描述于(eder，2012)中的方法进行制备，且(eder，2012)以引用的方式并入本文中以用于制备psma成像缀合物4，如实例中所描述。
技术实现要素：
在一些实施例中，本公开提供一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，其包含向所述患者给药治疗有效量的化合物i-lu或ia-lu以及i-ac或ia-ac。
在一些实施例中，本公开提供化合物i-lu或ia-lu与化合物i-ac或ia-ac组合用于治疗患者的癌症的用途。在一些方面，所述用途包含向所述患者给药治疗有效量的化合物i-lu或ia-lu以及治疗有效量的化合物i-ac或ia-ac。
在一些实施例中，本公开提供化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中的用途。在一些方面，药剂包含化合物i-lu或ia-lu以及i-ac或ia-ac的治疗有效组合。
在一些实施例中，本公开提供化合物i-lu或ia-lu以及化合物i-ac或ia-ac在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中的用途。在一些方面，药剂包含治疗有效量的化合物i-lu或i-lu。
在一些实施例中，本公开提供化合物i-ac或ia-ac以及化合物i-lu或ia-lu在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中的用途。在一些方面，药剂包含治疗有效量的化合物i-ac或i-ac。
在一些实施例中，本公开提供化合物i-lu或ia-lu在制备适用于治疗患者的癌症的第一药剂以及包含化合物i-ac或ia-ac的第二药剂中的用途。在一些方面，第一药剂包含治疗有效量的化合物i-lu或i-lu，且第二药剂包含治疗有效量的化合物i-ac或i-ac。
在这些实施例的一些方面，癌症是表达psma的癌症。在这些实施例的一些方面，化合物的纯度是至少约98％。在一些实施例中，癌症选自以下组成的组：神经胶质瘤、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌和骨髓瘤。
在这些实施例的一些方面，癌症选自以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌、颈部癌、皮肤黑素瘤、眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌瘤、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(hodgkin′sdisease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰腺管癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、胸膜间皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤(burkitt′slymphoma)、输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(cns)、原发性cns淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和胃食管交界处腺癌。在这些实施例的一些方面，癌症是原发性或继发性脑癌。在这些实施例的一些方面，癌症是前列腺癌。在这些实施例的一些方面，癌症是转移性前列腺癌。
在这些实施例的一些方面，化合物i-lu或ia-lu与i-ac或ia-ac的组合以肠胃外剂型给药。在这些实施例的一些方面，肠胃外剂型选自由以下组成的组：皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内和鞘内。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约13gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约4gbq到约11gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约5gbq到约10gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约9gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6.5gbq到约8.5gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7gbq到约8gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的总剂量在约15gbq到约200gbq范围内。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的总剂量在约25gbq到约185gbq范围内。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的总剂量在约35gbq到约150gbq范围内。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的总剂量在约40gbq到约100gbq范围内。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu的总剂量为约44gbq。在这些实施例的一些方面，个体的最大治疗持续时间是约19至23个月。
在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约20mbq。在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约4mbq到约14mbq。在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq到约10mbq。在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约6mbq到约8mbq。在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约4mbq。在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约2mbq到约3mbq。在这些实施例的一些方面，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约2.5mbq。
在其它方面，本文中描述的方法和用途还包含对癌症的psma表达进行成像。在这些实施例的一些方面，成像的步骤在给药步骤之前发生。在这些实施例的一些方面，成像步骤发生在给药步骤之后。在这些实施例的一些方面，通过成像执行成像，其中成像选自以下组成的组：spect成像、pet成像、ihc和fish。在这些实施例的一些方面，通过spect成像执行成像。
在这些实施例的一些方面，成像的步骤包含向患者给药式2的psma配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中r′为氢，或r′选自以下组成的组：烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地被取代，且其中放射性核素与缀合物结合。
在这些实施例的一些方面，成像的步骤包含给药式3的psma配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中r′是氢，或r′选自以下组成的组：烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地被取代，且其中m是放射性核素的阳离子。在这些实施例的一些方面，缀合物中的m或其药学上可接受的盐选自以下组成的组：镓的同位素、铟的同位素、铜的同位素、锝的同位素和铼的同位素。在这些实施例的一些方面，缀合物中的m或其药学上可接受的盐是锝的同位素。
在这些实施例的一些方面，psma配体-成像缀合物具有式2a
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。在这些实施例的一些方面，psma配体-成像缀合物具有式3a
或其药学上可接受的盐。
在这些实施例的一些方面，成像的步骤包含向患者给药式4的psma配体-成像缀合物。
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。在这些实施例的一些方面，放射性核素为68ga。
在这些实施例的一些方面，成像步骤包含检测出于治疗的目的给药的式i-lu或ia-lu的化合物。
在其它方面，本文中描述的方法和用途还包含通过成像来确定患者的psma状态。在这些实施例的一些方面，确定步骤发生在给药步骤之前。在这些实施例的一些方面，确定步骤发生在给药步骤之后。在这些实施例的一些方面，成像是spect成像。在这些实施例的一些方面，患者的psma状态与对患者的临床益处相关。在这些实施例的一些方面，临床益处选自以下组成的组：抑制肿瘤生长、稳定疾病、部分反应和完全反应。在这些实施例的一些方面，临床益处是稳定疾病。在这些实施例的一些方面，psma阳性病变指示功能上活性的psma。
在这些实施例的一些方面，确定步骤包含向患者给药式2的psma配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中r′是氢，或r′选自以下组成的组：烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地被取代，且其中缀合物与放射性核素结合。
在这些实施例的一些方面，确定步骤包含给药式3的psma配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中r′是氢，或r′选自以下组成的组：烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地被取代，且其中m是放射性核素的阳离子。
在这些实施例的一些方面，缀合物中的m或其药学上可接受的盐选自以下组成的组：镓的同位素、铟的同位素、铜的同位素、锝的同位素和铼的同位素。在这些实施例的一些方面，缀合物中的m或其药学上可接受的盐是锝的同位素。在这些实施例的一些方面，psma配体-成像缀合物具有式2a
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。
在这些实施例的一些方面，psma配体-成像缀合物具有式3a
或其药学上可接受的盐。
在这些实施例的一些方面，确定步骤包含向患者给药式4的psma配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。在这些实施例的一些方面，放射性核素为68ga。
在这些实施例的一些方面，确定步骤包含检测出于治疗的目的给药的式i-lu或ia-lu的化合物。
在其它实施例中，本公开提供一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，其包含向所述患者给药治疗有效量的化合物i-lu和i-ac的组合，
其中177lu与i-lu中的化合物络合，且225ac与i-ac中的化合物络合，其中在化合物i-lu和i-ac的组合之后产生稳定疾病。
在其它实施例中，本公开提供一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，其包含向所述患者给药治疗有效量的化合物ia-lu和ia-ac的组合
其中177lu与ia-lu中的化合物络合，且225ac与ia-ac中的化合物络合，其中在化合物ia-lu和ia-ac的组合之后产生稳定疾病。
在其它实施例中，本公开提供化合物i-lu和i-ac的用途
其中177lu与i-lu中的化合物络合，且225ac与ia-ac中的化合物络合，其中在给药化合物i-lu和i-ac的组合之后产生稳定疾病。在这些实施例的一些方面，所述用途包含向所述患者给药治疗有效的化合物i-lu和i-ac的组合。
在其它实施例中，本公开提供化合物ia-lu和ia-ac的用途，
其中177lu与ia-lu中的化合物络合，且225ac与ia-ac中的化合物络合，其中在给药化合物ia-lu和ia-ac的组合之后产生稳定疾病。在这些实施例的一些方面，所述用途包含向所述患者给药治疗有效的化合物ia-lu和ia-ac的组合。
在其它实施例中，本公开提供化合物i-lu和i-ac的用途
其中在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中，177lu与i-lu中的化合物i络合，且225ac与i-ac中的化合物i络合。在一些方面，药剂包含化合物i-lu和i-ac的治疗有效组合。
在其它实施例中，本公开提供化合物i-lu和i-ac的用途，
其中在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中，177lu与i-lu中的化合物i络合，且225ac与i-ac中的化合物i络合，其中在给药化合物i-lu和i-ac的组合之后产生稳定疾病。在一些方面，药剂包含化合物i-lu和i-ac的治疗有效组合。
在其它实施例中，本公开提供化合物ia-lu和ia-ac的用途，
其中在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中，177lu与ia-lu中的化合物ia络合，且225ac与ia-ac中的化合物ia络合。在一些方面，药剂包含化合物ia-lu和ia-ac的治疗有效组合。
在其它实施例中，本公开提供化合物ia-lu和ia-ac的用途，
其中在制备适用于治疗患者的癌症的药剂中，177lu与ia-lu中的化合物ia络合，且225ac与ia-ac中的化合物ia络合，其中在给药化合物ia-lu和ia-ac的组合之后产生稳定疾病。在一些方面，药剂包含化合物ia-lu和ia-ac的治疗有效组合。
在这些实施例的一些方面，患者已用至少一种先前治疗进行治疗。在这些实施例的一些方面，至少一种先前治疗选自以下组成的组：雄激素轴全身治疗、化学治疗药剂、手术、放射疗法、免疫疗法、光动力疗法、干细胞疗法和热疗。在这些实施例的一些方面，至少一种先前治疗是全身治疗。在这些实施例的一些方面，全身治疗选自以下组成的组：帕利伐米(palifosfamide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、吉西他滨(gemcitabine)、紫杉醇(paclitaxel)、长春瑞滨(vinorelbine)、艾瑞布林(eribulin)、多西他赛(docetaxel)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、雷戈拉非尼(regorafinib)和其组合。在这些实施例的一些方面，癌症是表达psma的癌症。在这些实施例的一些方面，化合物的纯度是至少约98％。
在这些实施例的一些方面，在i-ac或ia-ac之前给药i-lu或ia-lu。在这些实施例的一些方面，在同一天在i-ac或ia-ac之前给药i-lu或ia-lu。在这些实施例的一些方面，i-lu或ia-lu与i-ac或ia-ac同时给药。在这些实施例的一些方面，在i-lu或ia-lu之前给药i-ac或ia-ac。在这些实施例的一些方面，在同一天在i-lu或ia-lu之前给药i-ac或ia-ac。
通过以下所列举的条款进一步描述某些实施例：
1.一种用于治疗宿主动物的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的具有式i的第一化合物
其中所述化合物与177lu(i-lu)络合；
以及治疗有效量的具有式i的第二化合物
其中所述化合物与225ac(i-ac)络合。
2.根据条款1所述的方法，其中所述第一化合物具有式ia
其中所述化合物与177lu络合。
3.根据条款1或2所述的方法，其中所述第二化合物具有式ia，
其中所述化合物与225ac络合。
4.根据条款1到3所述的方法，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(psma)的表达相关。
5.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
6.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
7.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
8.根据前述条款中任一项所述的方法，其中i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。
9.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。
10.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。
11.根据前述条款中任一项所述的方法，其中i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq；或约5mbq到约10mbq；或约5mbq到约7mbq。
12.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。
13.根据前述条款中任一项所述的方法，其中式i-lu或ia-lu的化合物与式i-ac或ia-ac的化合物同时给药。
14.根据条款1到12中任一项所述的方法，其中式i-lu或ia-lu的化合物在式i-ac或ia-ac的化合物之前约1小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约12小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约24小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约48小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约72小时给药。
15.根据条款1到12中任一项所述的方法，其中式i-ac或ia-ac的化合物在式i-lu或ia-lu的化合物之前约1小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约12小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约24小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约48小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约72小时给药。
16.根据条款13所述的方法，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
17.根据条款14所述的方法，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu化合物持续约1个到约7个周期。
18.根据条款15所述的方法，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
19.一种式i-lu的化合物，
其中所述化合物与177lu络合，用于与治疗有效量的式i-ac的化合物组合治疗患者的癌症，
其中所述化合物与225ac络合。
20.根据条款19所述的化合物，其中所述化合物具有式ia-lu，
其中所述化合物与177lu络合。
21.根据条款19所述的化合物，其中化合物i-ac具有式ia-ac，
其中所述化合物与225ac络合。
22.根据条款19到21中任一项所述的化合物，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(psma)的表达相关。
23.根据条款19到22中任一项所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
24.根据条款19到23中任一项所述的化合物，其中所述癌症为前列腺癌。
25.根据条款19到24中任一项所述的化合物，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
26.根据条款19到25中任一项所述的化合物，其中i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。
27.根据条款19到26中任一项所述的化合物，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。
28.根据条款19到27中任一项所述的化合物，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。
29.根据条款19到28中任一项所述的化合物，其中i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq；或约5mbq到约10mbq；或约5mbq到约7mbq。
30.根据条款19到29中任一项所述的化合物，其中所述i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。
31.根据条款19到30中任一项所述的化合物，其中式i-lu或ia-lu的化合物与式i-ac或ia-ac的化合物同时给药。
32.根据条款19到30中任一项所述的化合物，其中式i-lu或ia-lu的化合物在式i-ac或ia-ac的化合物之前约1小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约12小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约24小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约48小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约72小时给药。
33.根据条款19到30中任一项所述的化合物，其中式i-ac或ia-ac的化合物在式i-lu或ia-lu的化合物之前约1小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约12小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约24小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约48小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约72小时给药。
34.根据条款31所述的化合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
35.根据条款32所述的化合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
36.根据条款33所述的化合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
37.一种式i-lu的化合物在制备用于治疗患者的癌症的药剂中的用途，
其中所述化合物与177lu络合，所述药剂包含治疗有效量的式i-lu的化合物以及治疗有效量的式i-ac的化合物，
其中所述化合物与225ac络合。
38.根据条款37所述的用途，其中式i-lu的化合物具有式ia-lu，
其中所述化合物与177lu络合。
39.根据条款37所述的用途，其中式i-ac的化合物具有式ia-ac，
其中所述化合物与225ac络合。
40.根据条款37到39中任一项所述的用途，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(psma)的表达相关。
41.根据条款37到40中任一项所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
42.根据条款37到41中任一项所述的用途，其中所述癌症为前列腺癌。
43.根据条款37到42中任一项所述的用途，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
44.根据条款37到43中任一项所述的用途，其中i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。
45.根据条款37到44中任一项所述的用途，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。
46.根据条款37到45中任一项所述的用途，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。
47.根据条款37到46中任一项所述的用途，其中i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq；或约5mbq到约10mbq；或约5mbq到约7mbq。
48.根据条款37到47中任一项所述的用途，其中所述i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。
49.根据条款37到48中任一项所述的用途，其中式i-lu或ia-lu的化合物与式i-ac或ia-ac的化合物同时给药。
50.根据条款37到49中任一项所述的用途，其中式i-lu或ia-lu的化合物在式i-ac或ia-ac的化合物之前约1小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约12小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约24小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约48小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约72小时给药。
51.根据条款37到50中任一项所述的用途，其中式i-ac或ia-ac的化合物在式i-lu或ia-lu的化合物之前约1小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约12小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约24小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约48小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约72小时给药。
52.根据条款49所述的用途，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
53.根据条款50所述的用途，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
54.根据条款51所述的用途，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
55.一种组合物，其包含治疗有效量的式i-lu的化合物，
其中所述化合物与177lu络合，以及治疗有效量的式i-ac的化合物，
其中所述化合物与225ac络合，以用于治疗患者的癌症。
56.根据条款55所述的组合物，其中式i-lu的化合物具有式ia-lu，
其中所述化合物与177lu络合。
57.根据条款55所述的组合物，其中式i-ac的化合物具有式ia-ac，
其中所述化合物与225ac络合。
58.根据条款55到57中任一项所述的组合物，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(psma)的表达相关。
59.根据条款55到58中任一项所述的组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
60.根据条款55到59中任一项所述的组合物，其中所述癌症为前列腺癌。
61.根据条款55到60中任一项所述的组合物，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
62.根据条款58到61中任一项所述的组合物，其中i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。
63.根据条款58到62中任一项所述的组合物，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。
64.根据条款58到63中任一项所述的组合物，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。
65.根据条款58到64中任一项所述的组合物，其中i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq；或约5mbq到约10mbq；或约5mbq到约7mbq。
66.根据条款58到65中任一项所述的组合物，其中所述i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。
67.根据条款58到66中任一项所述的组合物，其中式i-lu或ia-lu的化合物与式i-ac或ia-ac的化合物同时给药。
68.根据条款58到67中任一项所述的组合物，其中式i-lu或ia-lu的化合物在式i-ac或ia-ac的化合物之前约1小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约12小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约24小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约48小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约72小时给药。
69.根据条款58到68中任一项所述的组合物，其中式i-ac或ia-ac的化合物在式i-lu或ia-lu的化合物之前约1小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约12小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约24小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约48小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约72小时给药。
70.根据条款67所述的组合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
71.根据条款68所述的组合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
72.根据条款69所述的组合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
73.一种药剂，其包含：治疗有效量的式i-lu的化合物，
其中所述化合物以与177lu络合；以及治疗有效量的式i-ac的化合物，
其中所述化合物与225ac络合。
74.根据条款73所述的药剂，其中式i-lu的化合物具有式ia-lu，
其中所述化合物与177lu络合。
75.根据条款73所述的药剂，其中式i-ac的化合物具有式ia-ac，
其中所述化合物与225ac络合。
76.根据条款73到75中任一项所述的药剂，其中药剂向与前列腺特异性膜抗原(psma)的表达相关的癌症提供协同作用。
77.根据条款73到76中任一项所述的药剂，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
78.根据条款73到77中任一项所述的药剂，其中所述癌症为前列腺癌。
79.根据条款73到78中任一项所述的药剂，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
80.根据条款73到79中任一项所述的药剂，其中i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。
81.根据条款73到80中任一项所述的药剂，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。
82.根据条款73到81中任一项所述的药剂，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。
83.根据条款73到82中任一项所述的药剂，其中i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq；或约5mbq到约10mbq；或约5mbq到约7mbq。
84.根据条款73到83中任一项所述的药剂，其中所述i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。
85.根据条款73到84中任一项所述的药剂，其中式i-lu或ia-lu的化合物与式i-ac或ia-ac的化合物同时给药。
86.根据条款73到85中任一项所述的药剂，其中式i-lu或ia-lu的化合物在式i-ac或ia-ac的化合物之前约1小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约12小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约24小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约48小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约72小时给药。
87.根据条款73到86中任一项所述的药剂，其中式i-ac或ia-ac的化合物在式i-lu或ia-lu的化合物之前约1小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约12小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约24小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约48小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约72小时给药。
88.根据条款87所述的药剂，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
89.根据条款88所述的药剂，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
90.根据条款89所述的药剂，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
91.一种协同组合物，其包含治疗有效量的式i-lu的化合物，
其中所述化合物与177lu络合，以及治疗有效量的式i-ac的化合物，
其中所述化合物与225ac络合，以用于治疗患者的癌症。
92.根据条款91所述的协同组合物，其中式i-lu的化合物具有式ia-lu，
其中所述化合物与177lu络合。
93.根据条款91所述的协同组合物，其中式i-ac的化合物具有式ia-ac，
其中所述化合物与225ac络合。
94.根据条款91到93中任一项所述的协同组合物，其中所述癌症与前列腺特异性膜抗原(psma)的表达相关。
95.根据条款91到94中任一项所述的协同组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、甲状腺癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性胶质母细胞瘤、恶性黑素瘤、胰管癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤和乳腺癌。
96.根据条款91到95中任一项所述的协同组合物，其中所述癌症为前列腺癌。
97.根据条款91到96中任一项所述的协同组合物，其中所述癌症为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
98.根据条款91到97中任一项所述的协同组合物，其中i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。
99.根据条款91到98中任一项所述的协同组合物，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。
100.根据条款91到99中任一项所述的协同组合物，其中所述i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。
101.根据条款91到100中任一项所述的协同组合物，其中i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq；或约5mbq到约10mbq；或约5mbq到约7mbq。
102.根据条款91到101中任一项所述的协同组合物，其中所述i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。
103.根据条款91到102中任一项所述的协同组合物，其中式i-lu或ia-lu的化合物与式i-ac或ia-ac的化合物同时给药。
104.根据条款91到103中任一项所述的协同组合物，其中式i-lu或ia-lu的化合物在式i-ac或ia-ac的化合物之前约1小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约12小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约24小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约48小时；或在式i-ac或ia-ac的化合物之前约72小时给药。
105.根据条款91到104中任一项所述的协同组合物，其中式i-ac或ia-ac的化合物在式i-lu或ia-lu的化合物之前约1小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约12小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约24小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约48小时；或在式i-lu或ia-lu的化合物之前约72小时给药。
106.根据条款103所述的协同组合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
107.根据条款104所述的协同组合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
108.根据条款105所述的协同组合物，其进一步包含在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac两者之后，以每周一次的周期给药治疗有效量的式i-lu或ia-lu的化合物持续约1个到约7个周期。
定义
如本文所使用，“功能上活性的psma”是指与psma配体结合的细胞表面膜结合糖蛋白。将了解，psma配体对于本领域的技术人员是众所周知的，例如美国专利公开第us2010/0324008a1号中所描述的那些，其以引用的方式并入本文中。
如本文所使用，“临床益处”意指患者对用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合治疗的反应，其中所述反应包含患者的总体生存期、接受使用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的四个或更多个治疗周期(例如，治疗四周)的能力、抑制肿瘤生长、稳定疾病、部分反应和/或完全反应，以及美国食品和药物管理局定义的其它临床益处。
如本文所使用，“抑制肿瘤生长”意指在用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗的过程中，肿瘤尺寸减小、肿瘤完全消失或患者肿瘤的生长小于30％。
如本文所使用，“稳定疾病”意指在用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗的过程中，患者的疾病没有实质进展。
如本文所使用，“部分反应”意指用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗的患者的肿瘤尺寸减小30％或更多。
如本文所使用，“完全反应”意指用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗的患者的可检测疾病的消失。
如本文所使用，“先前治疗”意指患者已用本领域已知的至少一种先前治疗进行治疗。将了解，先前治疗可以是本领域的技术人员已知的任何治疗，包括但不限于化学治疗剂、手术、放射疗法、免疫疗法、光动力疗法、干细胞疗法、热疗等。先前治疗可包括全身治疗，包括但不限于使用以下进行治疗：阿比特龙、奥特隆、加勒泰隆、七氢呋喃、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、帕利伐米、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞、顺铂、卡铂、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、依立布林(eribulin)、多西他赛、环磷酰胺、阿霉素、雷戈拉非尼和其组合。
如本文所使用，术语“烷基”包括任选地为分支链的碳原子链。将进一步理解，在某些实施例中，烷基有利地具有有限的长度，包含c1-c24、c1-c12、c1-c8、c1-c6和c1-c4。说明性地，包括c1-c8、c1-c6和c1-c4的这种特别有限长度的烷基可称为低级烷基。本文中应了解，较短烷基、烯基和/或炔基可向化合物添加较少的亲脂性，且因此具有不同的药代动力学行为。在一些实施例中，应理解，在每种情况下，烷基的列举是指如本文所定义的烷基和任选地低碳数烷基。说明性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。如本文中所使用，“羧基烷基”包括如本文中所描述的“烷基”与“羧基”的组合。如本文中所使用，“羟基烷基”包括如本文中所描述的“烷基”与“羟基”的组合。如本文中所使用，“氨基烷基”包括如本文中所描述的“烷基”与“氨基”的组合。
如本文所使用，术语“杂烷基”包括原子链，所述原子链包括碳和至少一个杂原子两者，且任选地为分支链的。说明性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变型中，说明性杂原子还包括磷和硒。
如本文所使用，术语“芳基”包括具有6到14个环碳原子的单环和多环芳族碳环基团，所述环碳原子中的每一个可任选地被取代。本文中所描述的说明性芳族碳环基包括但不限于苯基、萘基等。如本文所使用，术语“杂芳基”包括具有5到10个环原子的芳族杂环基，所述环原子中的每一个可任选地被取代。说明性的芳族杂环基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基等。如本文所使用，术语“杂芳基烷基”包括本文中所描述的“烷基”与本文中所描述的“杂芳基”的组合。如本文所使用，术语“芳基烷基”包括本文中所描述的“烷基”与本文中所描述的“芳基”(例如，苄基)的组合。
如本文中所使用，术语“任选地被取代”包括氢原子由任选被取代的基团上的其它官能团取代。这类其它官能团说明性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸和其衍生物、羧酸和其衍生物等。说明性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一个任选地被取代。
如本文所使用，如本文中所使用的术语“给药”包括将如本文所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和/或psma配体-成像缀合物引入到患者中的所有方式，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、经颊、经眼、舌下、经阴道、经直肠等。如本文所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和/或psma配体-成像缀合物可以含有常规无毒药学上可接受的载剂、佐剂和载剂的单位剂型和/或配制物形式给药。
如本文所使用，如本领域的技术人员通常所理解，“贝克勒尔(becquerel)”意指si衍生的放射性单位。一贝克勒尔定义为一定量的放射性物质的活度，其中每秒一个原子核衰变。因此，贝克勒尔等于倒数秒s-1。本领域的技术人员中将贝克勒尔称为居里(ci)的后继者，居里(ci)是一种基于1克镭226的活度的较老的非si放射性单位。将居里定义为3.7.1010s-1或37gbq。
如本文所使用，“居里”或“ci”意指本领域的技术人员通常理解的以法国物理学家和化学家玛丽·居里命名的放射性单位。前缀milli和micro来自公制，分别代表.001和.000001。因此，毫居里(mci)是.001居里。微居里(μci)为.000001居里。
具体实施方式
设想将以上发明内容中提供的编号条款的实施例或其任何组合与本专利申请的具体实施方式章节中所描述的实施例中的任一项组合。
参照图1，可根据所示示意图描述方法设计。在一些实施例中，用于设计的分层因素包括但不限于血清乳酸脱氢酶(ldh)(＞/＝260iu/l相比于＞260iu/l)、肝转移的存在、ecog评分(0到1相比于2)、将naad纳入最佳支持性/最佳护理标准等。在一些实施例中，主要终点可以是总体生存期。在一些实施例中，次要终点包括但不限于放射无进展生存期(rpfs)、recist响应、到第一次症状性骨骼事件(sse)的时间等。在一些实施例中，额外次要终点包括但不限于安全性和耐受性、与石南花有关(heather-related)的生活质量(hrqol；eq-5d-5l、fact-p和简要疼痛清单-简短形式[bpi-sf])、健康经济、无进展生存期(pfs)(放射、临床或psa进展)、生化反应(例如psa水平、碱性磷酸酶水平和/或乳酸脱氢酶水平)。在一些实施例中，本文中描述的治疗方法的终点可以是通过第二次psa测量＞/＝4周确认的已实现自基线减少＞/＝50％的患者。在一些实施例中，本文中描述的治疗方法的终点可以是通过第二次psa测量＞/＝4周确认的已实现自基线减少＞/＝40％的患者。在一些实施例中，本文中描述的治疗方法的终点可以是通过第二次psa测量＞/＝4周确认的已实现自基线减少＞/＝30％的患者。
在一个实施例中，本文中描述的方法可用于人类临床医学和兽医学应用。因此，可以向“患者”给药本文中所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和/或psma配体-成像缀合物，且所述患者可以是人类，或在兽医学应用的情况下可以是实验室、农业、家养或野生动物。在一个方面，患者可以是人类；实验室动物，例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠等)、兔、猴、黑猩猩；家畜，例如狗、猫和兔；农业动物，例如牛、马、猪、绵羊、山羊；以及人工饲养的野生动物，例如熊、熊猫、狮子、老虎、豹、大象、斑马、长颈鹿、大猩猩、海豚和鲸鱼。
在一些实施例中，具有psma阳性扫描的患者可以2∶1比例随机分配，以接受化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合加上最佳支持性/最佳护理标准，或仅接受最佳支持性/最佳护理标准。在一些实施例中，最佳支持性/最佳护理标准可由治疗医师/研究者确定。在一些实施例中，最佳支持性/最佳护理标准可由治疗医师/研究者确定，但将排除研究药剂、细胞毒性化学疗法、其它全身放射性同位素和半体放射疗法。在一些实施例中，允许使用新颖雄激素轴药物[naad]，例如阿比特龙或恩杂鲁胺。
在一些实施例中，将在整个6到10个月的治疗期中监测患者的生存期、疾病进展和不良事件。在一些实施例中，长期随访期可包括对生存期和治疗更新、不良事件评估以及用于血液学和化学测试的血液的收集。
在一些实施例中，患者为18岁或更大。在一些实施例中，患者是男性。在一些实施例中，患者先前已被诊断患有前列腺癌。在一些实施例中，患者先前已被诊断患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。在一些实施例中，患者满足一或多个选自以下组成的组的标准：东方合作肿瘤小组(easterncooperativeoncologygroup；ecog)表现状态为0到2；以及预期寿命至少6个月；前列腺癌的组织学、病理学和/或细胞学确认；68ga-psma-11pet/ct扫描呈阳性；先前的睾丸切除和/或正在进行的雄激素剥夺治疗以及血清睾丸激素的去势水平(＜50ng/dl或＜1.7nmol/l)；先前已接受至少一种naad，例如恩杂鲁胺和/或阿比特龙；先前用至少1种或2种先前的紫杉烷(taxane)治疗方案进行治疗，其中紫杉烷治疗方案包含最少暴露2个周期的紫杉烷，或先前仅接受一种紫杉烷治疗方案，且a.患者不愿接受第二种紫杉烷方案，或b.患者的医师认为其不适合接受第二种紫杉烷治疗方案，例如由于由老年病或健康状况评估所评估的身体虚弱或不耐受；进行性mcrpc，例如基于至少一个标准的所记录的进行性mcrpc，例如a.血清psa进展，将其定义为psa比至少在1周前测量的先前参考值连续增加2次，其中最小起始值为2.0ng/ml；b.软组织进展，将其定义为基于自治疗开始或出现一或多个新病变以来的最小sod，所有目标病变的直径(sod)的总和(短轴为淋巴结病变，长轴为非淋巴结病变)≥20％；和c.骨骼疾病的进展，例如可通过骨扫描评估的疾病或新的骨骼病变(2+2pcwg3标准)；在开始用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac治疗前≤28天获得的至少一个基线ct、mri或骨扫描成像上显示的转移性病变；从与先前疗法(例如先前的化学疗法、放射、免疫疗法等)有关的所有临床上显著的毒性恢复到≤2级；适当的器官功能，例如包括白细胞(wbc)计数≥2.5×109/l的骨髓储备(2.5×10^9/l等于2.5×103/μl和2.5×k/μl和2.5×103/cumm以及2500/μl)或绝对中性粒细胞计数(anc)≥1.5×109/l(1.5×109/l等于1.5×103/μl和1.5×k/μl和1.5×103/cumm以及1500/μl)，血小板≥100×10^9/l(100×10^9/l等于100×10^3/ul和100×k/μl和100×10^3/cumm以及100,000/μl)和/或血红蛋白≥9g/dl(9g/dl等于90g/l和5.59mmol/l)；b.肝，例如总胆红素≤1.5×正常机构上限(uln)(对于已知的吉尔伯特综合症(gilbert′ssyndrome)≤3×uln的患者为准许的)，丙氨酸氨基转移酶(alt)或天冬氨酸氨基转移酶(ast)≤3.0×uln或对于肝转移患者为≤5.0×uln；和c.肾脏，例如血清肌酐≤1.5×uln或肌酐清除率≥50ml/min；白蛋白＞3.0g/dl(3.0g/dl等于30g/l)；在治疗之前≥30天使用稳定的双膦酸盐或地诺单抗治疗方案。
在一些实施例中，如果患者在约6个月先前治疗内已进行用锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭223或半体放射的先前治疗中的多种中的一种，那么患者可以不接受治疗；先前靶向psma的放射性配体疗法；在治疗前约28天内进行过的先前全身抗癌疗法(例如，化学疗法、免疫疗法或生物疗法[包括单克隆抗体])；在治疗前约28天内先前给药研究药剂；对疗法或其类似物的成分的已知超敏反应；任何其它同时进行的细胞毒性化学疗法、免疫疗法、放射配体疗法或研究性疗法；在治疗约30天内输血；cns转移病史，其已接受疗法(手术、放疗、伽玛刀)且在神经学上稳定、无症状，且出于维持神经系统完整性的目的而不接受皮质类固醇；在基线骨骼扫描中见到的超级扫描；有症状的脐带受压，或指示即将受压的临床或放射学发现；并发的严重(由医师确定)医学病况，包括但不限于纽约心脏协会(newyorkheartassociation)iii级或iv级充血性心力衰竭、先天性长期qt综合征病史、不受控感染、活动性b型或c型肝炎或研究者认为将损害治疗或合作的其它显著共病病况；或被诊断出预期会改变预期寿命或可能干扰疾病评估的其它恶性肿瘤。
在各种实施例中，本文所描述的癌症可以是致瘤的癌细胞群，包括良性肿瘤和恶性肿瘤；或所述癌症可以是非致瘤的。癌症可自发产生，或通过例如存在于患者种系中的突变或体细胞突变的过程产生，或癌症可以是化学、病毒或放射诱导的。适用于本文中所描述发明的本公开的癌症包括但不限于神经胶质瘤、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌和骨髓瘤。
在一些方面，癌症可以是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌、颈部癌、皮肤黑素瘤、眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌瘤、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、胸膜间皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(cns)、原发性cns淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和胃食管连接处腺癌。
化合物ia具有下式：
其中177lu与ia-lu中的化合物络合，且225ac与ia-ac中的化合物络合。
在其它实施例中，可以使用可通过pet成像、spect成像或类似方法检测的多种psma配体-成像缀合物中的任一种。成像的确切方式不限于本文中所描述的成像剂。总的来说，适用于本文中所描述的成像的psma配体-成像缀合物(包括由分子式描述的那些以及适用于pet成像、spect成像等的药剂)被称为“psma配体-成像缀合物”。
在一个实施例中，本文所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac和/或psma配体-成像缀合物与癌细胞上的表达psma结合。在一个说明性方面，由于psma在癌细胞上的优先表达(或过表达)，与正常细胞相比，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac和/或psma配体-成像缀合物能够与癌细胞上的psma差异结合。
在一些实施例中，本文所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和psma配体-成像缀合物可以与一或多种药学上可接受的载剂结合的配制物形式给药。在这些实施例的一些方面，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合将共调配。在这些实施例的一些方面，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合将作为个别配制的试剂给药。载剂可以是赋形剂。载剂的选择在很大程度上取决于例如特定投药方式、载剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质的因素。适合于递送本文中所描述的化合物或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和psma配体-成像缀合物的药物组合物和其制备方法对于本领域的技术人员将是显而易见的。这类组合物和其制备方法可以在例如以引用的方式并入本文中的《雷明顿：药学科学与实践(thescience&practiceofpharmacy)》，第21版(lippincottwilliams&wilkins，2005)中找到。
在一个说明性方面，药学上可接受的载剂包括生理相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等以及其组合。在一些实施例中，载剂适合于肠胃外投药。药学上可接受的载剂包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。还可以将补充性活性化合物并入到本公开的组合物中。
在各种实施例中，液体制剂可包括悬浮液和溶液。这类制剂可包含载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体重构来制备。
在一个实施例中，水性悬浮液可含有与适当赋形剂混合的活性材料。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；可以是天然存在的磷脂的分散剂或湿润剂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇(例如十七烷氧基乙烯十六醇)的缩合产物；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一或多种防腐剂，例如抗坏血酸、乙酯、正丙酯或对羟基苯甲酸酯；或一或多种着色剂。
在一个说明性实施例中，适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性成分。也可存在其它赋形剂，例如着色剂。
合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；包括衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
在其它实施例中，组合物中可包括等渗剂，例如糖；多元醇，例如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。
用于口服投药的说明性形式包括片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等。
取决于本文中所描述的癌症类型、给药途径和/或化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和/或psma配体-成像缀合物是局部还是全身给药，本文中考虑各种容许剂量，包括处于约1mbq到约4mbq的i-ac或ia-ac的范围内的剂量。在一些实施例中，本文中考虑以gbq为单位的i-lu或ia-lu的容许剂量，包括处于约2gbq到约13gbq的范围内的剂量。剂量可以是单一的或分开的，且可根据广泛多种方案进行给药，包括q.d.、b.i.d.、t.i.d.或甚至每隔一天一次、每两周一次(b.i.w.)、每周一次、每月一次、每季度一次等。在这些情况中的每一种中，应理解，本文中所描述的治疗有效量对应于投药的情况，或替代地对应于由给药方案确定的每日、每周、每月或每季度的总剂量。在一些实施例中，式i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的化合物的组合可以一次、或每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次、或每五周一次、或每六周一次、或每七周一次、或每八周一次等的独立时间表给药。
在一个方面，可将本文中所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合和psma配体-成像缀合物直接给药到血流、肌肉或内部器官中。用于这种肠胃外投药的合适途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、硬膜外、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肿瘤内、肌内和皮下递送。肠胃外投药的合适手段包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器和输注技术。
在一个说明性方面，肠胃外制剂通常是水溶液，其可含有载剂或赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地在3到9的ph下)，但对于一些应用，可将所述制剂更合适地调配为待与合适媒剂(例如无菌、无热原水)结合使用的无菌非水溶液或干燥形式。在其它实施例中，本文中所描述的液体配制物中的任一种可适于肠胃外给药本文中所描述的i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac或psma配体-成像缀合物。在无菌条件下，例如通过在无菌条件下冻干，肠胃外制剂的制备可使用本领域的技术人员熟知的标准药学技术容易地实现。在一个实施例中，可通过使用适当的调配技术，例如掺入溶解度增强剂来增加用于制备肠胃外配制物的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合或psma配体-成像缀合物的溶解度。
在各种实施例中，可调配用于肠胃外投药的制剂以立即和/或调节释放。在一个说明性方面，本公开的活性剂的组合(即化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac或psma配体-成像缀合物)可以时间释放配制物，例如以包括缓释聚合物的组合物的形式给药。可用将保护化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac或psma配体-成像缀合物免于快速释放的载剂制备活性化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac或psma配体-成像缀合物，例如控制释放配制物，包括植入物和微囊递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸(polylacticacid)和聚乳酸(polylactic)、聚乙醇酸共聚物(pgla)。制备这类制剂的方法是本领域技术人员通常已知的。在另一个实施例中，适当时，可连续地给药本文所述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合或psma配体-成像缀合物或包含化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac或psma配体-成像缀合物的组合物。
在一个实施例中，提供了一种试剂盒。如果将给药活性化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac与psma配体-成像缀合物的组合，那么便可以适合于依序给药或共同给药组合物的试剂盒的形式来组合两种或更多种药物组合物。这类试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，其中的至少一种含有本文中所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合或psma配体-成像缀合物，以及用于分开保存所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。在另一实施例中，在具有提供使用用于患者选择和/或治疗的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合或psma配体-成像缀合物的说明书的标签的容器中，提供包含本文所描述的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合或psma配体-成像缀合物中的一种或多种的组合物。
在一个实施例中，可通过以下操作来制备无菌可注射溶液：将所需量的活性剂与上述成分中的一种或组合掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌。通常，通过将活性化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合或psma配体-成像缀合物掺入无菌媒剂中来制备分散液，所述无菌媒剂含有分散介质和上文所描述的那些成分的任何其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加任何额外所要成分的粉末，或可将所述成分一起无菌过滤。
可将所述组合物调配为溶液、微乳剂、脂质体或适合于高药物浓度的其它有序结构。载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)和其合适的混合物。在一个实施例中，可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)在分散液的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
可使用用于给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合的任何有效方案。举例来说，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合可以单剂量给药，或可将剂量分开且以多剂量每日方案给药。此外，可将例如每周一天到五天的交错方案用作每日治疗的替代方案，且出于本文中所描述方法的目的，这种间歇性或交错的每日方案被认为等效于每日治疗且被考虑。在一个说明性实施例中，利用多次注射化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合治疗患者以治疗癌症。在一个实施例中，例如以12-72小时的间隔或以48-72小时的间隔多次向患者注射化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合(优选地约2次到约50次)。可在初次注射之后以几天或几个月的间隔向患者给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合的额外注射，且额外注射可预防癌症的复发。在另一说明性实施例中，在同一天用单次注射化合物i-lu或ia-lu和化合物i-ac或ia-ac治疗患者，按任何顺序注射，随后多次注射i-lu或ia-lu来治疗癌症。在一些实施例中，在患者在同一天以任何顺序，或同时接受化合物i-lu或ia-lu和化合物i-ac或ia-ac中的每一个的初始注射之后，例如以12-72小时间隔、或以48-72小时间隔、或每周一次、或每两周一次用化合物i-lu或ia-lu注射多次(优选地约2次到约50次)。
可以使用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合的任何适合的治疗过程。在一个说明性实施例中，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合在每4周周期的第1周、第2周和第3周以单一每日剂量一周五天给药，其中在第4周不给药剂量。在一个替代性实施例中，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合在每4周周期的第1周和第3周以单一每日剂量每周三天给药，其中在第2周和第4周不给药剂量。在一个替代性实施例中，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合在第1周和第2周两周一次，即在3周周期的第1天、第4天、第8天、第11天给药。在一个替代性实施例中，化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合在第1周和第2周每周一次，即在3周周期的第1天和第8天给药。在一个替代性实施例中，在一天以任何顺序或同时给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合，随后以每周一次的周期给药化合物i-lu或ia-lu持续约2个到约6个周期。在一个替代性实施例中，在一天以任何顺序或同时给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合，随后以每周一次的周期给药化合物i-lu或ia-lu持续约2个到约6个周期，随后在一天以任何顺序或同时给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合，随后以每周一次的周期给药化合物i-lu或ia-lu持续约2个到约6个周期。
在一个替代性实施例中，在约2到72小时内彼此以任何顺序给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合，随后以每周一次的周期给药化合物i-lu或ia-lu持续约2个到约6个周期。在一个替代性实施例中，在约2到72小时内彼此以任何顺序给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合，随后以每周一次的周期给药化合物i-lu或ia-lu持续约2个到约6个周期，随后在一天以任何顺序或同时给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合，随后以每周一次的周期给药化合物i-lu或ia-lu持续约2个到约6个周期。
化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的剂量水平可以分别在gbq和mbq中测量。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约20gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约2gbq到约13gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约4gbq到约11gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约5gbq到约10gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约9gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6gbq到约8gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约6.5gbq到约8.5gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7gbq到约8gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为约7.4gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在约15gbq到约200gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在约25gbq到约185gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在约35gbq到约150gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在约40gbq到约100gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量为约44gbq。在一些实施例中，个体的最大治疗持续时间为约19到23个月。
在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为2gbq到20gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为2gbq到13gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为4gbq到11gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为5gbq到10gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为6gbq到9gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为6gbq到8gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为6.5gbq到8.5gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为7gbq到8gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的治疗有效量为7.4gbq。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在15gbq到200gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在25gbq到185gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在35gbq到150gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量在40gbq到100gbq范围内。在一些实施例中，i-lu或ia-lu的总剂量为44gbq。在一些实施例中，个体的最大治疗持续时间为19到23个月。
在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约20mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约10mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约4mbq到约14mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq到约10mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约6mbq到约8mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq到约7mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约1mbq到约4mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约2mbq到约3mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约5mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为约2.5mbq。
在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为1mbq到20mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为1mbq到10mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为4mbq到14mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为5mbq到10mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为6mbq到8mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为5mbq到7mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为1mbq到4mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为2mbq到3mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为5mbq。在一些实施例中，i-ac或ia-ac的治疗有效量为2.5mbq。
本文中所描述的psma配体-成像缀合物和化合物i-lu、i-ac、ia-lu和ia-ac可含有一个或多个手性中心，或可另外能够以多种立体异构体形式存在。因此，应理解，本公开包括纯的立体异构体以及立体异构体的混合物，例如对映异构体、非对映异构体和对映异构体或非对映异构体富集的混合物。本文中所描述的psma配体-成像缀合物和化合物i-lu、i-ac、ia-lu和ia-ac可能够以几何异构体形式存在。因此，应理解，本公开包括纯的几何异构体或几何异构体的混合物。
应了解，本文中所描述的psma配体-成像缀合物和化合物i-lu、i-ac和ia-lu、ia-ac可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式且涵盖于本公开的范围内。本文中所描述的psma配体-成像缀合物和化合物i-lu、i-ac、ia-lu和ia-ac可以多种结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式均等同地用于本公开预期的用途，且意图在本公开的范围内。
在另一实施例中，用于给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合的组合物和/或剂型是由纯度为至少约90％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或约99.5％的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac制备的。在另一实施例中，用于给药化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合的组合物和或剂型是由纯度为至少90％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少99.5％的化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac制备的。
在另一实施例中，用于给药psma配体-成像缀合物的组合物和/或剂型是由纯度为至少约90％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或约99.5％的psma配体-成像缀合物制备的。在另一实施例中，用于给药psma配体-成像缀合物的组合物和/或剂型是由纯度为至少90％、或至少95％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少99.5％的psma配体-成像缀合物制备的。
在另一实施例中，用于给药psma配体-成像缀合物的组合物和/或剂型是由放射化学纯度为至少约90％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或约99.5％的psma配体-成像缀合物制备的。在另一实施例中，用于给药psma配体-成像缀合物的组合物和/或剂型是由纯度为至少90％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少99.5％的psma配体-成像缀合物制备的。
本文所描述的化合物i-lu、i-ac、ia-lu和ia-ac或psma配体-成像缀合物的纯度可使用任何常规技术测量，包括各种色谱或光谱技术，如高压或高效液相色谱(hplc)、核磁共振光谱法、tlc、uv吸光度光谱法、荧光光谱法等。
在另一实施例中，本文中所描述的化合物i-lu、i-ac、ia-lu和ia-ac或psma配体-成像缀合物以无菌容器或封装的形式提供。
在一个方面，患者对用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合治疗的临床益处可被表征为总生存期(os)。如本文所使用，术语“总生存期(os)”意指从随机分组的日期到因任何原因死亡的日期的时间。
在一个方面，可利用实体肿瘤反应评估标准(recist)的标准来表征患者对用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗的临床益处。说明性地，所述标准已根据最初的who手册(3)进行改编，其中考虑了所有目标病变的最长直径的测量值：完全反应(cr)-所有目标病变消失；部分反应(pr)-以基线总和最长直径为参考，目标病变的最长直径的总和至少减少30％；稳定疾病(sd)-以自治疗开始以来最小的最长总和为参考，既没有足够的收缩以部分反应的条件，也没有足够的增加以符合进行性疾病的条件；进行性疾病(pd)-以自治疗开始以来记录的最小总和最长直径或出现一或多个新病变为参考，目标病变的最长直径的总和至少增加20％。在另一方面，总体疾病反应率(orr)是临床益处，且被计算为达到cr或pr的最佳反应的患者的百分比。总体疾病控制率(dcr)可以是另一种临床益处且将其计算为对cr、pr或sd的最佳反应的患者的百分比。在一些实施例中，反应可以是通过recistv1.1标准测量的疾病控制率(dcr)。
在另一方面，患者对用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗的临床益处可表征为放射无进展生存期(rpfs)。如本文中所使用，“放射无进展生存期(rpfs)”是指如前列腺癌第3工作组(pcwg3)指南中概述的从随机分组日期到放射疾病进展日期的时间，或到因任何原因死亡的时间。参见例如scherhi、morrismj、stadlerwm、higanoc、basche、fizazik等人《去势抵抗性前列腺癌的试验设计和目标：前列腺癌临床试验工作组3(trialdesignandobjectivesforcastration-resistantprostatecancer：updatedrecommendationsfromtheprostatecancerclinicaltrialsworkgroup3)》。《临床肿瘤学杂志(jclinoncol)》2016；34(12)：1402-18。在另一方面，患者对用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac进行治疗的临床益处可表征为首次出现症状性骨骼事件(sse)的时间。将了解，症状性骨骼事件是指临床上明显的病理性骨折、手术或放射至骨骼或脊髓受压。如本文中所使用，“首次出现症状性骨骼事件的时间”是指从随机分组日期到首次出现新的症状性病理性骨折、脊髓压迫、肿瘤相关的骨科手术干预或需要放射治疗以减轻骨痛的日期，以先到者为准。
在一个说明性实例中，总体生存期是给定患者的死亡时间，将其定义为从患者接受方案治疗的第一天(c1d1)到患者死亡的日期的天数。可包括所有死亡事件，不论所述事件是在患者仍在服用研究药物时还是在患者中止研究药物后发生。如果患者尚未死亡，那么便可在上次研究访问或最后联系日期或最后一次得知患者还活着的日期检查数据，以较早者为准。
或者，由用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合进行治疗而对患者产生的临床益处可表征为抑制肿瘤生长，这可以通过例如在用i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac治疗之后对患者的癌症进行随访成像而在患者中鉴定。举例来说，可根据本文中所描述的任何成像技术，通过在给药i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac之后测量患者中肿瘤的尺寸来表征肿瘤生长的抑制，其中肿瘤生长的抑制由稳定的肿瘤尺寸或由肿瘤尺寸的减小指示。将了解，可使用多种技术来实现对肿瘤生长抑制的鉴定，且不限于本文中所描述的成像方法(例如，ct、mri、pet成像、spect成像或胸部x射线)。
在一个实施例中，提供一种确定是否指示将化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包含确定癌症患者的psma状态的步骤，其中如果患者的psma状态为阳性，那么便指示将化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合用于治疗患者。
在一个实施例中，提供一种评估是否指示将化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合用于治疗患有本文中所描述的癌症中的一种的患者的方法。所述方法包含以下步骤：视觉上确定患者的psma状态，其中psma状态基于患者中psma阳性的成像肿瘤，且其中当患者的psma状态为阳性时，指示将化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合用于治疗患者。
在上述实施例中，如果患者处于psma状态阳性的群组中，那么便指示用化合物i-lu或ia-lu和1-ac或ia-ac的组合治疗的临床益处。在一个实施例中，对患者的临床益处可以是患者的总生存期、接受使用化合物i-lu或ia-lu和i-ac或ia-ac的组合的四个或更多个治疗周期的能力、抑制肿瘤生长、稳定疾病、患者对治疗的部分反应、患者对治疗的完全反应、疾病控制(即获得的最佳结果是完全反应、部分反应或疾病稳定)和/或总体疾病反应(即获得的最佳结果是完全反应或部分反应)。在一个说明性实例中，对于接受治疗的胸膜间皮瘤或腺癌(例如，胃食管连接处腺癌)的患者的临床益处是稳定的疾病。
在另一实施例中，本文中描述的方法包括以下实例。实例进一步说明本公开的各种实施例的其它特征。然而，应理解，实例是说明性的，且不应解释为限制本公开的其它实施例。另外，将了解，实例的其它变型包括在本公开的各种实施例中。另外，应了解，本文描述的所有范围，例如结合各种实施例描述的范围是示例性的，并且不意图是限制性的。所属领域的技术人员将了解，由下限和上限描述的所有范围，例如约1到约20包括下限和上限中所含有的所有可能值，且包括由下限和上限中所含有的可能值的集合可用的值的所有可能范围。
实例
实例1：
在7.4gbq化合物ia-lu的临床方案的第1周期的第1天，向具有psma阳性扫描的患者给药单一剂量的化合物ia-ac，每周给药6次持续最多5个周期。仅在第1周期内，将每周对个体进行一次检查，以评估不良事件(发作、持续时间、等级和与治疗的相关性)。dlt将仅由周期1上的ae确定。
每2个周期结束时将对个体进行一次再分期。每次再分期时，将通过psmapet和氟化pet/ct骨扫描对患者进行评估。骨病评估符合pcwg23标准。psa评估将根据机构惯例至少每周2次进行评估。