本发明涉及造影剂的制剂，特别是顺磁性金属离子螯合剂的制剂，特别是用于磁共振成像，并且涉及用于获得所述制剂的工业上可应用的方法。
背景技术：
基于镧系元素(顺磁性金属)螯合物，特别是钆螯合物的各种造影剂，例如在文献美国专利us4,647,447中描述的各种造影剂，是已知的。这些产品称为gbca(基于钆的造影剂)。多种gbca已获批准可用于临床并且可商购：特别是线性gd-螯合物，例如钆喷酸二甲葡胺(
在本文的其余部分中，将这些化合物无区别地称为“gd-螯合物”或“螯合物”，并将其配体称为“螯合配体”。
一些gbca在以下文献美国专利us6,440,956、us5,403,572、ep0438206、wo93/011800中描述。
磁共振成像(mri)造影剂的特征可在于其纵向(r1)和横向(r2)弛豫度。弛豫度是试剂可以提高标准化为造影剂浓度的纵向或横向水弛豫速率常数(分别为r1＝1/t1或r2＝1/t2)的程度。弛豫度是造影剂效率的量度(jacquesv.等人invest.radiol.2010十月；45(10):613–624)。各种gbca的弛豫度不同，例如，弛豫度取决于诸如磁场强度、温度和金属螯合物的不同固有因子之类的因素。固有弛豫度影响参数主要为直接与钆结合的水分子的数量(所谓的内层水，q)、内层水分子的平均停留时间(τm)、第二水化层(所谓的第二层水)中的水分子的数量和停留时间，以及旋转扩散(τr)(helml.等人,futuremed.chem.2010；2:385-396)。就其弛豫度而言，可商购的gbca彼此相似，并且在4至7lmmol-1s-1的范围内。
gbca的另一个特征是gd-螯合物的络合物稳定性。
对于某些gbca，向患者施用后可能会有少量的游离钆离子释放，或者在储存/运输过程中可能发生络合物的分解。这导致了研究限制游离的金属离子暴露，以安全地解决患者耐受性这一复杂技术问题的技术方案。例如，自2006年以来，一种称为nsf(肾源性系统性纤维化)的病理状态至少部分与gbca的施用以及随后体内钆的存在有关。这种疾病已导致卫生主管部门对肾功能减退或无肾功能的患者使用的特定gbca发出警告。另一个例子是大脑中钆的积聚，这是在多次施用某些线性gbca后观察到的。为了指导和监测治疗方法的有效性，通常在患者的治疗周期中重复使用造影剂，因此患者暴露于游离钆离子的风险增加。
新gbca的耐受性这一复杂问题必须始终考虑。
如本文所述，开发具有更高功效的新的高弛豫度造影剂可导致施用剂量的显著降低，并因此降低了gd在体内积累的风险。
限制这种风险的另一种策略是选择具有尽可能最高的热力学稳定性和动力学惰性的镧系元素螯合物。这是因为螯合物的稳定性和惰性越高，随时间推移释放的镧系元素的量就越少。
例如，在us5,876,695和wo2009/103744中描述了几种改善gd-螯合剂耐受性的策略，其公开了包含过量游离螯合配体的制剂，旨在通过络合任何释放的钆来抑制不希望的钆的积累。美国专利us5,876,695描述了过量的线性螯合配体，特别是游离的dtpa。这种制剂策略已用于商业产品，如
us2004/0170566、ep0454078和us5,876,695描述了包含螯合配体和过渡金属或碱土金属的“弱”络合物或盐的制剂，其热力学稳定性比相应的gd-螯合物低得多。这些“弱”络合物(例如，ca、zn、na或mg络合物)在游离镧系元素的存在下会发生金属转移，因为它们在热力学上更稳定。
us2016/0101196a1描述了一种制剂组合物，其包含pcta衍生的单-gd-络合物，并且还包含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物(ca-dota)。
技术实现要素：
如wo2016/193190和wo2018/096082中所述，申请人已经对do3a-衍生的四螯合物的具体情况进行了研究。如上所述的策略仅针对单体gd-螯合物而不是如本文所述的针对do3a-衍生的四螯合物而开发。
如本文所述，现已发现，本公开的制剂的各种实施方案具有令人惊讶的和有利的性质。
本文所述的药物制剂，其包含在wo2016/193190和wo2018/096082中公开的镧系元素离子的do3a-衍生的四螯合物，显示出高的弛豫度以及在医学成像过程中用作造影剂的其他有用的性质，例如，在磁共振成像(mri)过程中描述的。
根据一个实施方案，描述了包含少量镧系元素离子清除剂的制剂，例如这样的清除剂，其包含与游离镧系元素离子形成强络合物的螯合配体。所述清除剂可包含游离形式的螯合配体(即处于未络合形式的配体)和/或与弱结合金属离子(例如碱金属或碱土金属离子或弱结合过渡金属离子)络合的配体。
根据某些实施方案，申请人发现向包含本文所述的do3a-衍生的四螯合物(例如gd4-do3a-衍生的四螯合物)的制剂中添加少量的10-[2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(ca-bt-do3a，calcobutrol)的钙络合物，可确保在该制剂中(特别是在可注射溶液中)不存在游离的顺磁性金属离子，同时在医学成像过程中保持作为造影介质的性能水平。
根据其他实施方案，当所述制剂包含聚螯合物时，可以实现类似的效果，所述聚螯合物是具有多个金属螯合位点的螯合物，即具有2-64个金属螯合位点，并且包含一定量的具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的配体螯合物，所述顺磁性金属离子提供足够的螯合活性以结合制剂中的任何游离顺磁性金属离子。
根据其他实施方案，当制剂包含do3a-衍生的四螯合物，例如gd4-do3a衍生的四螯合物，并且包含一定量的具有亚化学计量量的顺磁性金属离子(即0、1、2或3个顺磁性金属离子)的配体螯合物(所述顺磁性金属离子提供足够的螯合活性以结合制剂中的任何游离顺磁性金属离子)时，可以实现类似的效果。在其他实施方案中，如本文所述，所述量的具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的配体螯合物可具有对应量的1-4个弱结合金属离子。
某些实施方案的药物制剂具有小于或等于5ppm(m/v)，即在0至5ppm(m/v)(包括端值)范围内，以及在某些实施方案中小于或等于2ppm(m/v)，即在0至2ppm(m/v)(包括端值)范围内，以及在某些实施方案中，小于或等于0.5ppm(m/v)，即在0至0.5ppm(m/v)(包括端值)范围内的游离顺磁性金属浓度。
根据各种实施方案，已经发现本公开的药物制剂的粘度仅比等渗氯化钠溶液的粘度稍高。根据某些实施方案，与常规造影制剂相比，本文所述的药物制剂可具有较低的粘度。低粘度导致静脉推注施加的良好局部耐受性，并允许在手动注射(所需压力较小)过程中通过长而细的导管方便且可重现的施加和/或避免使用动力注射系统进行注射时在流体从造影剂过渡到盐水的过程中流体流速发生变化。
与市售产品相反，在本公开的药物制剂的几个实施方案中，所述制剂与血浆等渗，与市售成像造影制剂的高渗制剂相比，其还增加了注射部位的耐受性。
发明详述
因此，本公开的一个主题涉及一种液体药物制剂，其包含do3a-衍生的四螯合物。
本公开的另一个主题涉及液体药物制剂，其包含do3a-衍生的四螯合物，并且进一步包含一种或多种清除剂，其定义为能够与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物。
本公开的另一个主题涉及液体药物制剂，其包含do3a-衍生的四螯合物和10-[2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钙络合物(ca-bt-do3a，calcobutrol)。
本公开的另一个主题涉及液体药物制剂，其包含do3a-衍生的四螯合物和具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四螯合物。
本公开的另一个主题涉及用于医学成像，例如磁共振成像的造影介质，其包含所述液体药物制剂。
本公开的另一个主题涉及制备所述液体药物制剂的方法。
本公开还涉及将所述液体药物制剂或所述造影介质用于诊断方法，例如磁共振成像诊断方法中。
如本文所述，通式(i)的螯合物，其是通式(ii)的螯合配体和四个顺磁性金属离子之间的螯合物，将被称为“do3a-衍生的四螯合物”。更具体地，除非另有说明，否则将通式(ii)的螯合配体与钆(gd3+)离子之间的络合物称为“gd4-do3a-衍生的四螯合物”。
通式(ii)的螯合配体是游离配体(即没有络合金属离子)，被称为“do3a-衍生的四配体”。
具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四螯合物是这样的组合物，其含有do3a-衍生的四螯合物，并且进一步包含通式(ii)的do3a-衍生的四配体和亚化学计量量的顺磁性金属离子(例如一个，两个或三个顺磁性金属离子)之间的一种或多种螯合物，和/或含有通式(ii)的do3a-衍生的四配体，或它们的混合物。在各种实施方案中，包含亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四配体可以包括亚化学计量量的一种或多种弱结合金属离子。如本文所用，术语“弱结合金属离子”包括碱金属、碱土金属和过渡金属的金属离子，其对do3a-衍生的四螯合物的结合亲和力小于do3a-衍生的四螯合物与镧系金属离子的结合亲和力。在各种实施方案中，所述弱结合金属离子可包括锂、钙、钠、锌、钾或镁离子。
具有亚化学计量量的顺磁性钆离子的gd4-do3a衍生的四螯合物是含有gd4-do3a衍生的四螯合物的组合物，并且进一步包括在通式(ii)的do3a衍生的四配体与一个、两个或三个gd3+离子之间的螯合物，和/或含有作为游离配体的通式(ii)的do3a-衍生的四配体，或它们的混合物。在各种实施方案中，包含亚化学计量量的顺磁性钆离子和/或游离do3a-衍生的四配体的gd4-do3a-衍生的四配体可分别包含亚化学计量量或化学计量量的在不含钆的连接位点的一种或多种弱结合的金属离子。
通式(ii)的do3a-衍生的四配体与三个顺磁性金属离子之间的亚化学计量的螯合物将被称为“m3-m3-do3a的螯合物”。通式(ii)的do3a-衍生的四配体与两个顺磁性金属离子之间的亚化学计量的螯合物将被称为“m2-do3a-衍生的螯合物”。通式(ii)的do3a-衍生的四配体与一个顺磁性金属离子之间的亚化学计量的螯合物将被称为“m-do3a-衍生的螯合物”。根据各种实施方案，这些亚化学计量的螯合物以及通式(ii)的do3a-衍生的四配体(也为亚化学计量的螯合物)可以存在于制剂中。
更具体地，除非另有说明，否则将通式(ii)的do3a-衍生的四配体与三个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物称为“gd3-do3a衍生的螯合物”，将通式(ii)的do3a-衍生的四配体与两个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物称为“gd2-do3a衍生的螯合物”，以及将通式(ii)的do3a-衍生的四配体与一个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物称为“gd-do3a衍生的螯合物”。
通常，本公开的一个方面包括具有两个或更多个金属螯合位点(例如2-64个金属螯合位点)的顺磁性金属离子(例如镧系元素金属离子)的多配体的药物制剂，其中每个金属螯合位点具有结合到其上的顺磁性金属离子，其中所述制剂进一步包含一定量的多配体，其具有亚化学计量量的结合到其上的顺磁性金属离子。
根据这些实施方案，具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的多配体的螯合位点可以是游离的(即，没有结合金属)或可以具有结合到其上的弱金属离子。此外，根据这些实施方案，具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的多配体的一个或多个螯合位点可以是游离的(即，没有结合金属)或可以具有结合到其上的弱金属离子。诸如此类的药物制剂将具有掺入其中的金属清除部分，该金属清除部分能够与在存储、运输或注射方案期间可能释放的任何释放的顺磁性金属离子结合，从而防止其释放到患者的血流或器官中。
10-[2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)和钙离子之间的络合物(其已知被称为calcobutrol)，将被称为“ca-bt-do3a”。
根据第一方面，本公开涵盖包含通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：
其中
r1代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，所述苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同、不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
r5代表选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，所述苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同、不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
x代表基团c(＝o)oh或c(＝o)o-，
且
m代表顺磁性金属的离子，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物，
所述制剂包含
药学上可接受的溶剂，
并任选地包含缓冲剂，
其中所述do3a-衍生的四螯合物在所述制剂中的浓度范围为1-1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，其中所述顺磁性金属的离子不是gd3+，和范围为60-750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，其中所述顺磁性金属的离子也可以是gd3+，特别地，范围为70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)、特别地，范围为80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，特别地，范围为90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，特别地，范围为100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，特别地，范围为150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，更特别地，范围为200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)，甚至更特别地，范围为250至350mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)。
定义
除非另有说明，否则与本公开的各种造影剂制剂有关的所有浓度或剂量参考均指顺磁性金属离子的浓度。这很重要，因为四聚体络合物每个分子带有4个顺磁性金属离子。因此，包含具有1mmol/l浓度的配体/金属螯合物的gd4-do3a-衍生的四螯合物的制剂将具有4mmol/l的gd3+离子浓度。
根据本公开，术语“制剂”和“药物制剂”意为在“药学上可接受的溶剂”中包含至少上述式(i)的do3a-衍生的四螯合物的溶液，其中术语“药学上可接受的溶剂”意指适于肠胃外施加的溶剂，即水、水溶液或选自本文溶剂列表的一种或多种化合物，其能够基本溶解do3a-衍生的四螯合物，该溶液任选地包含另外的一种或多种药学上合适的赋形剂。
药学上合适的赋形剂尤其包括：
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，
·缓冲液、酸和/或碱(例如，包含磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、氨丁三醇(tris，2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、三乙醇胺、hepes(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)、mes(2-吗啉代乙磺酸)、氢氧化钠和盐酸)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠、d-甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和丙二醇)，
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸钠)，
·防腐剂(例如山梨酸)。
根据本公开，术语“缓冲溶液”意为在药学上可接受的溶剂中的包含缓冲剂的溶液，该缓冲剂选自柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、氨丁三醇(tris，2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、hepes(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)和mes(2-吗啉代乙磺酸)及其任何混合物。
术语“取代的”意为指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选自指定基团的选择所取代，只要不超过指定原子在现有情况下的正常价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的”意为取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，否则任选取代的基团可能被尽可能多的任选取代基取代，该任选取代基可以通过用任何可用碳原子上的非氢取代基取代任何氢原子来容纳。
复合取代基是否应由不止一个部分组成，例如(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，给定部分可以连接在所述复合取代基的任何合适的位置上，例如c1-c2-烷氧基部分可以连接至所述(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-基团的c2-c3-烷基部分的任何合适的碳原子上。在这种复合取代基的开始或末端的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“基本上由...组成”和“由...组成”。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意为氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“c1-c6-烷基”意为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“c1-c4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别地为1、2或3个碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“c1-c3-烷基”意为具有1、2或3个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
术语“c2-c3-烷基”意为具有2或3个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如乙基、丙基或异丙基。
术语“c1-c2-烷基”意为具有1或2个碳原子的直链饱和一价烃基，例如甲基或乙基。
术语“c3-c6-环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价单环烃环。所述c3-c6-环烷基基团为，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“c1-c3-卤代烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“c1-c3-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被如上文所定义的卤素原子相同或不同地取代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述c1-c3-卤代烷基基团为，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙烷-2-基。
术语“c1-c3-烷氧基”是指式(c1-c3-烷基)-o-的直链或支链的饱和一价基团，其中术语“c1-c3-烷基”如上文所定义，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
术语“c1-c2-烷氧基”是指式(c1-c2-烷基)-o-的直链饱和单价基团，其中术语“c1-c2-烷基”如上文所定义，例如，甲氧基或乙氧基。
当给出值的范围时，所述范围涵盖每个终端值和所述范围内的任何子范围。
例如：
"c1-c6"涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-c6、c1-c5、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c6、c2-c5、c2-c4、c2-c3、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5和c5-c6；
"c1-c4"涵盖c1、c2、c3、c4、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c4、c2-c3和c3-c4；
"c1-c3"涵盖c1、c2、c3、c1-c3、c1-c2和c2-c3；
"c3-c6"涵盖c3、c4、c5、c6、c3-c5、c3-c6、c3-c4、c4-c5、c4-c6和c5-c6。
通式(i)和(ii)的化合物有可能作为同位素变体存在。因此，本公开还可包括通式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(ii)、(ii-a)、(ii-b)和(ii-c)的化合物以及本文所述的具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的任何化合物的一种或多种同位素变体，例如通式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(ii)、(ii-a)、(ii-b)和(ii-c)的化合物以及本文所述的具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的任何化合物的含氘化合物，其中一个或多个1h原子已被2h原子替代。
化合物的术语“同位素变体”定义为表现为构成该化合物的一种或多种同位素的非自然比例的化合物。
术语“通式(i)的化合物的同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非自然比例的通式(i)的化合物。
表述“非自然比例”是指这种同位素的比例高于其自然丰度。在此背景下要应用的同位素的自然丰度在“isotopiccompositionsoftheelements1997”,pureappl.chem.,70(1),217-235,1998中进行了描述。
通式(i)的化合物可能以立体化学变体形式存在。因此，本公开还涵盖具有本文所述的一个或多个手性中心的化合物的所有立体化学变体或组合，例如通式(i)、(i-a)、(ii)和(ii-a)的化合物，以及任何如本文所述，具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的化合物。术语“立体化学变体”是指化合物中的任何手性碳中心可以r或s立体化学形式存在，并且该具有一个以上手性碳中心的化合物可以对映体和非对映体的任何组合形式存在，其中手性中心可以是在每个手性碳中心具有r或s立体化学的任何组合。通式(i)、(i-a)、(ii)和(ii-a)的化合物，以及具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的化合物，即如本文所述的通式(gd3-ii-a)、(gd2-ii-a)、(gd2-ii-a)的化合物可以对映体或非对映体纯形式存在，可以是对映体的混合物(例如对映体的外消旋混合物或相对于另一种对映体而言，以一种对映体的量富集的混合物)，可以是非对映异构体的混合物(例如两种或更多种非对映异构体的随机混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，其中相对于一种或多种其他非对映异构体，该混合物以一种或多种非对映异构体的量富集)。
术语“亚化学计量量”是指小于化学计量量。当提及具有一个或多个金属离子螯合位点的螯合物时，亚化学计量量的金属离子是指金属离子的摩尔量，其小于能够与金属离子螯合的可用螯合位点的摩尔量。
术语“亚化学计量的螯合物”是指配体与亚化学计量数的顺磁性金属的离子之间的螯合物，即四配体与顺磁性金属的0、1、2或3个离子之间的螯合物。
根据第一方面的第二实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其包含上述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其中:
r2代表氢原子或甲基，
r3和r4各自代表氢原子，且
r5代表选自以下的基团：
甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和苯基。
根据第一方面的第三实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其中式(i)的do3a-衍生的四螯合物选自具有以下结构的式(i-a)、(i-b)、(i-c)的螯合物：
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第四实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其中式(i)的do3a-衍生的四螯合物具有以下式(i-a)：
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第五实施方案，根据本公开的制剂的上述通式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的浓度在60至750mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是在70至700mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是在80至650mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是90至600mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是在100至500mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是在150至450mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，更特别是在200至400mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，甚至更特别是在250至350mmolgd3+/l的范围内(包括端值)。
根据第一方面的第六实施方案，本公开涵盖上文的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其特征在于，所述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物为
通式(ii)的do3a-衍生的四配体和顺磁性金属m的离子之间的络合物：
其中
r1’代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
r5代表选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
x代表基团c(＝o)oh或c(＝o)o-，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第七实施方案，本公开涵盖上文的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其特征在于，所述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物为
通式(ii)的do3a-衍生的四配体和顺磁性金属m的一个、两个或三个离子之间的络合物：
其中
r1’代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
r5代表选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
x代表基团c(＝o)oh或c(＝o)o-，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第八实施方案，本公开涵盖上文的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其特征在于，所述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物为
通式(ii)的do3a-衍生的四配体和一、二或三个gd3+离子之间的络合物：
其中
r1’代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
r5代表选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
x代表基团c(＝o)oh或c(＝o)o-，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第九实施方案，本公开涵盖上文的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其特征在于，所述式(i)的do3a-衍生的四螯合物选自
式(ii-a)、(ii-b)或(ii-c)的do3a-衍生的四配体和顺磁性金属m的离子之间的络合物，所述式(ii-a)、(ii-b)或(ii-c)的do3a-衍生的四配体的结构如下：
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
顺磁性金属离子m选自原子序数为24-29或59-70的顺磁性金属离子，即铬(cr)、锰(mn)、铁(fe)、钴(co)、镍(ni)或铜(cu)离子或镨(pr)、钕(nd)、钷(pm)、钐(sm)、铕(eu)、钆(gd)、铽(tb)、镝(dy)、钬(ho)、铒(er)、铥(tm)或镱(yb)离子。当前列出的金属旨在包括表现出顺磁性的金属离子的所有常见氧化态，例如，如果金属是铁，则将亚铁离子(fe2+)和铁离子(fe3+)包括在范围内。顺磁性金属离子m特别地选自锰、铁和镧系元素离子，更特别地选自离子mn2+、fe3+和gd3+，甚至更特别地顺磁性金属离子m是gd3+。
根据第一方面的第十实施方案，本公开涵盖上文所述的液体药物制剂，其包含上文通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其中顺磁性金属离子m选自原子序数为24-29或59-70的顺磁性金属的离子。
根据第一方面的第十一个实施方案，本公开涵盖上文所述的液体药物制剂，其包含上文所述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其中顺磁性金属离子m选自镧系元素金属离子。
根据第一方面的第十二个实施方案，本公开涵盖上文所述的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其中顺磁性金属离子m选自离子mn2+、fe3+和gd3+，甚至更具体地，顺磁性金属离子m为gd3+离子。
本公开的液体药物制剂除了上述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物之外，还可包含相应的m3-m3-do3a-衍生的螯合物、相应的m2-do3a-衍生的螯合物、相应的m-do3a-衍生的螯合物和相应的通式(ii)的do3a-衍生的四配体，以及其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
本公开的液体药物制剂除了上述通式(i)的do3a-衍生的四螯合物之外，还可包含相应的m3-do3a-衍生的螯合物、相应的m2-do3a-衍生的螯合物、相应的m-do3a-衍生的螯合物和相应的通式(ii)的do3a-衍生的四配体中的一种或多种，以及其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十三实施方案，本公开内容涵盖上文所述的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物、相应的m3-do3a-衍生的螯合物、相应的通式(ii)的m2-do3a-衍生的螯合物、相应的m-do3a-衍生的螯合物和相应的do3a-衍生的四配体，以及其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十四实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其包含上述通式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物、相应的gd3-do3a衍生的螯合物、相应的通式(ii)的gd2-do3a-衍生的螯合物、相应的gd-do3a-衍生的螯合物和相应的do3a的四配体，以及其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十五实施方案，本公开涵盖上文的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的do3a-衍生的四螯合物、相应的m3-do3a-衍生的螯合物、相应的m2-do3a-衍生的螯合物、相应的m-do3a-衍生的螯合物和相应的通式(ii)的do3a-衍生的四配体中的一种或多种，以及其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十六实施方案，本公开涵盖上文的液体药物制剂，其包含上文所述的通式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物、相应的gd3-do3a-衍生的螯合物、相应的gd2-do3a-衍生的螯合物、相应的gd-do3a-衍生的螯合物和相应的通式(ii)的do3a-衍生的四配体中的一种或多种，以及其立体异构体、互变异构体或它们的盐，或它们的混合物。
具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四螯合物为组合物，其含有do3a-衍生的四螯合物，并且进一步包含在通式(ii)的do3a-衍生的四配体与亚化学计量量的顺磁性金属离子，例如一种、两种或三种顺磁性金属离子之间的螯合物，和/或含有通式(ii)的do3a-衍生的四配体，或它们的混合物。在各种实施方案中，包含亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四配体可以包括亚化学计量量的一种或多种弱结合金属离子。如本文所用，术语“弱结合金属离子”包括碱金属、碱土金属和过渡金属的金属离子，其对do3a-衍生的四螯合物的结合亲和力小于do3a-衍生的四螯合物与镧系金属离子的结合亲和力。在各种实施方案中，所述弱结合金属离子可包括锂、钙、钠、锌、钾或镁离子。根据各种实施方案，相对于1.000摩尔的通式(ii)的do3a-衍生的四配体，具有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四螯合物可包含3.95至3.9996摩尔的顺磁性金属离子。这导致顺磁性金属清除能力为0.01至1.25％mol/mol(相对于顺磁性金属的总浓度)。
不受任何理论的束缚，据信亚化学计量的螯合物(具有包含在do3a-衍生的四螯合物中的亚化学计量量的顺磁性金属离子)可充当与任何从do3a-衍生的四价螯合物分解或释放的顺磁性金属结合的清除剂，其通过在与连接位点中的弱结合金属离子的转金属化交换反应中结合释放的顺磁性金属离子，或通过在无金属的连接位点中结合顺磁性金属离子，从溶液中除去游离的顺磁性金属离子。根据各种实施方案，包含do3a-衍生的四螯合物和带有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四配体的药物制剂可以具有带有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四配体的浓度在0.01％至1.25％mol/mol(包括端值)的范围内，例如在0.02％至1％mol/mol(包括端值)的范围内，更特别地在0.025％至0.5％mol/mol(包括端值)的范围内，该比例与制剂中顺磁性金属离子的总浓度有关。
在具体的实施方案中，带有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四螯合物可以包括亚化学计量的顺磁性钆离子(gd3+)，例如带有亚化学计量的顺磁性钆离子的gd4-do3a-衍生的四螯合物。根据这些实施方案，包含gd4-do3a-衍生的四螯合物的药物制剂进一步包含在通式(ii)的do3a-衍生的四配体与一个、两个或三个gd3+离子之间的螯合物和/或含有通式(ii)的do3a-衍生的四配体作为游离配体，或它们的混合物。在各种实施方案中，包含亚化学计量量的顺磁性钆离子和/或游离do3a-衍生的四配体的gd4-do3a-衍生的四配体可分别包含亚化学计量量或化学计量量的在不含钆的连接位点的一种或多种弱结合的金属离子。
更具体地，在式(ii-a)的do3a-衍生的四配体
和三个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物为gd3-do3a-衍生的式(gd3-ii-a)的螯合物，
式(ii-a)的do3a-衍生的四配体与两个gd3+离子之间的亚化学计量螯合物为式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
和式(ii-a)的do3a-衍生的四配体与一个gd3+离子之间的亚化学计量螯合物为式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物，
在具体实施方案中，带有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物为式(gd3-ii-a)的gd3-do3a-衍生的螯合物、式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物、式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物或式(ii-a)的do3a-衍生的四配体，或它们的混合物。
更具体地，在式(ii-b)的do3a-衍生的四配体
和三个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物为式(gd3-ii-b)的gd3-do3a衍生的螯合物，
式(ii-b)的do3a-衍生的四配体与两个gd3+离子之间的亚化学计量螯合物为式(gd2-ii-b)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-b)的do3a-衍生的四配体与一个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物为式(gd-ii-b)的gd-do3a-衍生的螯合物，
在具体的实施方案中，带有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a衍生的四螯合物为式(gd3-ii-b)的gd3-do3a-衍生的螯合物、式(gd2-ii-b)的gd2-do3a-衍生的螯合物、式(gd-ii-b)的gd-do3a衍生的螯合物或do3a-衍生的式(ii-b)的四配体，或它们的混合物。
更具体地，在式(ii-c)的do3a-衍生的四配体，
和三个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物为式(gd3-ii-c)的gd3-do3a衍生的螯合物，
式(ii-c)的do3a-衍生的四配体与两个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物为式(gd2-ii-c)的gd2-do3a的螯合物，
式(ii-c)的do3a-衍生的四配体与一个gd3+离子之间的亚化学计量的螯合物为式(gd-ii-c)的gd-do3a-衍生的螯合物，
在具体的实施方案中，带有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物为式(gd3-ii-c)的gd3-do3a-衍生的螯合物、式(gd2-ii-c)的gd2-do3a衍生的螯合物、式(gd-ii-c)的gd-do3a-衍生的螯合物或式(ii-c)的do3a-衍生的四配体，或它们的混合物。
根据本公开的制剂随时间表现出稳定性，使得游离顺磁性金属离子的浓度基本保持为零(低于灵敏分析方法的检测极限)。在各个实施方案中，游离顺磁性金属离子m的浓度在25℃和40℃的至少6个月的时间段内保持小于或等于2ppm(m/v)，即在0至2ppm(m/v)(包括端值)的范围内。加速储存条件(在40℃保存6个月)被认为是药物造影剂制剂对于加速应激条件的适当条件。
根据第一方面的第十七实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其具有的游离顺磁性金属离子m的浓度小于或等于5ppm(m/v)，即在0到5ppm(m/v)(包括端值)的范围内，特别是小于或等于2ppm(m/v)，即在0到2ppm(m/v)(包括端值)的范围内，特别是小于或等于0.5ppm(m/v)，即在0至0.5ppm(m/v)(包括端值)的范围内。
根据第一方面的第十八实施方案，本公开内容涵盖上述液体药物制剂，其特征在于，其包含至少一种能够与式(i)的组合物中所含的游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物。这种化合物，也称为“金属清除化合物”，在本文中有详细描述。根据各种实施方案，能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物在制剂中的浓度可以在0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围内，特别是在0.01％至1％mol/mol(包括端值)的范围内，其以相对于总顺磁性金属离子(例如制剂中的gd3+浓度)的比例测量。
根据第一方面的第十九实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其包含一种或多种能够与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物，所述化合物可以选自ca-bt-do3a(calcobutrol)、ca-dota、ca-hp-do3a和ca-dtpa或来自各自的游离螯合配体，或其与碱金属、碱土金属、弱结合过渡金属或有机碱的盐。
根据第一方面的第二十实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其包含能够与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物，该化合物为ca-bt-do3a(calcobutrol)。
根据第一方面的第二十一实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其包含能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物，该化合物为ca-bt-do3a(calcobutrol)，优选在0.002％至5％mol/mol(包括端值)范围内，其以相对于总顺磁性金属离子浓度(例如制剂中的gd3+浓度)的比例测量。
根据第一方面的第二十二实施方案，ca-bt-do3a的比例在0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围内，例如在0.002％至1％mol/mol(包括端值)的范围内，特别是在0.01％至1％mol/mol(包括端值)范围内，更特别是在0.05％至0.5％mol/mol(包括端值)范围内，该比例与总顺磁性金属离子浓度，例如所述制剂中的gd3+有关。
根据第一方面的第二十三实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于所述制剂包含能够与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物，所述化合物是如上文所定义的带有亚化学计量量的顺磁性金属离子的do3a-衍生的四螯合物，或其与ca2+离子、na+离子、zn2+离子、mg2+离子和/或葡甲胺离子的盐。
根据第一方面的第二十四实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于所述制剂包含能够与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物，所述化合物是如上文所定义带有亚化学计量量的gd3+离子的do3a-衍生的螯合物，或其与ca2+离子、na+离子、zn2+离子、mg2+离子和/或葡甲胺离子的盐。
根据第一方面的第二十五实施方案，带有亚化学计量量的gd3+离子的do3a-衍生的四螯合物的比例在0.002％至5％mol/mol(包括端值)范围内。[参照总摩尔gd浓度]。
根据第一方面的第二十六实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其包含能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物，所述化合物是带有亚化学计量量的gd3+离子的do3a-衍生的四螯合物，其选自
式(gd3-ii-a)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-a)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物，
优选在0.01至1.25mol％的范围内[参照总摩尔gd浓度]。
根据第一方面的第二十七实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其包含能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物，所述化合物是带有亚化学计量量的gd3+离子的do3a-衍生的四螯合物，其选自
式(gd3-ii-b)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-b)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-b)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-b)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物，
优选在0.01至1.25mol％的范围内[参照总摩尔gd浓度]。
根据第一方面的第二十八实施方案，本公开涵盖上述液体药物制剂，其特征在于其包含能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物，所述化合物是带有亚化学计量量的gd3+离子的do3a-衍生的四螯合物，其选自
式(gd3-ii-c)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-c)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-c)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-c)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物，
优选在0.01至1.25mol％的范围内[参照总摩尔gd浓度]。
根据第一方面的第二十九实施方案，本公开涵盖包含通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：
其中
r1代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
r5代表选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
x代表基团c(＝o)o-，和
m代表顺磁性金属的离子，
或其立体异构体、互变异构体，其盐，或它们的混合物，
所述制剂进一步包括
如本文所述的亚化学计量的螯合物，其浓度分数为0.01至1.25mol％[参照顺磁性金属的总摩尔浓度]，其中所述亚化学计量的螯合物选自m3-do3a-衍生的螯合物、m2-do3a-衍生的螯合物、m-do3a-衍生的螯合物和do3a-衍生的四配体中的一种或多种，或其混合物或立体异构体、互变异构体，其盐或它们的混合物，
其中所述亚化学计量的螯合物的一个、两个或三个不与顺磁性金属离子络合的do3a配体，以及do3a-衍生的四配体的四个do3a配体，可以与ca2+离子、na+离子、zn2+离子、mg2+离子或葡甲胺离子以络合物或盐，或作为游离羧酸的形式存在，
药学上可接受的溶剂，和
任选地包含缓冲剂，
其中通式(i)的do3a-衍生的四螯合物在制剂中的浓度在1mmol顺磁性金属离子/l至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是60至750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是在70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是在80-650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别地，在200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别地在250至350mmol的顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内。
根据第一方面的第三十实施方案，本公开涵盖包含通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：
其中
r1代表选自以下的基团：
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点，
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
r5代表选自以下的基团：
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基，
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代，该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次：
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基，
x代表基团c(＝o)o-，和
每个m代表gd3+离子，
或其立体异构体、互变异构体，其盐，或它们的混合物，
所述制剂进一步包括
如本文所述的亚化学计量的螯合物，其浓度分数为0.01至1.25mol％[参照总摩尔gd浓度]，其中所述亚化学计量的螯合物选自gd3-do3a-衍生的螯合物、gd2-do3a-衍生的螯合物、gd-do3a-衍生的螯合物和do3a-衍生的四配体中的一种或多种，或其混合物或立体异构体、互变异构体，其盐或它们的混合物，
其中所述亚化学计量的螯合物的一个、两个或三个不与gd3+离子络合的do3a配体，以及do3a-衍生的四配体的四个do3a配体，可以与ca2+离子、na+离子、zn2+离子、mg2+离子或葡甲胺离子以络合物或盐，或作为游离羧酸的形式存在，
药学上可接受的溶剂，和
任选地包含缓冲剂，
其中通式(i)的do3a-衍生的四螯合物在制剂中的浓度在1mmolgd3+/l至1000mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
特别是由于bt-do3a(butrol)或任何其他游离配体如dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸)、dtpa(二亚乙基三胺五乙酸)和hp-do3a(2-羟丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷三乙酸)结合游离顺磁性金属，根据某些实施方案，作为本公开的各种实施方案中的一个或多个的主题的制剂还可以包含bt-do3a或任何其他游离配体和弱结合金属之间的复合物，任选地包含葡甲胺或其他阳离子试剂，特别是在0.002％至0.5％mol/mol(包括端值)范围内，特别是在0.01％至0.5％mol/mol(包括端值)，该比例与所述制剂中的总顺磁性金属离子浓度，例如gd3+浓度有关。特别地，bt-do3a或任何其他游离配体与顺磁性金属离子之间的络合物是顺磁性金属螯合物。被bt-do3a或任何其他游离配体螯合的金属的性质与由式(i)络合物的螯合配体螯合的顺磁性金属的性质大致相同。然而，根据本公开的各种实施方案的制剂还可以包含小比例的游离bt-do3a和/或bt-do3a与除由式(i)的络合物的螯合配体螯合的金属以外的金属之间的络合物。因此，该制剂还可以包含bt-do3a和可以从容器，例如从玻璃、塑料或金属反应或储存容器的表面提取的任何金属离子之间的络合物，其中该制剂被制备和/或存储，例如铁、铜和/或镁离子。
包含如上文所定义通式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂显示出高弛豫度(其是mri成像过程中效率的量度)和改善的质量效率(工业生产成本)。根据各种实施方案，所述制剂可显示r1的弛豫度值在10至14lmmol-1s-1gd-1的范围内(在1.41t，人血浆)。所观察到的弛豫度可以比与包含常规mri造影剂，特别是钆布醇和钆喷酸二甲葡胺的制剂相关的弛豫度高2-3倍。通式(i)的do3a-衍生的四螯合物非常适用于强磁场成像(例如，用于3tesla的场)。用包含gd4-do3a-衍生的四螯合物的药物制剂观察到的高弛豫度可以在较低剂量的顺磁性金属浓度改善图像质量。此外，在某些实施方案中，造影剂的较低剂量可以允许制剂在药学上可接受的溶剂中具有降低的造影剂摩尔浓度。根据这些实施方案，与具有较高摩尔浓度的造影剂的常规mri造影剂制剂相比，具有较低摩尔浓度的造影剂的制剂可表现出降低的粘度。粘度降低的制剂可以更容易地施用等剂量的顺磁性金属离子，并且与共同给药的盐溶液具有更好的混合特性，并且例如当从高粘度造影剂制剂的注射过渡到较低粘度的盐溶液时，没有明显的流体流量波动。
通式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物表现出几种功能特征，这些功能特征无论单独或以任何组合都特别突出：
特别地，已经发现根据本公开的各种实施方案的所述do3a-衍生的四螯合物显示出以下一种或多种：
·高弛豫度
·有利的药代动力学特征
·快速而完全的排泄
·高稳定性
·高溶解度
·显著降低剂量的潜力和全身成像的潜力。
在ep1931673b1和friesp.等人，invest.radiol.,2015十二月；50(12):835-42中描述的化合物具有大于1的平均水合作用数(q＞1)。已知增加内层水分子的数量会增加弛豫度，但也会降低gd螯合物的稳定性(caravanp.,chem.soc.rev.,2006,35,512-523；raymond等人，bioconjugatechem.,2005,16,3-8)。
根据本公开的各种实施方案的化合物仅具有一个直接与络合物中的钆配位的水分子，并且具有非常高的稳定性(q＝1)。
已经发现本公开的各种实施方案的制剂的粘度仅比氯化钠溶液的粘度稍高。在本公开的某些实施方案中，所述制剂的重量摩尔渗透压浓度(osmolality)可类似于等渗氯化钠溶液或血浆(275至295mosm/kg，pediatr.nephrol.2018年9月13日)；即，在200至400mosm/kg(包括端值)的范围内，特别是在250至350mosm/kg(包括端值)的范围内，并且被认为与其他常规mri造影剂相比较低。与非等渗溶液，例如低渗或高渗溶液相比，用于静脉内施用造影剂的等渗制剂可能是有利的，因为对细胞内和细胞外空间之间的水分布没有显著影响。表1中给出了本制剂与其他常规mri造影剂的实施方案的粘度和重量摩尔渗透压浓度的比较。本公开的制剂的各种实施方案的低粘度和与血液的等渗性的组合导致良好的静脉推注施加的局部耐受性，并允许在手动注射期间(所需压力较小)通过长而细的导管方便且可重现的施加和更一致的流量分布(例如在造影剂和盐水之间的流体流动过渡期间)。
表1：含有式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物和市售造影介质的制剂的粘度和重量摩尔渗透压浓度：
*实验部分，实施例3
**小儿科肾上腺素。2018年9月13日
***fachinformationdesarzneimittel-kompendiumder
#处方信息要点(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/204781s001lbl.pdf)
##j.magn.res.imaging,25,884-899,2007
根据第一方面的第三十一实施方案，所述制剂的ph可以在4.5至8.5(包括端值)的范围内，特别是6.6至8.0(包括端值)的范围内，更特别是6.9至7.9(包括端值)的范围内，更特别是7.2至7.6的范围内。更特别地，其中ph为7.4。与体内条件(ph7.4)相比，具有在这些范围内的ph的制剂尤其使得可以具有等氢离子溶液。
根据第一方面的第二十二实施方案，可以对根据本公开的各种实施方案的制剂进行缓冲，即，其包含选自针对4.5至8.5(包括端值)的ph范围而建立的缓冲剂中的至少一种缓冲剂，该缓冲液选自柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、氨丁三醇(tris，2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、hepes(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)和mes(2-吗啉代乙磺酸)及其混合物，特别地，所述缓冲剂为氨丁三醇。
制备造影剂药物制剂的方法
根据第二方面，本公开涵盖制备根据本公开的液体药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供药学上可接受的溶剂；
b)任选地溶解缓冲剂，从而获得缓冲溶液，并任选地将溶液的ph调节至7.6至8.2(包括端值)的ph范围；
c)任选地将能够与任何游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物溶解；
d)溶解上述定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的制剂，其中所述顺磁性金属的离子不是gd3+；和其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在60-750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的制剂，其中所述顺磁性金属也可以是gd3+，特别是在70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是在100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是在150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别是在200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是在250至350mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内。
e)任选地将等渗剂溶解在溶液中；
f)任选地将溶液的ph调节至4.5至8.5(包括端值)的ph范围；
g)任选地通过添加另外量的药学上可接受的溶剂来调节所述式(i)的所述螯合物的浓度；和
h)任选地对所述溶液进行灭菌。
根据第二方面的第二实施方案，本公开涵盖制备根据本公开的各种实施方案的制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供药学上可接受的溶剂；
b)任选地溶解缓冲剂，从而获得缓冲溶液，并任选地将溶液的ph调节至7.6至8.2(包括端值)的ph范围；
c)溶解能够与任何游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物；
d)溶解上述定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有在以下浓度的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的制剂：1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是60至750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内；
e)任选地将等渗剂溶解在溶液中；
f)任选地将溶液的ph调节至4.5至8.5(包括端值)的ph范围；
g)任选地通过添加另外量的药学上可接受的溶剂来调节所述式(i)的所述螯合物的浓度；和
h)任选地对所述溶液进行灭菌。
根据各种实施方案，步骤b)、c)、d)和e)的顺序是可互换的。即，当进行该方法时，带字母的标识符(即，a)、b)、c)等不旨在指示进行该方法的步骤的特定顺序。
根据各种实施方案，步骤f)和g)的顺序是可互换的。
术语“药学上可接受的溶剂”旨在包括适合于肠胃外施用，即静脉内注射的溶剂。特别地，该溶剂可以是注射用水，或盐溶液，更特别是注射用水。
术语“缓冲溶液”意指在药学上可接受的溶剂中的溶液，其包含建立用于ph范围4.5至8.5(包括端值)，特别是范围6.6至8.0(包括端值)，更特别是范围6.9至7.9(包括端值)，更特别是范围7.2至7.6的缓冲剂。甚至更特别地，将ph调节至7.4的值。步骤b)中使用的缓冲剂选自柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、氨丁三醇(tris，2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、hepes(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)和mes(2-吗啉代乙磺酸)及其混合物，特别地，所述缓冲剂是氨丁三醇。
ph值的调节，例如在步骤b)中，可以通过添加上述缓冲剂之一来进行和/或通过添加碱的水溶液(例如，氢氧化钠或葡甲胺)来提高ph值或通过添加酸(例如，盐酸)的水溶液来降低ph值。
能够与步骤c)中添加的任何游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物选自ca-bt-do3a(calcobutrol)、ca-dota、ca-hp-do3a和ca-dtpa或来自各自的游离螯合配体，或其与碱金属、碱土金属、弱结合过渡金属或有机碱的盐。特别地，能够与任何游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物为ca-bt-do3a(calcobutrol)，优选在0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围内，以相对于制剂中的总gd浓度的比例测量。
添加ca-bt-do3a的步骤c)有利地在15至60℃(包括端值)，优选15至40℃(包括端值)的温度范围内进行。
在步骤d)中添加的式(i)的do3a-衍生的四螯合物优选为gd4-do3a-衍生的四螯合物，特别地选自如上定义的式(i-a)、(i-b)和(i-c)的螯合物。更特别地，如上文所定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物为gd4-do3a-衍生的式(i-a)的四螯合物。
在步骤d)中，在15至60℃(包括端值)，特别是15至40℃(包括端值)的温度范围内添加式(i)的do3a-衍生的四螯合物，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂，其中所述顺磁性金属离子不是gd3+，或者当在步骤c)中添加能够与任何游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物时，所述顺磁性金属离子可以是gd3+；并且其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在60-750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂，其中所述顺磁性金属也可以是gd3+，特别是70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)。
混合步骤d)可以在不加热的情况下进行的事实是有利的，因为避免了会导致潜在毒性产物的化学反应/分解。
在步骤e)中添加的等渗剂特别地为氯化钠。
添加在步骤e)中添加的氯化钠的量以产生优选与血浆等渗的制剂。
将步骤f)中的溶液的ph调节至ph4.5至8.5(包括端值)的范围内，特别是6.6至8.0(包括端值)的范围内，更特别是6.9至7.9(包括端值)的范围内，更特别是7.2至7.6的范围内。甚至更特别地，将ph调节至7.4的值。
调节ph的步骤f)特别地通过添加上述缓冲剂之一和/或通过添加碱的水溶液(例如，氢氧化钠或葡甲胺)或酸的水溶液(例如，盐酸)来进行。
调节所述式(i)的所述螯合物的浓度的步骤g)特别是在测量所述制剂的密度之后，通过添加药学上可接受的溶剂来进行。所述制剂中式(i)的螯合物的目标浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内，其中所述顺磁性金属的离子不是gd3+，或者当在步骤c)中添加能够与任何游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物时，所述顺磁性金属离子可以是gd3+；并且其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有浓度在60-750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂，其中所述顺磁性金属也可以是gd3+，特别是70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内。
调节如上定义的式(i)的螯合物的浓度的步骤g)特别是调节体积的步骤，其通过添加药学上可接受的溶剂以将液体制剂的密度调节至在1.0至1.3g·cm-3(包括端值)的范围内的密度，特别是在1.0至1.2g·cm-3的范围内，更特别地至1.075至1.125g·cm-3的范围内的密度。
制剂灭菌的步骤h)是根据本领域技术人员已知的方法进行的。
根据第二方面的第三实施方案，本公开涵盖制备液体药物制剂的方法，其中溶解式(i)的do3a-衍生的四螯合物的步骤包括：
将如上定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物溶解在药学上可接受的溶剂或水性缓冲液中以提供第一溶液，其中将式(i)的do3a-衍生的四螯合物溶解，其量足以产生具有式(i)的do3a-衍生的四螯合物的浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内的液体药物制剂，其中所述顺磁性金属离子不是gd3+；和在60至750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内，其中所述顺磁性金属也可以是gd3+，特别是在70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第四实施方案，本公开涵盖了制备根据本公开的制剂的方法，其中该方法包括：
溶解一定量的能与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物，相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度，所述化合物在0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围内，以提供第一溶液；
将上述定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物溶解在第一溶液中，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有在以下浓度的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：在1mmol顺磁性金属离子/l到1000mmol顺磁性金属离子/l的范围内(包括端值)，特别是60至750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第五实施方案，本公开涵盖制备液体药物制剂的方法，其中溶解式(i)的do3a-衍生的四螯合物的步骤包括：
将如上定义式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解在药学上可接受的溶剂或水性缓冲液中以提供第一溶液，其中将式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解，其量足以产生液体药物制剂，所述药物制剂中式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的浓度在60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第六实施方案，本公开涵盖制备根据本公开的制剂的方法，其中所述方法包括：
溶解一定量的能与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物，相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度，所述化合物在0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围内，以提供第一溶液；
将上述定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物溶解，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有在以下浓度的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：1mmolgd3+/l到1000mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第七实施方案，本公开涵盖制备根据本公开的制剂的方法，其中该方法包括：
相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度，以0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围溶解一定量的ca-bt-do3a以提供第一溶液；
将上述定义的式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有在以下浓度的式(i)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：1mmolgd3+/l到1000mmolgd3+/l的范围内(包括端值)，特别是60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第八实施方案，本公开涵盖制备液体药物制剂的方法，其中溶解式(i)的do3a-衍生的四螯合物的步骤包括：
将如上定义式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解在药学上可接受的溶剂或水性缓冲液中以提供第一溶液，其中将式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解，其量足以产生液体药物制剂，所述药物制剂中式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的浓度在60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第九实施方案，本公开涵盖制备根据本公开的制剂的方法，其中所述方法包括：
溶解一定量的能与游离顺磁性金属离子m形成络合物的化合物，相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度，所述化合物的浓度在0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围内，以提供第一溶液；
将如上定义式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解在第一溶液中，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有在以下浓度的式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：1mmolgd3+/l至1000mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第十实施方案，本公开涵盖制备根据本公开的制剂的方法，其中所述方法包括：
相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度，以0.002％至5％mol/mol(包括端值)的范围溶解一定量的ca-bt-do3a以提供第一溶液；
将如上定义式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解在第一溶液中，其量足以产生最终溶液，所述最终溶液具有在以下浓度的式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂：1mmolgd3+/l至1000mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是70至700mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是80至650mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是90至600mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是100至500mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，特别是150至450mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，更特别是200至400mmolgd3+/l(包括端值)的范围内，甚至更特别是250至350mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
根据第二方面的第十一实施方案，本公开涵盖制备根据本公开的制剂的方法，其中所述方法进一步包括：
将造影剂溶液的ph调节至4.5至8.5(包括端值)范围内的ph，特别是在6.6至8.0(包括端值)范围内，更特别地在6.9至7.9(包括端值)范围内。更特别地在7.2至7.6范围内，更具体地将ph调整为7.4。
根据第二方面的第十二实施方案，所述方法包括步骤a)和d)，以及任选地步骤b)、c)、e)、f)、g)和h)中的任何一个或它们的组合，所述步骤如先前定义。
根据第三方面，本公开涵盖根据本公开的各种实施方案的制备制剂的方法获得的液体药物制剂。
制剂和造影介质的用途
根据第四方面，本公开涵盖根据本公开的制剂在医学成像或用于治疗性治疗的诊断监测中的用途，其包括施用药学上可接受量的如上所述的药物制剂。
因此，本公开的实施方案涉及用于医学成像的造影介质，其包括这种液体药物制剂。
根据第四方面的第二实施方案，本公开涵盖根据本公开的先前描述的制剂或造影介质用于所有身体区域的造影增强mri序列的用途。根据本公开的制剂的应用包括针对不同身体区域的心血管、肿瘤学和炎性适应症。
根据第四方面的第三实施方案，本公开涵盖根据本公开的先前描述的制剂或造影介质在检测和表征cns损伤、肝和腹部的损伤、肾脏和骨盆的损伤、在mr-血管造影中，以及在其他器官/区域(例如，舌头、头和颈部、心血管系统、乳房、胸部、四肢、关节)的适应症中的用途。
根据第四方面的第四实施方案，本公开涵盖先前描述的制剂或造影介质在疾病尤其是癌性、炎性、神经性或血管性疾病的诊断中的用途。
本公开的各种实施方案还涉及先前描述的所述制剂或所述造影介质，其在成像方法，特别是如下所述的方法中的用途。
根据第五方面，本公开涉及用于对个体的整个身体进行成像或对身体的一部分进行成像的方法，该方法包括通过医学成像技术的方法获得个体的整个身体或该身体的一部分的一个或多个图像的步骤，其中所述个体的整个身体或身体的一部分包含上述制剂，其中一个或多个图像的图像对比度与通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的存在有关。
根据另一个实施方案，根据本公开的成像方法包括将施用的造影介质的制剂注射或施用给个体的先前步骤，优选肠胃外施用，优选静脉内、动脉内或关节内注射。
在以上定义的医学成像方法中，所述图像优选地通过磁共振成像(mri)获得。
为了通过mri诊断，通常以0.01至0.3mmolgd/kg体重(包括端值)的剂量进行静脉内注射施用。药学上可接受的剂量将取决于施用途径，并且还取决于患者，特别是取决于要研究的障碍的性质。
对于静脉内注射和通过mri进行观察，所述制剂的浓度通常在1至1000mmolgd/l(包括端值)的范围内，并且根据患者的体重向其施用的剂量应适当地为：在0.01至0.3mmolgd/kg体重(包括端值)的范围内，优选在0.01至0.1mmolgd/kg体重的范围内。
在有利的诊断适应症中，将提及已经在临床上使用的适应症，以及通过使用造影剂可以改善诊断结果的适应症。
根据第六方面，本公开涵盖具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物，其选自：
式(gd3-ii-a)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物，
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第六方面的第二实施方案，本公开涵盖具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物，其选自：
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物，
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第六方面的变体，本公开涵盖具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物，其选自：
式(gd3-ii-b)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-b)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-b)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-b)的do3a-衍生的四配体，
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第六方面的另一个变体，本公开涵盖具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物，其选自：
式(gd3-ii-c)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-c)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-c)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-c)的do3a-衍生的四配体，
或立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第七方面，本公开涵盖选自以下的具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物用于制造磁共振成像的造影剂的用途：
式(gd3-ii-a)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物，
和式(ii-a)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第七方面的第二实施方案，本公开涵盖选自以下的具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物用于制造磁共振成像的造影剂的用途：
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物，
和式(ii-a)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第七方面的变体，本公开涵盖选自以下的具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物用于制造磁共振成像的造影剂的用途：
式(gd3-ii-b)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-b)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-b)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-b)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。
根据第七方面的另一个变体，本公开涵盖选自以下的具有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物用于制造磁共振成像的造影剂的用途：
式(gd3-ii-c)的gd3-do3a-衍生的螯合物，
式(gd2-ii-c)的gd2-do3a-衍生的螯合物，
式(gd-ii-c)的gd-do3a-衍生的螯合物，
式(ii-c)的do3a-衍生的四配体，
或其立体异构体、互变异构体或其盐，或它们的混合物。将通过下面的非限制性示例来说明本公开的各种实施方案。
实验部分
实施例1–包含式(i-a)的gd4-do3a衍生的四螯合物和ca-bt-do3a(calcobutrol)的液体药物制剂的生产
生产液体药物制剂的方法是按照以下步骤进行的：
a)在制造容器中装入720.5g注射用水，并在搅拌的同时溶解1.217g氨丁三醇。通过添加0.1n盐酸溶液降低ph，将步骤a)中获得的溶液的ph调节至7.6-8.2。
b)0.147克ca-bt-do3a[即相对于总gd浓度的0.1％mol/mol]，在搅拌的同时加入并溶解。
c)将193.4g(即0.075m)式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物添加至步骤b)中获得的溶液中，并在搅拌的同时溶解。
d)将4.4g氯化钠添加至步骤c)中获得的溶液中，并在搅拌的同时溶解。
e)通过添加0.1n盐酸溶液降低ph，将步骤d)中获得的溶液的ph调节至7.2至7.6。通过加水将溶液的密度调节至1.0998g/ml的目标值。然后将溶液通过孔径为0.2μm的无菌过滤器过滤，并置于容器中，将其在121℃灭菌至少15分钟以产生液体药物制剂。
通过上述过程，获得了以下制剂：
表2：在式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的制剂中的比例
游离钆的测定是用二甲苯酚橙通过比色法进行的。二甲酚橙与游离钆形成具有特定吸光的有色络合物(barge等人，contrastmedia&molecularimaging，2006；1；184)。通过与含有2ppm(m/v)钆的硫酸钆溶液进行比较进行了测试。最终制剂包含小于或等于2ppm(m/v)的游离钆。
实施例2–稳定性和重量摩尔渗透压浓度
用如实施例1中所述获得的制剂进行稳定性研究和重量摩尔渗透压浓度的测量。
在一段时间内，对式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的浓度、游离钆和重量摩尔渗透压浓度进行了测量。
表3：稳定性和重量摩尔渗透压浓度
通过hplc-uv针对外标溶液对式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物进行定量。使用自动蒸气压渗透计确定重量摩尔渗透压浓度。
游离钆的测定是用二甲苯酚橙通过比色法进行的。二甲酚橙与游离钆形成具有特定吸光的有色络合物(barge等人，contrastmedia&molecularimaging，2006；1；184)。通过与含有2ppm(m/v)钆的硫酸钆溶液进行比较进行了测试。
式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的量处于25℃六个月后(长期稳定性)和处于40℃六个月后(加速储存条件)保持稳定。游离钆在制剂中低于或等于2ppm(m/v)。该制剂与血浆等渗。
实施例3–粘度
用如实施例1中所述获得的制剂在20℃和37℃进行粘度测量。
表4：粘度
*fachinformationdesarzneimittel-kompendiumder
使用微流体粘度计(m-vroc，rheosense)测定粘度。粘度仅比等渗氯化钠溶液略高，但明显低于
实施例4–合成式(ii-a)的do3a-衍生的四配体、gd-do3a-衍生的螯合物(gd-ii-a)、gd2-do3a-衍生的螯合物(gd2-ii-a)
[4,10-双(羧根基甲基)-7-{3,6,12,15-四氧代-16-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-9,9-双({[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-4,7,11,14-四氮杂十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(ii-a)
式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物、[4,10-双(羧根基甲基)-7-{3,6,12,15-四氧代-16-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-9,9-双({[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-4,7,11,14-四氮杂十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸四钆(wo2016193190，实施例3；1.00当量，5.60g，2.12mmol)在水(470ml)中的溶液用草酸二水合物(16.0当量，4.29g，34.0mmol)处理，并在100℃搅拌6小时。将冷却的反应混合物过滤(microfilterptfe1.2μm)并冻干。将获得的粗物质溶于水(200ml)中，并通过添加氢氧化钠水溶液(2m)将ph调节至4.5。将获得的溶液用1kda膜用水超滤(18x100ml)，并将最终的渗余物冻干，得到2.98g固体白色粉末，使用1h-nmr和hplc分析。
1h-nmr:
(400mhz,d2o):δ[ppm]:1.18-1.20(m,12h),2.60-2.75(m,7h),2.87-3.54(m,85h),3.67-3.95(m,31h),4.03(q,5h).
hplc:
仪器：agilent1290hplc-esi-msg6130；柱：hypercarb(thermo)5μm，100x4.6mm；洗脱液a：水+0.1％甲酸，洗脱液b：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0-7分钟0-50％b，7-8分钟100％b；流速1ml/min；温度：60℃；进样量：20μl；dad扫描：200-300nm；esi-ms。
表5：hplc
ms显示该制剂包含标题化合物(ii-a)以及式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物和式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物，基于200nm处的相对峰面积，(ii-a):(gd-ii-a):(gd2-ii-a)的比＝59.6:31.3:9.1。
由％峰面积(％pa)和化合物的总重量(w)计算每种组分的量：％pa*w。
对于每种组分，基于每个四聚体的gd离子数量(ngd)，每种组分的量(a)和分子量(mw)计算化合物中不含gd的do3a部分的总摩尔量：(4-ngd)*a/mw。
实施例5-使用实施例4的化合物的混合物，制备具有定量过量的游离do3a部分(以亚化学计量的螯合物存在)的式(i-a)的do3a-衍生的四螯合物的注射用制剂。
将29.8g式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物(水含量为4.5％w/w)溶于115ml的10mmtris-hcl缓冲液(ph7.4，于注射用水中)中。使用稀氢氧化钠水溶液和盐酸将该溶液的ph调节至7.4。用icp-oes测量浓度：334mmolgd/l。通过称重并考虑溶液的密度(1.10g/ml)确定该溶液的体积：132ml。该溶液包含44.1mmolgd。
加入0.018g实施例4中描述的化合物的混合物，相当于0.044mmol的游离do3a部分(0.018g*6.96mmol/2.98g＝0.044mmol)。用ph7.4的tris-hcl缓冲液将体积调节至176ml。
测量制剂的重量摩尔渗透压浓度，并加入适量的氯化钠以获得312mosm/kg(与人血等渗)。
最后，将溶液在玻璃瓶中通过0.22μm过滤(所述玻璃瓶密封并蒸汽高压)。gd浓度的最终测量结果证实为252mmolgd/l。
结果，基于gd的总浓度和游离的do3a部分，制备了具有252mmolgd/l和过量0.1mol％的游离配体的等渗注射剂(0.044mmol/44.1mmol＝0.1mol％)。
用滚球粘度计(paar)在37℃测定的注射粘度为1.2mpas。