1.包含通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂:
其中
r1代表选自以下的基团:
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点,
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团:
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基,
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代,所述苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,
r5代表选自以下的基团:
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基,
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代,所述苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,
x代表基团c(=o)oh或c(=o)o-,
且
m代表顺磁性金属的离子,
或其立体异构体、互变异构体或其盐,或它们的混合物,
所述制剂包含:
药学上可接受的溶剂,
并任选地包含缓冲剂,
其中所述do3a-衍生的四螯合物在所述制剂中的浓度范围为1-1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值),其中所述顺磁性金属的离子不是gd3+,和范围为60-750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值),其中所述顺磁性金属的离子也可以是gd3+。
2.根据权利要求1所述的制剂,其包含通式(i)的do3a-衍生的四螯合物,其中:
r2代表氢原子或甲基,
r3和r4各自代表氢原子,且
r5代表选自以下的基团:
甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和苯基。
3.根据权利要求1或2所述的制剂,其中所述式(i)的do3a-衍生的四螯合物选自式(i-a)、(i-b)和(i-c)的螯合物:
或立体异构体、互变异构体或其盐,或它们的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的制剂,其中所述式(i)的do3a-衍生的四螯合物具有式(i-a):
或立体异构体、互变异构体或其盐,或它们的混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂,其特征在于其具有的游离顺磁性金属离子m的浓度小于或等于5ppm(m/v)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂,其进一步包含至少一种能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物。
7.根据权利要求6所述的制剂,其中所述能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物为ca-bt-do3a(calcobutrol),优选在0.002%至5%mol/mol(包括端值)范围内,其以相对于所述制剂中总顺磁性金属离子浓度的比例测量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂,其中所述制剂的ph在4.5至8.5(包括端值)的范围内。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂,其中所述制剂包含缓冲剂,其中所述缓冲剂选自:柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、氨丁三醇(tris,2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、hepes(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)和mes(2-吗啉代乙磺酸)及其混合物。
10.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9中任一项所述的制剂,其中所述顺磁性金属离子m选自原子序数为24-29或59-70的顺磁性金属的离子。
11.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9中任一项所述的制剂,其中所述顺磁性金属离子m选自镧系元素金属离子。
12.根据权利要求1、2、5、6、7、8或9中任一项所述的制剂,其中所述顺磁性金属离子m是gd3+离子。
13.制备液体药物制剂的方法,该方法包括以下步骤:
a)提供药学上可接受的溶剂;
b)任选地溶解缓冲剂,从而获得缓冲溶液,并任选地将溶液的ph调节至7.6至8.2(包括端值)的ph范围;
c)任选地将能够与任何游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物溶解;
d)将如权利要求1中定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物溶解,其量足以产生最终溶液,所述最终溶液具有浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的制剂,其中所述顺磁性金属离子不是gd3+;和其量足以产生最终溶液,所述最终溶液具有浓度在60至750mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的制剂,其中所述顺磁性金属也可以是gd3+;
e)任选地将等渗剂溶解在溶液中;
f)任选地将溶液的ph调节至4.5至8.5(包括端值)的ph范围;
g)任选地通过添加另外量的药学上可接受的溶剂来调节所述式(i)的所述螯合物的浓度;和
h)任选地对所述溶液进行灭菌。
14.制备液体药物制剂的方法,该方法包括以下步骤:
a)提供药学上可接受的溶剂;
b)任选地溶解缓冲剂,从而获得缓冲溶液,并任选地将溶液的ph调节至7.6至8.2(包括端值)的ph范围;
c)溶解能够与任何游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物;
d)溶解权利要求1中定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物,其量足以产生最终溶液,所述最终溶液具有浓度在1至1000mmol顺磁性金属离子/l(包括端值)的范围内的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的制剂;
e)任选地将等渗剂溶解在溶液中;
f)任选地将溶液的ph调节至4.5至8.5(包括端值)的ph范围;
g)任选地通过添加另外量的药学上可接受的溶剂来调节所述式(i)的所述螯合物的浓度;和
h)任选地对所述溶液进行灭菌。
15.根据权利要求14所述的方法,所述方法包括:
溶解一定量的能与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物,相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度,所述化合物在0.002%至5%mol/mol(包括端值)的范围内,以提供第一溶液;
将权利要求1中定义的式(i)的do3a-衍生的四螯合物溶解在所述第一溶液中,其量足以产生最终溶液,所述最终溶液具有浓度在1mmol顺磁性金属离子/l到1000mmol顺磁性金属离子/l的范围内(包括端值)的式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂。
16.根据权利要求13或14所述的方法,所述方法包括:
将权利要求4中定义的式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解在药学上可接受的溶剂或水性缓冲液中以提供第一溶液,其中将式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解,其量足以产生液体药物制剂,所述药物制剂中式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的浓度在60至750mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
17.根据权利要求13或14所述的方法,所述方法包括:
相对于制剂中顺磁性金属离子在药学上可接受的溶剂或缓冲水溶液中的总浓度,以0.002%至5%mol/mol(包括端值)的范围溶解一定量的ca-bt-do3a以提供第一溶液;
将权利要求4中定义的式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物溶解在第一溶液中,其量足以产生最终溶液,所述最终溶液具有液体药物制剂,所述药物制剂中式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物的浓度在1mmolgd3+/l至1000mmolgd3+/l(包括端值)的范围内。
18.根据权利要求13、14或15中任一项所述的方法,其中所述do3a-衍生的四螯合物是根据权利要求4的式(i-a)的gd4-do3a-衍生的四螯合物。
19.根据权利要求13、14或15中任一项所述的方法,其中所述能够与游离顺磁性金属离子m形成螯合物的化合物为ca-bt-do3a。
20.根据权利要求13、14、15、16、17、18或19中任一项所述的方法,其进一步包括将所述造影溶液的ph调节至4.5至8.5(包括端值)的ph范围。
21.根据权利要求13至20中任一项的所述方法获得的液体药物制剂。
22.用于对个体的整个身体进行成像或对所述身体的一部分进行成像的方法,该方法包括通过医学成像技术获得个体的整个身体或该身体的一部分的一个或多个图像的步骤,其中所述个体的整个身体或身体的一部分包含权利要求1至12中任一项所述的制剂,其中一个或多个图像的图像对比度与通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的存在有关。
23.包含通式(i)的do3a-衍生的四螯合物的液体药物制剂:
其中
r1代表选自以下的基团:
其中基团*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点,
r2、r3和r4彼此独立地代表氢原子或选自以下的基团:
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基,
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代,该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,
r5代表选自以下的基团:
c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、(c1-c2-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-和苯基,
其中所述c1-c6-烷基任选地被苯基取代基相同或不同地取代,该苯基取代基任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,且
其中所述苯基基团任选地被卤素原子或选自以下的基团相同或不同地取代1、2或3次:
c1-c3-烷基、c1-c3-卤代烷基和c1-c3-烷氧基,
x代表基团c(=o)o-,和
每个m代表gd3+离子,
或其立体异构体、互变异构体,其盐,或它们的混合物,
所述制剂进一步包含:
如本文所述的亚化学计量的螯合物,其浓度分数为0.01至1.25mol%[参照总摩尔gd浓度],其中所述亚化学计量的螯合物选自gd3-do3a-衍生的螯合物、gd2-do3a-衍生的螯合物、gd-do3a-衍生的螯合物和do3a-衍生的四配体中的一种或多种,或其混合物或立体异构体、互变异构体,其盐或它们的混合物,
其中所述亚化学计量的螯合物中的一个、两个或三个不与gd3+离子络合的do3a配体以及do3a-衍生的四配体中的四个do3a配体,可以与ca2+离子、na+离子、zn2+离子、mg2+离子或葡甲胺离子以络合物或盐的形式存在,或作为游离羧酸的形式存在,
药学上可接受的溶剂,和
任选地包含缓冲剂,
其中通式(i)的do3a-衍生的四螯合物在制剂中的浓度范围为1mmolgd3+/l至1000mmolgd3+/l(包括端值)。
24.根据权利要求23所述的制剂,其中所述式(i)的do3a-衍生的四螯合物具有式(i-a):
或其立体异构体、互变异构体、其盐或它们的混合物。
25.带有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物,其选自:
式(gd3-ii-a)的gd3-do3a-衍生的螯合物,
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物,
和
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物,
或立体异构体、互变异构体或其盐,或它们的混合物。
26.选自以下的带有亚化学计量量的钆离子(gd3+)的do3a-衍生的四螯合物用于制造磁共振成像的造影剂的用途:
式(gd3-ii-a)的gd3-do3a-衍生的螯合物,
式(gd2-ii-a)的gd2-do3a-衍生的螯合物,
式(gd-ii-a)的gd-do3a-衍生的螯合物,
和式(ii-a)的do3a-衍生的四配体,
或其立体异构体、互变异构体或其盐,或它们的混合物。