本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有茚或茚满衍生物的混合物的组合物及其用途。
背景技术：
医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。
numaon等人披露了一系列具有抗菌活性的茚满类化合物(biolpharmbull.1997jul；20(7):800-4.)。
wanibuchik等人披露了一系列具有抗菌活性的茚类化合物(lipids.2018apr；53(4):393-401.doi:10.1002/lipd.12043.epub2018may16.)
植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，比如，姚翰文等人在《丁香等29种植物提取物抑菌活性的筛选》一文种披露称丁香等29种植物提取物均具有一定的抑菌活性。
众所周知的是，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此，寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合治疗疑难病症提供了新的途径。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含有互不相同的第一茚或茚满衍生物与第二茚或茚满衍生物的混合物的组合物，所述的混合物能与桑根皮、知母根茎、川芎根茎、丁香花蕾、黄芩根、金果榄块根等植物的提取物产生协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了含有互不相同且选自如下所示化合物1～39的第一茚或茚满衍生物与第二茚或茚满衍生物的混合物的组合物：
5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物1)，
1,1-二苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)哌啶-1-鎓溴化物(化合物2)，
苄基-4-((5,6-二甲氧基-1h-茚-2-基)甲基)哌啶(化合物3)，
苄基-4-((5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)哌啶(化合物4)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(化合物5)，
苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)哌啶1-氧化物(化合物6)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)(羟基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物7)，
(z)-2-((1-苄基哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物8)，
(e)-2-((1-苄基哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物9)，
4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-1h-茚-2-基)甲基)吡啶1-氧化物(化合物10)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-羟基-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物11)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-1h-茚-1,3(2h)-二酮(化合物12)，
5,6-二甲氧基-1h-茚-1,3(2h)-二酮(化合物13)，
苄基-4-((5,6-二甲氧基-1h-茚-2-基)甲基)哌啶1-氧化物(化合物14)，
苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)吡啶-1-鎓溴化物(化合物15)，
1-(4-(3-(苄基氧基)-5,6-二甲氧基-1h-茚-2-基)苯乙基)哌啶(化合物16)，
2-((1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物17)，
4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)哌啶-1-甲醛(化合物18)，
2-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酸(化合物19)，
5,6-二甲氧基-2-(哌啶-4-基甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物20)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-1h-茚-1-酮(化合物21)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物22)，
2-((1-苄基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物23)，
(e)-4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-1,3-二氢-2h-茚-2-亚基)甲基)吡啶1-氧化物(化合物24)，
2-((1-苄基哌啶-3-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物25)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1,7-二醇(化合物26)，
(r)-2-((r)-(1-苄基哌啶-4-基)(羟基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物27)，
(r)-2-((s)-(1-苄基哌啶-4-基)(羟基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物28)，
(s)-2-((r)-(1-苄基哌啶-4-基)(羟基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物29)，
(s)-2-((s)-(1-苄基哌啶-4-基)(羟基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物30)，
(2r,3s)-2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-羟基-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物31)，
(2r,3r)-2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-羟基-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物32)，
(2s,3s)-2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-羟基-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物33)，
(2s,3r)-2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-3-羟基-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物34)，
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物35)，
5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(化合物36)，
1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)哌啶(化合物37)，
1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1h-茚-2-基)甲基)哌啶(化合物38)，
1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-基)甲基)哌啶1-氧化物(化合物39)。
一方面优选的，本发明所述组合物中所述的第一茚或茚满衍生物与第二茚或茚满衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物。
进一步优选的，本发明所述的植物提取物是选自桑根皮、知母根茎、川芎根茎、丁香花蕾、黄芩根、金果榄块根中的一种植物的提取物。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。
更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自阿尔莱特葡萄球菌、堪萨斯分枝杆菌、腐生葡萄球菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、痤疮丙酸杆菌、巴氏葡萄球菌、海鱼分枝杆菌、大消化链球菌、产酸克雷伯菌、人葡萄球菌、摩氏摩根菌、无枝菌酸棒杆菌、产气荚膜梭菌、血链球菌、普通变形杆菌、卡他莫拉菌、差异柠檬酸杆菌、麦氏棒状杆菌、缓症链球菌中的一种细菌感染所致的疾病。
体外试验结果显示，本发明所述的茚或茚满衍生物的混合物能与桑根皮、知母根茎、川芎根茎、丁香花蕾、黄芩根、金果榄块根等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
制备例1植物提取物的制备
采用超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前称取50g的植物干粉，加入不同的有机溶剂进行超声波提取(如表1所示)，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，保存于4℃冰箱内待用。
表1不同植物提取物超声波提取的有机溶剂
试验例1茚或茚满衍生物的混合物对植物提取物抗菌活性的影响
本发明采用李萍等人(食品与发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～③对不同细菌的抑制作用。
(1)受试药物：①：取茚或茚满衍生物化合物x与y(x、y选自1～39，且x≠y)，以特定的质量比(r1)混合，记为mix(x-y)；②：制备例1得到的植物提取物(pez，z选自1～6)；③：①与②的受试物以质量比(r2)形成的混合物，记为mix(x-y-pez)。
(2)试验方法
①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用dmf作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐水调节细菌悬液浓度均为107cfu/ml。
③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6ml菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15ml，静置45min。在固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μl供试样品溶液，dmf作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(ir)。
对于mix(x-y)与pez而言，采用ir对mix(x-y)的总浓度与pez的受试浓度(ng/ml)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为icfa(a)与icfa(pez)。对于mix(x-y-pez)而言，采用ir对其中采用ir对mix(x-y)浓度(ng/ml)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时mix(x-y-pez)中mix(x-y)的浓度，记为icfa(mixa)。
根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(ci)。
ci<1时，即表示存在协同作用，ci越小，协同作用越强。
表2.1受试物对阿尔莱特葡萄球菌的抑制作用
表2.2受试物对堪萨斯分枝杆菌的抑制作用
表2.3受试物对腐生葡萄球菌的抑制作用
表2.4受试物对产气肠杆菌的抑制作用
表2.5受试物对阴沟肠杆菌的抑制作用
表2.6受试物对痤疮丙酸杆菌的抑制作用
表2.7受试物对巴氏葡萄球菌的抑制作用
表2.8受试物对海鱼分枝杆菌的抑制作用
表2.9受试物对大消化链球菌的抑制作用
表2.10受试物对产酸克雷伯菌的抑制作用
表2.11受试物对人葡萄球菌的抑制作用
表2.12受试物对摩氏摩根菌的抑制作用
表2.13受试物对无枝菌酸棒杆菌的抑制作用
表2.14受试物对产气荚膜梭菌的抑制作用
表2.15受试物对血链球菌的抑制作用
表2.16受试物对普通变形杆菌的抑制作用
表2.17受试物对卡他莫拉菌的抑制作用
表2.18受试物对差异柠檬酸杆菌的抑制作用
表2.19受试物对麦氏棒状杆菌的抑制作用
表2.20受试物对缓症链球菌的抑制作用
实施例1含有茚或茚满衍生物混合物的组合物的固体制剂的制备
处方
制备方法
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节ph至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。