一种药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物研发
技术领域：
，具体涉及一种药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
：西地那非(sildenafil)是一种选择性的磷酸二酯酶抑制剂，其化学名称为：1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧化-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪。西地那非为1998年4月于美国首次上市的第1个口服抗阳痿药。尽管西地那非对男性勃起障碍的治疗具有良好的效果，但是该化合物具有较大的毒副作用，比如心血管系统、消化系统、代谢/内分泌系统、呼吸系统、中枢神经系统等都报道过不良反应，严重不良反应甚至报道过致死案例。cn02100198.7公开了一种新的选择性磷酸二酯酶抑制剂，并且报道了该化合物和西地那非在大鼠壮阳试验和性功能试验上具有相同的作用，并且针对小白鼠的毒性试验中该化合物的致死量较比西地那非要低。但这些研究并不能表明该化合物在治疗男性勃起障碍的综合效果会更好。我国中药有着长达5000多年的发展历史，很多中药配方在治疗男性性功能方面也有良好的疗效，但缺点在于服药的周期较长，对于患者而言，依从性往往较差，很容易陷入反复治疗的恶性循环中。如果能将上述合成药物将这些中药成功配伍，在降低副作用的前提下提高治疗效率和效果，对于患者而言不失为一种福音技术实现要素：有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用。本发明的技术方案为：第一个方面，本发明提供一种药物组合物，包括：通式(i)所示化合物或其可药用盐或其构型异构体，以及淫羊藿、巴戟天和蜂蜜，并且通式(i)所示化合物在药物组合物中的重量百分比为0.1～1.5％，淫羊藿、巴戟天、蜂蜜的质量比为1∶(1～3)∶(4～20)；其中r1和r2可以相同或不同，分别可以是c1-6烷基。优选地，所述通式(i)中，r1和r2均处于哌嗪环的顺式位，并且都是甲基。优选地，所述药物组合物还包括：雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛，前述几位中药按照与淫羊藿的质量比为1∶1∶1∶1∶(4～20)∶1添加。可选地，所述药物组合物还包括：山药、枸杞、狗鞭、驴鞭、人参、鹿茸、阳起石、鹿角胶、补骨脂。第二个方面，本发明提供上述药物组合物在制备治疗阳痿药物上的应用。第三个方面，本发明提供一种治疗阳痿的药物丸剂，包括上述的药物组合物和药学上可接受的辅料。第四个方面，本发明提供上述药物丸剂的制备方法，采用的是一种混合制备系统，该系统包括多功能反应器、过滤装置、干燥装置、粉粹机、磨机、制丸机、整粒机、灭菌柜、分装机，其中，所述多功能反应器依次和所述过滤装置、所述干燥装置相连，所述粉粹机、所述磨机、所述制丸机、所述整粒机、所述干燥装置、所述灭菌柜、所述分装机依次相连；所述多功能反应器包括反应器罐体和设置在所述反应器罐体下方的缓冲罐；所述反应器罐体为双层夹层结构，其中外层夹层内装载循环冷却液，所述外层夹层上设有冷却液进口和冷却液出口；内层夹层内设置加热片；所述反应器罐体上设有反应器加料口，所述反应器罐体上方设有加料器、回流冷凝器和蒸馏塔；所述回流冷凝器顶部设有回流管与所述反应器罐体相通；所述反应器罐体内设有双排搅拌杆，所述双排搅拌杆分别外接搅拌器；所述双排搅拌杆上设有搅拌叶；所述反应器罐体底部设有出料口，所述出料口与所述缓冲罐连通；所述缓冲罐上还设有缓冲罐加料口和缓冲罐出料口；该制备方法包括以下步骤：制备通式(i)所示化合物纯品；将淫羊藿和巴戟天依次破碎、磨粉并过100目筛网后混合均匀，得到混合粉料；将蜂蜜精炼成炼蜜；将通式(i)所示化合物纯品、混合粉料与炼蜜混合均匀后，依次制丸、整粒、干燥、灭菌、分装、质检、包装既得。进一步地，所述内层夹层顶部设有检修口，所述检修口上设有顶盖。进一步地，每排搅拌杆上的搅拌叶为上下多层式排布的船式搅拌叶，并且所述双排搅拌杆上的搅拌叶呈错位式排布。进一步地，所述反应器罐体上还设有观察窗。进一步地，所述制备系统还包括混料机，所述混料机和所述多功能反应器的出料口相连，所述混料机还分别与所述磨机和所述制丸机相连。与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：1)本发明将一种合成药物与中药成分进行配伍，用于治疗阳痿，一方面可以降低该合成药物的毒副作用，另一方面有望提高整体治疗效率和效果。2)本发明的用于治疗阳痿的药物丸剂的制备系统结构简单，一方面可以获得高纯的合成药物，另一方面可简化该丸剂的生产工艺。附图说明此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：图1是本发明的混合制备系统的结构框图。图2是本发明的多功能反应器的结构示意图。图1-2中，1、多功能反应器，2、过滤装置，3、干燥装置，4、粉粹机，5、磨机，6、制丸机，7、整粒机，8、灭菌柜，9、分装机，10、混料机，11、反应器罐体，12、缓冲罐，13、外层夹层，14、内层夹层，15、冷却液进口，16、冷却液出口，17、加热片，18、检修口，19、反应器加料口，20、加料器，21、回流冷凝器，22、蒸馏塔，23、观察窗，24、回流管，25、双排搅拌杆，26、搅拌叶，27、反应器出料口，28、支架，29、阀门。具体实施方式在本发明的描述中，术语“上”、“下”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明而不是要求本发明必须以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。实施例1本实施例提供一种药物组合物，包括：通式(i’)所示化合物，以及淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛和蜂蜜，并且通式(i’)所示化合物在药物组合物中的重量百分比为1.0％，淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛、蜂蜜的质量比为1∶2∶1∶1∶1∶1∶10∶12；式i’的合成路线以及详细合成方法参见cn02100198.7。实施例2本实施例提供一种药物组合物，包括：通式(i’)所示化合物，以及淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛、山药、阳起石、人参和蜂蜜，并且通式(i’)所示化合物在药物组合物中的重量百分比为1.0％，淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛、山药、阳起石、人参、蜂蜜的质量比为1：1∶1∶1∶1∶1∶10∶3∶1∶0.5∶14；式i’的合成路线以及详细合成方法参见cn02100198.7。实施例3本实施例提供一种药物组合物，包括：通式(i’)所示化合物，以及淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛、山药、阳起石、人参和蜂蜜，并且通式(i’)所示化合物在药物组合物中的重量百分比为1.0％，淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛、补骨脂、蜂蜜的质量比为1∶2∶1∶1∶1∶1∶10∶2∶11；式i’的合成路线以及详细合成方法参见cn02100198.7。实施例4如图1和2所示，本实施例提供一种混合制备系统，该系统包括多功能反应器1、过滤装置2、干燥装置3、粉粹机4、磨机5、制丸机6、整粒机7、灭菌柜8、分装机9，其中，多功能反应器1依次和过滤装置2、干燥装置3相连，粉粹机4、磨机5、制丸机6、整粒机7、干燥装置3、灭菌柜8、分装机9依次相连。多功能反应器1固定在支架28上，多功能反应器1包括反应器罐体11和设置在反应器罐体11下方的缓冲罐12，缓冲罐12的作用是反应物的冷却、后处理、提纯、预混等过程。反应器罐体11为双层夹层结构，并且采用陶瓷罐体，因为陶瓷构造对中药和西药性能没有影响，其中外层夹层13内装载循环冷却液，外层夹层13上设有冷却液进口15和冷却液出口16。内层夹层14内设置加热片17，加热片17外接温度控制器(图中未显示)；内层夹层14顶部设有检修口18(两侧均有)，检修口上设有顶盖，检修口18的作用是定期对加热片进行检修或是更换。反应器罐体11内部为反应空间，反应器罐体11上设有反应器加料口19(图2中显示的视角使得加料口19和观察窗23有部分重叠部分，实际两者并没有交接，观察窗23位于罐体顶部接近中心的位置，加料口19在其旁边)，加料口19上带盖。反应器罐体11上方设有加料器20、回流冷凝器21和蒸馏塔22，可分别实现提前混料、回流和蒸馏操作，通过灵活控制阀门19，就能在一台反应器上实现多种功能。在进行反应过程中，如果采用低温反应，那么需要定期对罐体内部的温度进行监控，由于本发明的罐体结构上采用了双层夹层，降温过程中会存在内外温差的差异，需要及时从加料口放入温度传感器进行检测。为了更好地掌控反应器罐体内的反应情况，反应器罐体11上还设有观察窗23，观察窗23采用的是耐高温和耐腐蚀的钢化玻璃，上面也有防护盖，打开防护盖即观察罐体内的反应情况，必要时需要借助手电筒。回流冷凝器21顶部设有回流管24与反应器罐体11相通；反应器罐体11内设有双排搅拌杆25，双排搅拌杆25分别外接搅拌器，搅拌器的搅拌头固定在支架28底部；双排搅拌杆25上设有搅拌叶26；每排搅拌杆上的搅拌叶为上下多层式排布的船式搅拌叶，并且双排搅拌杆上的搅拌叶呈错位式排布。反应器罐体11底部设有出料口27，出料口27与缓冲罐12连通；缓冲罐12上还设有缓冲罐加料口和缓冲罐出料口。该制备系统还包括混料机10，混料机10和多功能反应器1的出料口27相连，混料机10还分别与磨机5和制丸机6相连。实施例5本实施例提供一种治疗阳痿的药物丸剂的制备方法，采用的是实施例1的药物组合物和实施例4的混合制备系统，包括以下步骤：(1)采用多功能反应器制备通式(i’)所示化合物纯品；(2)将淫羊藿、巴戟天、雄蚕蛾、肉苁蓉、黄芪、黄精、石斛依次通过粉碎机和磨机进行破碎、磨粉并过100目筛网后混合均匀，得到混合粉料；(3)将蜂蜜和水按照质量比为4：1加入至多功能反应器中，加热至110℃左右，保温精炼至含水量在25％，得到炼蜜，趁热将炼蜜从出料口放入至混料机中；(4)将通式(i’)所示化合物纯品、混合粉料与炼蜜混合均匀后，依次采用制丸机、整粒机、干燥装置、灭菌柜、分装机进行制丸、整粒、干燥、灭菌、分装，最后质检、包装既得。实施例6本实施例提供一种治疗阳痿的药物丸剂及其制备方法，采用的是实施例2的药物组合物和实施例4的混合制备系统，制备方法同实施例5。实施例7本实施例提供一种治疗阳痿的药物丸剂及其制备方法，采用的是实施例3的药物组合物和实施例4的混合制备系统，制备方法同实施例5。实施例8药效学试验一、实施例1～3的组合物对摘除睾丸大鼠的壮阳试验：材料：成年摘除睾丸的健康sd大鼠，雄性，40只(体重200±10g)。实施例1～3的组合物按照成分配料后磨粉并混合均匀，之后按照质量体积比1∶0.5(mg/ml)用生理盐水配制成混合液。试验方法：40只sd大鼠随机分为4组：模型一组、模型二组、模型三组(分别对应实施例1～3)、对照组。每组10只，模型组大鼠灌胃给予实施例1～3的药物组合物-生理盐水混合液，按照10mg/kg的量给予，对照组给予相同容量的生理盐水灌胃，每天1次，连续给药14d。每次给药1h后将电刺激仪的刺激电极置于大鼠阴茎部位(一电极放入尿道外口，另一电极置于阴茎皮肤)，给予电刺激，频率50hz，波宽1ms，电流强度4ma，记录自刺激开始至阴茎勃起的时间。试验结果：如表1所示。表1壮阳试验结果组别大鼠数量勃起潜伏期(t/s)模型一组1022.1±12.1模型二组1019.4±8.9模型三组1019.8±9.1对照组1025.6±9.4试验结果表明，实施例1～3的组合物在给药量为10mg/kg时，可以明显缩短电刺激大鼠阴茎勃起的潜伏期(p＜0.01)。二、实施例1～3的组合物对摘除睾丸大鼠的交配试验：材料：成年摘除睾丸的健康sd大鼠，雄性，40只(体重200±10g)。雌鼠40只。实施例1～3的组合物按照成分配料后磨粉并混合均匀，之后按照质量体积比1∶2用生理盐水配制成混合液。试验方法：将40只雌性大鼠在0.6％戊巴比妥钠(45mg/kg，腹腔注射)麻醉下，行双侧卵巢切除术，术后肌注青霉素2万u/kg，共3d。卵巢切除2周后进行实验，实验前48h肌内注射苯甲酸雌二醇200μg/kg，实验前4h肌内注射黄体酮2mg/kg。另取雄性大鼠40只，雄鼠分组及药物应用同壮阳实验。每天给药后30min，将雄鼠单独放入笼中5min，使其适应环境后，每笼加入1只雌鼠，观察20min。记录下列指标：①自雌鼠投入至雄鼠第1次扑捉雌鼠的时间(扑捉潜伏期)；②20min内，雄鼠扑捉雌鼠或爬背的动作次数(扑捉次数)。试验结果：如表2所示。表2交配实验结果试验结果表明，实施例1～3的组合物在给药量为10mg/kg时，可以明显缩短雄鼠扑捉雌鼠的潜伏期(p＜0.01)，以及明显增加雄鼠对雌鼠的扑捉次数(p＜0.01)。实施例9毒理学实验材料：小鼠30只。实施例1的组合物按照成分配料后磨粉并混合均匀，用生理盐水配制成混合液。试验方法：将30只小鼠随机分为3组，每组20只，应用寇式法法测试半数致死量。试验结果：实施例1的组合物的半数致死量分别为2238.54mg/kg，95％可信区间为1958.85～2746.63mg/kg。综上，本发明将一种合成药物与中药成分进行配伍，用于治疗阳痿，药效学试验和毒理学试验证明，该药物一方面可以降低该合成药物的毒副作用，另一方面有望提高整体治疗效率和效果。此外，本发明的用于治疗阳痿的药物丸剂的制备系统结构简单，一方面可以获得高纯的合成药物，另一方面可简化该丸剂的生产工艺。如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定成分或方法。本领域技术人员应可理解，不同地区可能会用不同名词来称呼同一个成分。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分成分的方式。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。当前第1页12