专利名称：杂芳基哌啶、其制备方法和含有杂芳基哌啶的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有5-羟色胺5-HT3兴奋剂作用的新的1-杂芳基-4-烷基-4-氨基哌啶类化合物，还涉及这类化合物的制备方法以及含有这类化合物的药物组合物。
EP-B-21973叙述了某些4-氨基-1-(吡啶-2-基)哌啶作为减食欲剂(anorexigenic agents)。这些化合物作为5-羟色胺5-HT3兴奋剂的活性在EP-A-506545中有所说明。
现已发现将烷基引入到这些4-氨基-1-(吡啶-2-基)哌啶的4位产生5-HT3兴奋剂，它比已知的产物更有效和选择性更好，而且还发现用嘧啶和吡嗪环代替吡啶的衍生物具有同样的活性和非常好的选择性。
因此，本发明的一个特征是涉及式(Ⅰ)的新的1-杂芳基-4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅰ)
其中Hal是卤原子，Alk是(C1-C4)烷基，X、Y和Z各自是-CH＝，或它们中的一个是氮原子，另两个是-CH＝;和它们的药物上可接受的或不可接受的盐。
在本说明书中，术语“卤原子”和“卤代”优选表示氯和溴但也可以是氟或碘原子;术语“(C1-C4)烷基”表示含有1-4个碳原子的线性或支化的烷基，如甲基和乙基。
其中Hal是氯原子和Alk是甲基的式(Ⅰ)的化合物，和它们的盐是特别有利的化合物。
在这些化合物中，特别优选的是4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的盐酸盐，4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的马来酸盐，4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的马来酸盐，和4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐，特别是它的盐酸盐和它的马来酸盐。
本发明的另一特征是涉及上面式(Ⅰ)的1-杂芳基-4-烷基-4-氨基哌啶类化合物的制备方法，其中包括(a)将式(Ⅱ)的NH-被保护的4-烷基-1，2，3，6-四氢吡啶
其中Alk是具有1-4个碳原子的烷基和P′是用还原反应能裂解的NH-保护基，用乙腈和硫酸处理并分离出式(Ⅲ′)的NH-被保护的4-乙酰氨基-4-烷基哌啶 其中P′和Alk如上所定义，然后，如果必要，(a′)用水解反应将产生的化合物(Ⅲ′)进行NH2-去保护，产生如式(Ⅳ)所示的NH-被保护的4-烷基-4-氨基哌啶 其中P′和Alk如上所定义，和(a″)用非乙酰基的，能被水解反应裂解的基团保护伯氨基;
(b)用还原反应将产生的式(Ⅲ)的双重保护的4-烷基-4-氨基哌啶进行NH-去保护;
其中P′和Alk如上所定义，P′是用水解反应能裂解的NH2-保护基;
(c)将产生的式(Ⅴ)的NH2-被保护的4-烷基-4-氨基哌啶 其中P′和Alk如上所定义，用式(Ⅵ)的二卤代杂芳基化合物进行处理 其中Hal、X、Y和Z如上所定义;
(d)将产生的式(Ⅶ)化合物进行水解 其中Hal是卤素，X、Y、Z、Alk和P′如上所定义;和(e)直接分离产生的产物(Ⅰ)或以它的一种盐的形式进行分离，或将它转化成它的一种盐。
术语“NH-保护”、“NH-去保护”、“NH-被保护的”和“NH-被去保护的”，如在本说明书中和权利要求书中所使用的和涉及的“NH-去保护”基团P′，指的是仲胺，即占据哌啶的1-位的氮的保护和去保护。相类似地，术语“NH2-保护”、“NH2-去保护”、“NH2-被保护”和“NH2-被去保护”，涉及“NH2-保护”基团P，指的是伯胺，即在哌啶4-位上的胺的保护和去保护。
在本说明书中，术语“保护基”表示在肽合成中所使用的类型的氨基保护基，例如是酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等;烷氧基羰基如叔丁氧基羰基(BOC)等;烷氧基烷基羰基如甲氧基丙酰基等;取代的烷氧基羰基如三氯乙氧基羰基等;取代的烷基羰基如一氯甲基羰基、一氯乙基羰基、二氯甲基羰基、三氯甲基羰基、三氯乙基羰基、三氯丙基羰基、三氟甲基羰基等;芳烷氧基羰基如苄氧基羰基等;取代的芳烷氧基羰基如4-硝基苄氧基羰基等;苄基;取代的苄基;选择性取代的二苯基甲基，选择性取代的三苯甲基如4-甲氧基苯基二苯基甲基或二(4-甲氧基苯基)苯基甲基;和甲硅烷基化基团如三甲基甲硅烷基，乙基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。
所说的保护基用常规的方法，例如经还原或水解，能够被裂解。例如在T.W.Greene，“有机合成中的保护性基团”，JohnWiley&Sons，1981，和J.F.W.McOmie”有机化学中的保护性基团”，Plenum Press，1973中详细地叙述了这些氨基保护基，以及它们的制备和消去的方法。
在本说明书中，由P′表示的NH-保护基定义为用还原反应可裂解的基团，和由P表示的NH2-保护基定义为用水解反应可裂解的基团。
优选的NH-保护基P′是在芳环上被选择性取代的苄基，例如被甲氧基或硝基或被氯原子，优选地在4-位取代，未被取代的苄基是特别优选的。该基团经催化氢化，优选地用负载于活性炭上的钯作催化剂，消去。
优选的NH2-保护基P是C1-C4烷酰基、三氟乙酰基和C1-C4烷氧基羰基;乙酰基和叔丁氧基羰基(BOC)是特别优选的。这些基团通过在酸性介质中水解，例如用盐酸或三氟乙酸，来除去。
其中P′是苄基或取代的苄基的式(Ⅱ)的1、2、3、6-四氢吡啶起始物料是文献中已知的产物。它们可用DE2101997、J.Am.Chem.Soc.，1985，107，1768-1769和有机合成(Organic Synthesis，70，111-119，1992中所叙述的方法来制备。P′是非苄基的用还原反应可裂解的保护基的式(Ⅱ)化合物能用同样的方法来制备。
(a)步是一个Ritter反应，它可通过使用大约是起始化合物(Ⅱ)二倍过量的乙腈和向化合物(Ⅱ)/乙腈混合物中加入过量的浓硫酸来实施。在50℃至回流温度，优选在60-80℃加热18-30小时后，通过中和过量的酸，用如乙醚或四氢呋喃的溶剂萃取，蒸发掉溶剂和将剩余物提取或结晶化分离出式(Ⅲ)化合物。
产生的化合物(Ⅲ′)能够直接进行(b)步，但是由于反应性的原因，适当的是将乙酰基转化成其它的也能用水解反应裂解的保护基。因此，在选择性的额外的(a′)步中，化合物(Ⅲ′)较有利地是在酸介质中进行水解，转化成式(Ⅳ)的NH-被保护的4-烷基-4-氨基哌啶。
通过乙酰基的裂解的这种NH2-去保护通过与一种强酸如盐酸一起加热24-48小时来实施。经中和反应混合物和通过结晶化或色谱法纯化剩余物分离出式(Ⅳ)的产物。
然后，在第二个选择性的额外的(a″)步中，用常规的方法将化合物(Ⅳ)进行NH2-保护(这些方法在上文引述的两部著作中有所说明)，以便用非乙酰基的，能用水解反应裂解的保护基来保护伯氨基。
这种NH2-保护通过使用适当的已知的基于所选定的非乙酰基NH2-保护基的试剂来实施。因此，如果选定的基团是酰基，如叔丁氧基羰基或三氟乙酰基，则可用所说的酸的功能性衍生物，例如酰氯、酸酐、混合酸酐、酯或活化酯，例如4-硝基苄基酯处理化合物(Ⅳ)。如果选定的NH2-保护基是一个非酰化基团，例如三苯甲基或三甲基甲硅烷基，则用所选定的基团的卤化物，例如三苯基氯甲烷或三甲基氯硅烷，或用其它的熟知的反应性化合物如二-三甲基甲硅烷基乙酰胺处理化合物(Ⅳ)。
在本发明的方法的(b)步中，在(a)步结束时，或，如果适当，在附加的(a′)和(a″)步结束时得到的去保护的式(Ⅲ)的4-氨基-4-烷基哌啶通过消去基团P′进行选择性的NH-去保护。所说的NH-去保护通过还原反应，特别是在适当的催化剂存在下进行氢化反应。通常用作催化剂的是5-15%。载于活性炭上的钯，优选10%载于活性炭上的钯。氢化反应是在一种极性或非极性，亲质子或对质子隋性的有机溶剂中，例如在如乙醇的链烷醇中进行。用常规的技术分离式(Ⅴ)的NH-去保护的化合物，例如通过过滤掉催化剂及其载体，蒸发溶剂和用如乙酸乙酯或乙醚的适当溶剂提取剩余物来进行分离。
在(c)步中，产生式(Ⅶ)的化合物的缩合反应适当地是在如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈、吡啶等有机溶剂中，通常在50℃至所选定的溶剂的回流温度间，在如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或叔胺的碱性缩合剂存在下进行的。
式(Ⅶ)的化合物可用常规的技术，例如通过蒸发溶剂，用适当的溶剂提取剩余物和用色谱法或结晶化进行选择性纯化来分离。
在(d)步中，NH2-去保护是通过消去P基，该基团被水解，特别是在酸介质中来实施的。如果P是乙酰基(式Ⅲ′)，则条件与上述(a″)步的完全相同。对于其它保护基，使用对于这种裂解是熟知的适当的技术，例如，优选的NH2-保护基，叔丁氧基羰基，可通过与三氟乙酸进行反应来除去。
产生的式(Ⅰ)的产物用已知的方法来进行分离。如果本发明的方法的(d)步的NH2-去保护是用在酸介质中的水解来实施的，则式(Ⅰ)的产物能以与所用的酸的加成盐的形式被分离。水解后得到的反应混合物也能用如钠或钾的氢氧化物或氢氧化铵的碱中和，以便分离出式(Ⅰ)的游离碱。这种游离碱能用非水解所使用的酸转化成一种加成盐。如果水解是用药物上不可接受的酸如三氟乙酸来实施的，则这一操作是合乎需要的。
用本身是已知的方法，通过将所选定的酸与溶解在例如丙酮、乙醚或如甲醇、乙醇或异丙醇的醇中的式(Ⅰ)化合物进行反应很容易地制得式(Ⅰ)化合物的盐。
当式(Ⅰ)化合物的盐被制成药物时，所使用的酸必须是药物上可接受的酸;如果制得的式(Ⅰ)化合物的盐是用于其它目的，例如用于改进产物的纯化或更满意地进行分析测试，则能够使用任何加成酸。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与生理上可接受的无机或有机酸的加成盐，例如与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸和抗坏血酸和磺酸如甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
用于合成式(Ⅰ)化合物所需要的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)的化合物是新的化合物，其制备如上所述。它们代表了本发明的另一个特征并且可被下面的式(Ⅷ)共同定义 其中Alk是(C1-C4)烷基，R是氢或如上所定义的保护基P，R是氢或如上所定义的保护基P′，或是结构(Ⅸ)的杂环 其中Hal、X、Y和Z如上所定义，当R是氢或是结构(Ⅸ)的基团时，R不能是氢。
式(Ⅷ)化合物的盐，适当地也构成了本发明的一部分。
式(Ⅷ)的化合物和它们的盐中，特别优选的如下1-苄基-4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶;
1-苄基-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶;
4-氨基-1-苄基-4-甲基哌啶和它的盐;
4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶和它的盐;
4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶和它的盐;
4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-乙酰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-乙酰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶;
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶;
4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶;和4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶。
如上定义的式(Ⅰ)化合物，和它们的药物上可接受的盐，具有非常有价值的和出人预料的药理学特性。特别是这些产物对于5-羟色胺5-HT3受体有效力并且对其具有选择性兴奋剂活性。
借助于使用存在于大鼠大脑皮层中的5-HT3结合位点的体外结合测定(G.J.Kilpatrick，B.J.Jones and M.B.Tyers，Identification and distribution of 5-HT3receptors in rat brain using radioligand binding，Nature，1987，330，746-8)证明了式(Ⅰ)化合物对5-HT3受体的亲合力，和作为标记配位体，[3H]BRL 43694(granisetron)，它是有效力的、特异性的5-HT3受体拮抗物。
按照Nelson和Thomas所述的方法(D.R.Nelson和D.R.Thomas，[3H]BRL 43694(granisetron)，a specific ligand for 5-HT3binding sites in rat brain cortical membranes，Biochem.Pharmacol.1989，38，1693-5)进行了膜的制备和结合试验。
用非线性拟合法评价实验结果用“Accufit saturation”进行饱和研究(H.A.Feldman，Mathematical theory of complex ligand-binding systems at equilibriumsome method of parameter fitting.Analyt.Biochem.，1972，48，317-38)和用“Accufit competition”进行置换研究(H.A.Feldman，D.Rodbard and D.Levine，Mathematical theory of cross reactive radioimmunoassay and ligand binding systems at equilibria.Analyt.biochm.1972，45，530-56)。
在这些体外测定中，在使用浓度为0.5nM时式(Ⅰ)化合物在置换[3H]BRL 43694时是非常有效的。特别是它们比5-羟色胺和2-甲基-5-羟色胺有效得多并且也比在EP-A-506545中所述的在哌啶的4-位上未烷基化的化合物更有效和/或选择性更好。
此外，式(Ⅰ)化合物对于除5-HT3受体外的受体缺乏活性，尤其是对于5-羟色胺的、3-羟酪胺的、肾上腺素功能的，组胺的和蝇蕈碱的受体缺乏活性，从常规结合试验中可明显看出这一点。
在EP-A-506545中所述的在大鼠的粪便排出试验中式(Ⅰ)化合物也具有一种肠内促动力学活性，该活性与它们的5-HT3兴奋剂作用相关，其中，在低剂量下，它们显示出良好的刺激粪便排出的活性。
式(Ⅰ)化合物具有与它们作为药物使用相匹配的低毒性。
因此式(Ⅰ)化合物和它们的药物上可接受的盐能够被用于制备在治疗和/或预防那些牵涉到5-HT3受体的外周和/或中枢5-羟色胺系统的损害和失调时所需要的药物。这种应用构成了本发明的另一个特征。
这些药物能被用于治疗和/或预防胸腺机能障碍、抑郁症或精神病或焦虑症。它们也能用于肠内原动力失调，特别是用于治疗便泌或过敏性肠综合症(IBS)。
因此，本发明的另一个特征是涉及药物组合物，其中所含的式(Ⅰ)的化合物或它的一种药物上可接受的盐本身或与任何其它药物上可接受的物质一起作为活性成分，这种组合物特别适于口服和/或非肠道(舌下、直肠、经皮)给药。
上述药物组合物可以用制剂领域中熟知的常规方法来制备，式(Ⅰ)的化合物或它的一种药物上可接受的盐作为活性组分与通常所使用的赋形剂进行混合，这些赋形剂如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、水或非水载体、动物或植物源的脂肪、石蜡衍生物、乙二醇润湿剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、香味剂、稳定剂，等。
对于口服来说，药物上的适当形式包括片剂、缓释片剂、包衣片剂、明胶胶囊、悬浮液、溶液、肠溶形式和脂质体的形式。
可以制成含水或非水无菌可注射组合物用于非肠道给药，制成栓剂或微灌肠剂用于直肠给药，裹伤布用于经皮给药，也可以制成用于眼内和鼻内给药的适当的药物形式。
活性组分的适当剂量必须根据给药方式、所治疗的对象的特征，如年龄和体重，以及被治疗的病症的严重性来估价。
剂量通常是每天0.05-100毫克，特别是每天0.1-50毫克，更适当的是每天0.5-20毫克，优选每天1-10毫克。
这一剂量可被再分成单位剂量每天给药数次，优选每天1-3次。每单位剂量含有0.05-100毫克，较有利的是含有0.5-25毫克，优选含有1-10毫克的活性组分。
下面的实施例更清楚地说明本发明但是并不限制本发明。
实施例14-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶盐酸盐a)1-苄基-4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝苄基2.17克(0.012mol)的1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶与0.9克(0.022mol)的乙腈进行混合，小心地加入3.6毫升浓硫酸并将混合物在70℃的温度下加热24小时，趁热将混合物倒入水/冰中并加入20%碳酸钠溶液直到pH呈碱性;用乙醚萃取反应介质，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干得到1.17克标题化合物(白色固体，熔点103-105℃)。
b)4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝H将0.7克(0.00284mol)的根据(a)步得到的1-苄基-4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶和0.07克的10%Pd/C在10毫升乙醇中的混合物在常压下氢化，大约6小时后，过滤除去催化剂，滤液蒸发至干产生白色油状物，将其用2毫升乙醚处理，分离出0.4克标题化合物(白色固体，熔点75-78℃)。
c)4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝结构(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Y＝Z＝CH将9克(0.063mol)的2，6-二氯吡啶，8克(0.051mol)根据(b)步制得的4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶和9.1克(0.066mol)的K2CO3在75毫升正戊醇中的混合物回流60小时，将其蒸干，用水(大约80毫升)提取剩余物并用乙醚萃取;有机相用Na2SO4干燥并蒸发至干产生固体，用己烷处理，得到6.9克标题化合物(熔点77-80℃)。
d)4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶盐酸盐将6.8克(0.025mol)在(c)步中制得的4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶，和80毫升6M的盐酸混合物回流24小时，通过加入甲醇形成共沸混合物将溶液浓缩，剩余物从无水乙醇中结晶，得到2.5克标题化合物(熔点≈300℃)。
元素分析实测值碱性N＝5.38;总Cl＝27.2计算值碱性N＝5.38;总Cl＝27.1实施例24-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶马来酸盐a)1-苄基-4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝苄基如实施例1中的(a)步所述制得产物。
a′)4-氨基-1-苄基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝H，R＝苄基将26.35克(0.113mol)的根据(a)步制得的1-苄基-4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶在200毫升6N盐酸中的溶液回流48小时，将其冷却并加入30%的NaOH溶液直到pH呈碱性。用二氯甲烷萃取反应介质，用Na2SO4干燥并蒸发至干。剩余物用CH2Cl2/MeOH＝9/1作洗脱剂用色谱法进行纯化，得到16克的黄色油状标题化合物(IR光谱/薄膜2920cm-1)。
a″)1-苄基-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝苄基在氮气氛下将15.5克(0.081mol)按照(a′)步制得的4-氨基-1-苄基-4-甲基哌啶溶于110毫升无水氯仿中，缓慢地加入16.7克(0.076mol)二叔丁基碳酸氢酯在27毫升氯仿中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发除去溶剂，得到24.0克(0.079mol)黄色油状标题化合物(IR光谱3246cm-1，1690cm-1)。
b)4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝H将24克(0.079mol)根据(a″)步制得的1-苄基-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶，1.5克10%Pd/C和250毫升乙醇的混合物在常压下氢化，大约24小时后，过滤除去催化剂并蒸发除去溶剂至干，得到16.5克标题化合物(IR光谱/KBr3246cm-1，1690cm-1)。
c)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝结构(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Y＝CH，Z＝N，和4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝结构(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，Y＝Z＝CH，X＝N将3.13克(0.0146mol)根据(b)步制得的4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶，2.17克(0.0146mol)2，4-二氯嘧啶，1.48克(0.0146mol)三乙胺和100毫升无水甲苯的混合物回流24小时，将其冷却，过滤除去反应副产物并蒸发除去溶剂，剩余物含有两种标题化合物的异构体混合物，在TLC上产生两个点，用CH2Cl2/MeOH＝98/2作洗脱剂在硅胶柱上通过色谱法将两种化合物分离，得到下列两种产物
-1.2毫克浅黄色油状的4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶，它对应于洗脱的第一个点(IR光谱/KBr3245cm-1，1675cm-1)，和-3.3克4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶白色固体，熔点119-120℃，对应于洗脱的第二个点。
d)4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶马来酸盐将2.22克(0.0068mol)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶(c步)在25毫升无水二氯甲烷中的溶液在氮气氛下冷却并缓慢地加入5毫升茴香醚和25毫升三氟乙酸。混合物在室温下搅拌1小时，缓慢地加入25毫升30%NaOH溶液，用二氯甲烷萃取反应介质并用Na2SO4干燥和在减压下蒸发除去溶剂和茴香醚，用CH2Cl2/MeOH＝9/1作洗脱剂用色谱法将剩余物纯化，得到作为碱的4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶，在乙醇/异丙基醚的混合物中用马来酸进行处理，这样制得的马来酸盐可用过滤来分离(熔点154-155℃)。
C10H15ClN4·C4H4O4的分析计算值C49.06-H5.59-N16.34实测值C47.68-H5.70-N15.70实施例3
4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶马来酸盐重复实施例2中所述的步骤直到(c)步结束。6.81克(0.021mol)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶(c步)在80毫升无水二氯甲烷中的溶液在氮气氛下冷却，缓慢地加入16.4毫升茴香醚和83毫升三氟乙酸。混合物在室温下搅拌1小时，缓慢地加入80毫升30%的NaOH溶液，用二氯甲烷萃取反应介质和用Na2SO4干燥并在减压下蒸发除去溶剂和茴香醚，得到作为碱的4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶，在乙醇/乙醚混合物中用马来酸进行处理，这样制得的马来酸盐用过滤法分离(产率65%，熔点125-126℃)。
C10H15ClN4·C4H4O4的分析计算值C49.06-H5.59-N16.34实测值C48.05-H5.70-N15.76实施例44-乙酰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝结构(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Y＝CH，Z＝N，和4-乙酰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝结构(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，Y＝Z＝CH，X＝Na)和b)重复实施例3中所述的(a)步和(b)步的实验步骤。
c)将0.8克(0.0051mol)按照(b)步制得的4-甲基-4-乙酰基氨基哌啶，0.76克(0.0051mol)2，6-二氯嘧啶和0.51克(0.0051mol)的三乙胺在10毫升甲苯中的混合物回流36小时，将其冷却，过滤除去副产物并将溶剂蒸发至干，得到0.9克黄色油状物，它是由两种标题化合物异构体的混合物组成的，在TLC上产生两个点，以CH2Cl2/MeOH＝95/5作为洗脱剂在硅胶柱上用色谱法将这两种化合物分离，分离得到下列两种产物-120毫克的4-乙酰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶，熔点118-120℃，对应于洗脱的第一个点，和-320毫克的4-乙酰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶，熔点173-175℃，对应于洗脱的第二个点。
实施例54-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶马来酸盐a)和b)重复实施例1中所述的(a)步和(b)步的实验步骤。
c)4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝结构(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Z＝CH，Y＝N将1.0克(0.064mol)4-乙酰基氨基-4-甲基哌啶，0.95克(0.0064mol)2，6-二氯吡嗪和0.65克(0.0064mol)三乙胺在10毫升甲苯中的混合物回流24小时，将其冷却，过滤除去反应副产物和减压下蒸发除去溶剂。用CH2Cl2/MeOH＝98/2作洗脱剂用色谱法将剩余物纯化，得到一种油状物，用10毫升乙醚处理将其固化(熔点147-148℃)。
d)4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶马来酸盐将在10毫升6N盐酸中的0.37克(0.0013mol)在(c)步中制得的4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶回流14小时，将混合物冷却，加入30%的NaOH溶液直至pH呈碱性。用二氯甲烷萃取反应介质，用Na2SO4干燥和蒸发至干，以CH2Cl2/MeOH＝7/3作洗脱剂用色谱法纯化剩余物，得到4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶油状物，在乙醇/乙醚混合物中用马来酸处理该油状物，用过滤法分离相应的马来酸盐(熔点167-168℃)。
C10H15ClN4·C4H4O4的分析计算值C49.05-H5.59-N16.35实测值C48.67-H5.42-N15.93实施例64-氨基-1-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌啶盐酸盐重复实施例1中的实验步骤，在(d)步中用2，6-二溴吡啶代替2，6-二氯吡啶，这样即得到4-氨基-1-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌啶盐酸盐。
权利要求
1.式(Ⅰ)的化合物 其中Hal是卤原子，Alk是(C1-C4)烷基，X，Y和Z各自是-CH=，或它们中之一是氮原子，另两个是-CH=，和它的药物上可接受或不可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中Alk是甲基，Hal是氯原子，或它的一种药物上可接受或不可接受的盐。
3.4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐。
4.4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶盐酸盐。
5.4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐。
6.4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶马来酸盐。
7.4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐。
8.4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶马来酸盐。
9.4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶和它的药物上可接受的盐。
10.4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶马来酸盐或盐酸盐。
11.权利要求1的化合物的制备方法，包括(a)将式(Ⅱ)的NH-被保护的4-烷基-1，2，3，6-四氢吡啶 (Ⅱ)其中Alk是具有1-4个碳原子的烷基，P′是用还原反应可裂解的NH-保护基，用乙腈和硫酸处理，并分离出式(Ⅲ′)的NH-被保护的4-乙酰基氨基-4-烷基哌啶 (Ⅲ′)其中P′和Alk如上所定义，然后，如果必要(a′)用水解反应将产生的化合物(Ⅲ′)进行NH2-去保护，得到式(Ⅳ)的NH-被保护的4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅳ)其中P′和Alk如上所定义，和(a″)用可用水解反应裂解的非乙酰基的基团保护伯氨基;(b)将产生的双保护的式(Ⅲ)的4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅲ)其中P′和Alk如上所定义，P是用水解反应能裂解的NH2-保护基，用还原反应进行NH-去保护;(c)将产生的NH2-被保护的式(Ⅴ)的4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅴ)其中P和Alk如上所定义，用式(Ⅵ)的二卤代杂芳基化合物处理 (Ⅵ)其中Hal是卤原子，X，Y和Z如上所定义;(d)将产生的式(Ⅶ)化合物进行水解 (Ⅶ)其中Hal，X，Y，Z，Alk和P如上所定义;和(e)将得到的产物(Ⅰ)直接分离，或以它的一种盐的形式分离，或将它转化成它的一种盐来分离。
12.一种式(Ⅷ)的化合物 其中Alk是(C1-C4)的烷基，R是氢或用水解反应能裂解的保护基，R是氢，用还原反应能裂解的保护基或是结构(Ⅸ)的杂芳基 其中Hal是卤原子，X，Y和Z各自是＝CH或它们中的一个是氮原子而另两个是＝CH，和它的盐，如果R是氢或结构(Ⅸ)的基团，则R不能是氢。
13.式(Ⅰ)化合物 (Ⅰ)其中Hal是卤原子，Alk是(C1-C4)烷基和X，Y和Z各自是-CH＝或它们中的一个是氮原子而另两个是-CH＝;或它们的一种药物上可接受的盐在制备治疗和/或预防需要由5-HT3受体选择性介导的兴奋剂作用的外周或中枢5-羟色胺失调所需要的药物中的应用。
14.根据权利要求13的在制备治疗和/或预防胸腺机能障碍、抑郁症、精神病、焦虑症或肠原动力失调如便泌或IBS的药物中的应用。
15.含有作为活性成分的式(Ⅰ)化合物或它们的一种药物上可接受的盐的药物组合物 (Ⅰ)其中Hal是卤原子，Alk是(C1-C4)烷基，X，Y和Z各自为-CH＝或它们中的一个是氮原子而另两个是-CH＝。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中Hal是氯原子和Alk是甲基的式(Ⅰ)化合物，或它的一种药物上可接受的盐作为活性成分存在。
17.一种药物组合物，其中根据权利要求3-10任一项的化合物作为活性成分存在。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新杂芳基哌啶和它们的盐，式中Hal是卤原子，Alk是(C
文档编号A61K31/4427GK1106400SQ94117118
公开日1995年8月9日 申请日期1994年10月11日 优先权日1993年10月11日
发明者M·巴罗尼, T·克罗希, M·兰迪, U·古兹, D·尼萨托 申请人:萨诺费公司