本发明属于生物医药
技术领域：
，具体涉及一种福多司坦口服液及其制备方法，尤其涉及一种杂质含量低、稳定性好的福多司坦口服液及其制备方法。
背景技术：
：福多司坦(fudosteine)其结构中含封闭的巯基，在体内被代谢为活性的游离巯基衍生物而发挥生理活性作用。对咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张症、尘肺病、肺气肿、非定型抗酸菌症等疾患均有很强的祛痰效果。福多司坦有两种构型，两种互为手性对映体，手性药物对映体常具有不同的药理活性和毒性，并且在体内的代谢作用也往往不同。因此，手性药物大都须以光学纯的单一异构体形式应用于临床。发挥祛痰作用的是l-福多司坦，d-福多司坦无生物活性。因此为确保l-福多司坦质量和疗效，必须对制剂中d-福多司坦的含量进行控制。对于手性药物而言，处方及工艺研究的重点在于保证手性药物构型不变。手性药物构型的稳定情况也是手性药物制剂剂型选择时需要考虑的重要因素，如其稳定的ph范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素的稳定情况等。如果研究显示手性药物在溶液状态下构型不够稳定，可发生构型变化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型。但口服溶液与口服固体制剂相比，具备可灵活调节剂量、对于吞咽困难的患者依从性良好等优点。因此如何改善口服溶液中手性药物的构型稳定性是目前面临的难题。福多司坦口服液处方筛选及工艺研究的重点是通过选择适宜的辅料和工艺条件，避免或减少加工制备、储存过程中l-福多司坦构型转变到d-福多司坦。cn1259910中提出福多司坦的水溶液会随时间而变色并产生沉淀，同时发现糖浆制剂中加入常用的甜味剂如葡萄糖和蔗糖，会与福多司坦反应而使溶液褐变，故该专利通过调节溶液ph至酸性及使用糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料，获得一种长期保存条件下不变色、无沉淀且易于服用福多司坦液体制剂。cn101152172中以糖类和/或糖醇物质作为填充剂，获得一种稳定不易变色的口服固体组合物。cn109925300中记载现有口服技术中使用糖类、纤维素类、糖醇类作为填充剂而导致产品易变色，会影响到质量，该专利提供了一种福多司坦雾化吸入溶液制剂，其处方中几乎不添加填充剂辅料，同时加入金属螯合剂减少金属离子对产品质量的影响，从而改善产品的稳定性。上述三个专利提供的方案虽然均有关注福多司坦制剂产品的稳定性，但未关注到产品在保存过程中异构体杂质的增长的问题。cn105246462中提出可通过使用特定条件下的喷雾干燥法制备化合物及其盐的无菌粉末形式，该方法通常在热气流中进行，工艺过程极为快速，限制了产品分解包括外消旋化。该发明制备的无菌粉末仅在使用时才溶于注射用溶剂中，并未解决溶剂状态下福多司坦异构体杂质的增长问题。us9700629中提出通过培养可生产特定构型化合物的微生物，来获得高浓度的特定构型化合物，并具有长期储存稳定性。该发明缺陷在于微生物培养周期长，工作量大且繁琐，易受多种外部条件影响，且制成的制剂产品中可能存在微生物超标的风险。部分文献公开技术中，也有通过与中强酸或强酸形成盐来稳定化合物构型，例如1，4-丁二磺酸，α-甲苯磺酸和硫酸等。该法需要在原料药阶段引入酸式盐，增加了生产成本，且在原料药生产阶段可能由于工艺路线的选择而引入具有磺酸酯基团的毒性杂质，增加制剂产品开发的工作量以及影响产品的质量。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种福多司坦口服液及其制备方法，尤其提供一种杂质含量低、稳定性好的福多司坦口服液及其制备方法。为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：一方面，本发明提供一种福多司坦口服液，所述福多司坦口服液包括福多司坦、金属离子化合物、酸碱调节剂和溶剂，其中福多司坦与金属离子通过螯合作用形成螯合物。本发明所涉及的福多司坦口服液中福多司坦可与金属离子形成螯合物，利用福多司坦分子与金属离子形成空间螯合，达到稳定福多司坦空间结构的作用，降低光学异构体之间的转化，提高化合物的空间稳定性；并配合酸碱调节剂和溶剂，使该口服液稳定性良好，其中的异构体杂质含量更低，解决了现有技术中福多司坦口服液存在的异构体杂质含量随时间延长而增加较快的问题。王返里等人在《微量元素氨基酸螯合物研究进展》中指出，一种化合物与金属离子鳌合形成环状化合物或螯合物后，使得分子量大大增加，需在肠道内经水解才易穿透细胞膜被吸收，可能导致化合物的吸收窗口变窄。但本发明意外地发现添加金属离子形成螯合物并未影响福多司坦的体内生物利用度。优选地，所述福多司坦的构型为l型。优选地，所述福多司坦在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为1-10％，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述福多司坦在所述口服液中的质量百分含量特定选择为1％-10％，可以使得该口服液的稳定性更优。优选地，所述金属离子化合物中的金属离子包括锌离子、钙离子、镁离子、亚铁离子或锰离子中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如锌离子和钙离子的组合、镁离子和亚铁离子的组合、亚铁离子和锰离子的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选钙离子和/或镁离子。优选地，所述金属离子化合物为金属离子盐，形成金属离子盐的阴离子包括乙酸根、碳酸根、氯离子、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、硫酸根或硼酸根中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如乙酸根和碳酸根的组合、氯离子和硝酸根的组合、硝酸根和亚硝酸根的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述酸碱调节剂包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸、磷酸、富马酸、醋酸、琥珀酸、磷酸氢二钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如柠檬酸和柠檬酸钠的组合、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述酸碱调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、醋酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸盐或乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述福多司坦与金属离子化合物的摩尔比(1-3):1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述福多司坦与金属离子化合物的摩尔比特定选择为(1-3):1，是因为在该比例范围下可以使得该口服液的稳定性更优。优选地，所述福多司坦口服液的ph值为3.0-4.5，例如ph＝3.0、ph＝3.2、ph＝3.5、ph＝3.8、ph＝4.0或ph＝4.5等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述福多司坦口服液的ph值特定选择为3.0-4.5，是因为在该ph范围下可以使得该口服液的稳定性更优。优选地，所述溶剂包括水或含醇水溶液。优选地，所述福多司坦口服液还包括药学上可接受的辅料。优选地，所述辅料包括抑菌剂、甜味剂、色素或香精中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如抑菌剂和甜味剂的组合、甜味剂和色素的组合、色素和香精的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述抑菌剂包括尼泊金酯、苯甲酸、苯甲酸盐、山梨酸或山梨酸盐中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述抑菌剂在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为0-0.5％，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％等，但不包括0；上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述甜味剂包括山梨醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甜菊糖、糖精、蔗糖素、5-硝基-2-丙氧基苯胺或纽甜中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述甜味剂在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为0-40％，例如1％、5％、10％、20％、30％或40％等，但不包括0；上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述香精包括草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精或葡萄香精中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述香精在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为0-1％，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.3％、0.5％、0.8％或1％等，但不包括0；上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述色素包括蓝色1号、诱惑红、日落黄、柠檬黄或亮蓝中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述色素在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为0-0.1％，例如0.01％、0.02％、0.05％、0.08％或0.1％等，但不包括0；上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。另一方面，本发明提供一种如上所述的福多司坦口服液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将金属离子化合物与部分溶剂混合，搅拌至溶解；(2)将步骤(1)得到的溶液与福多司坦混合，搅拌至溶解，加入酸碱调节剂调节溶液的ph值；(3)将步骤(2)得到的溶液进行螯合反应，冷却，添加溶剂至目标量，得到所述福多司坦口服液。本发明所涉及的福多司坦口服液的制备方法工艺简单，可操作性强。优选地，步骤(1)所述部分溶剂是指溶剂总体积的10-99％，例如10％、30％、50％、70％或99％等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，步骤(3)所述螯合反应的温度为25-50℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选40-50℃。优选地，步骤(3)所述螯合反应的时间为15-60min，例如15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min或60min等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选30-60min。在上述制备方法各项参数的整体配合下，制备得到的福多司坦口服液在加速条件下和长期保存下具有更好的稳定性。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明所涉及的福多司坦口服液中福多司坦可与金属离子形成螯合物，利用福多司坦分子与金属离子形成空间螯合，达到稳定福多司坦空间结构的作用，降低光学异构体之间的转化，提高化合物的空间稳定性；并配合酸碱调节剂和溶剂，使该口服液稳定性良好，其中的异构体杂质含量更低，解决了现有技术中福多司坦口服液存在的异构体杂质含量随时间延长而增加较快的问题，且未影响福多司坦的体内生物利用度。具体实施方式为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。实施例1本实施例提供一种500ml福多司坦口服液，所述福多司坦口服液包括8％的福多司坦、3.6％硫酸锌、酸碱调节剂(1m柠檬酸5.9ml、1m柠檬酸钠4.1ml)、0.05％的苯甲酸钠、10％的海藻糖、0.01％的柠檬香精、0.1％的柠檬黄和水；其中福多司坦与硫酸锌的摩尔比为2:1，口服液的ph值为4.0。其制备方法如下：(1)将硫酸锌与200ml水混合，搅拌至溶解；(2)将步骤(1)得到的溶液与福多司坦混合，搅拌至溶解，加入酸碱调节剂调节溶液的ph值至4.0；(3)将步骤(2)得到的溶液在50℃下进行螯合反应60min，冷却，再将剩余组分添加其中，混合均匀后，添加水至总体积为500ml，得到所述福多司坦口服液。实施例2-7本实施例提供六种500ml福多司坦口服液，其与实施例1的区别仅在于福多司坦与硫酸锌的摩尔比不同，如下表所示：其制备方法与实施例1相同。实施例8-12本实施例提供五种500ml福多司坦口服液，其与实施例1的区别仅在于福多司坦的质量百分含量不同，其中福多司坦与硫酸锌的摩尔比为2:1，如下表所示：其制备方法与实施例1相同。实施例13-15本实施例提供三种500ml福多司坦口服液，其与实施例1的区别仅在于口服液的ph值不同，如下表所示：实施例13实施例14实施例15ph值3.05.07.0其制备方法与实施例1相同。实施例16-18本实施例提供三种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1相同，区别仅在于制备方法的步骤(3)中螯合时间不同，如下表所示：实施例16实施例17实施例18螯合时间15min30min45min实施例19-22本实施例提供四种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1相同，区别仅在于制备方法的步骤(3)中螯合温度不同，如下表所示：实施例19实施例20实施例21实施例22螯合温度15℃25℃40℃60℃实施例23本实施例提供一种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1的区别仅在于将硫酸锌替换为氯化钙，其他均保持不变，制备方法也与实施例1一致。实施例24本实施例提供一种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1的区别仅在于将硫酸锌替换为氯化镁，其他均保持不变，制备方法也与实施例1一致。实施例25本实施例提供一种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1的区别仅在于将苯甲酸钠替换为山梨酸钾，将海藻糖替换为阿斯巴甜，其他均保持不变，制备方法也与实施例1一致。实施例26本实施例提供一种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1的区别仅在于将柠檬酸替换为苹果酸，将柠檬香精替换为薄荷香精，将柠檬黄替换为日落红，其他均保持不变，制备方法也与实施例1一致。对比例1本对比例提供一种500ml福多司坦口服液，其配方组成与实施例1的区别仅在于不含有硫酸锌，其他均保持不变，制备方法也与实施例1一致。评价试验：(1)将实施例1-26和对比例1制得的福多司坦口服溶液放置在加速条件(40±2℃，75±5％rh)下保存6个月，检测溶液中异构体杂质的含量及其他杂质的含量，结果如表1所示。表1(2)将实施例1-26和对比例1制得的福多司坦口服溶液在长期条件下(25±2℃，60±5％rh)放置12个月，检测溶液中异构体杂质的含量及其他杂质的含量，结果如表2所示。表2实施例2结果表明：当金属离子过量时，福多司坦口服溶液中未检出异构体，因此本发明认为，福多司坦与过量金属离子化合物以任一比例鳌合均能使得制得的口服液中无异构体杂质。但基于节省成本，不浪费的原则，本发明并未选择过量金属离子化合物下的摩尔比作为优选条件。另外，实施例3-7的结果证明优选摩尔比下的口服溶液的杂质含量更低，稳定性更好。表1和表2中其余实施例的结果表明：优选范围内的福多司坦百分含量、ph值、鳌合时间，鳌合温度，金属离子的种类，抑菌剂，甜味剂，酸碱调节剂，香精，色素所制备的福多司坦口服溶液均具有更低的异构体杂质含量及其他杂质总含量，稳定性更优。(3)血药浓度试验试验方法为：将上述实施例中制备的福多司坦口服液与市售口服液cleanal给予雄性比格犬(体重约10kg)三周期。试验方案与设计如下：采用市售口服液cleanal与实施例1口服液、实施例14口服液进行动物实验对比考察几种制剂的生物利用度差异。具体方案：选取9只雄性比格犬，分成a/b/c3组，每组3只，进行三周期三交叉设计，禁食12h后给药，第一周期a/b/c3组分别给予市售口服液cleanal、实施例1口服液、实施例14口服液，第二周期a/b/c3组分别给予实施例1口服液、实施例14口服液、市售口服液cleanal，第三周期a/b/c3组分别给予实施例14口服液、实施例1口服液、市售口服液cleanal，每周期每个制剂只给药一次，每次5ml。给药后分别于0.5h到24h内按时取血检测血浆中福多司坦的浓度，统计数据如下表3所示。表3测试样品tmax(h)cmax(μg/ml)auc0→24(μg·h)/ml实施例1口服液2.2518.67475.4实施例14口服液2.7917.83466.2市售口服液cleanal2.6818.29490.8如表3所示，与市售口服液cleanal相比，实施例1和实施14的口服溶液的tmax、cmax和auc值无显著变化，这说明当以相同剂量给药时，本发明提供的含金属离子的福多司坦口服液与市售口服液cleanal的口服吸收速度、吸收程度基本一致，生物利用度相当。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种福多司坦口服液及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。当前第1页12