一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及药物技术领域，具体为一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法。


背景技术：

[0002]
曲克芦丁，别名三氧乙基芦丁、托克芦丁、维脑路通、维生素p4、羟乙基芦丁，系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，本品具有抑制红细胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。
[0003]
目前曲克芦丁剂型包括颗粒、口服液、片剂、注射液、冻干粉针剂等，目前制备得到的曲克芦丁冻干制剂稳定性依然比较差，长时间放置后曲克芦丁含量下降明显。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的在于提供一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
[0005]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0006]
s1：芦丁粗品原料提纯，提纯后制得高纯度曲克芦丁；
[0007]
s2：先按比例为0.7-1∶1-1.4称取高纯度曲克芦丁以及配料，且配料包括ph调节剂、甘露醇与冻干赋形剂，再取20℃以下的注射用水置于容器中，向容器中加入高纯度曲克芦丁，并使其溶解，得初级溶液；
[0008]
s3：将初级溶液加入搅拌设备中，并向初级溶液中加入ph调节剂调节初级溶液的ph值至5.8-6.2，并依次加入甘露醇与冻干赋形剂，搅拌均匀，得混合溶液；
[0009]
s4：向上述混合溶液中加入活性炭，并搅拌均匀，经微孔滤膜除菌过滤后，得成品溶液；
[0010]
s5：将成品溶液分装，并在分装后对其进行预冻、一次干燥、二次干燥，干燥后制得冻干制剂。
[0011]
优选的，s1中高纯度曲克芦丁的制备具体包括：
[0012]
s11：将粗品芦丁溶于碱性溶液中，并在溶解后在低温水浴下加入乙酰化剂，并加热回流，待充分反应后置低温液体中析出晶体并通过抽滤得到乙酰化芦丁；
[0013]
s12：将乙酰化芦丁加入含有硼酸和活性炭的溶液中，并降温析出晶体，将该晶体溶于羟基甲烷中，并经ph调节、抽滤得高纯芦丁；
[0014]
s13：向高纯芦丁中加入催化剂，反应制备三羟乙基芦丁，并通过纯化制得高纯度曲克芦丁。
[0015]
优选的，s2中冻干赋形剂为盐类和氨基酸中的一种或多种，且氨基酸为甘氨酸、丙
氨酸、精氨酸。
[0016]
优选的，s3中的搅拌设备包括箱体、进料板、初级搅拌壳与搅拌结构，所述箱体顶侧设有开口，且开口处装设有进料板，箱体内侧顶部设有与进料板正对的初级搅拌壳，初级搅拌壳呈漏斗状且其下侧设有下料板；所述搅拌结构包括电机、转动杆、第一搅拌杆与第二搅拌杆，电机固定在箱体顶侧且其轴端连接有转动杆，转动杆上套装有第一凸轮与第一斜齿轮；所述第一搅拌杆、第二搅拌杆分别通过转轴活动连接于初级搅拌壳、箱体内侧，箱体两侧分别设有与第二搅拌杆传动连接的第一传动杆、第二传动杆，且第一传动杆端部装设有与第一斜齿轮啮合的第二斜齿轮。
[0017]
优选的，第二传动杆上套装有第一带轮、第三斜齿轮，箱体外侧还设置有伸进初级搅拌壳内且与第一搅拌杆传动连接的传动轴，该传动轴上套装有与第一带轮通过皮带联动的第二带轮。
[0018]
优选的，下料板横向设置且其上间隔设有下料孔，下料板一端通过伸缩杆连接箱体侧壁，下料板另一端连接有推杆，且推杆穿过箱体并连接有与第一凸轮配合的接触块，推杆上套装有弹簧。
[0019]
优选的，箱体外侧还设有振击组件，振击组件包括振击锤、安装块、支架与支杆，安装块、支架均固定在箱体一侧，支架内侧端连接有支杆，且支杆中部套装有与第三斜齿轮啮合的第四斜齿轮，支杆底端连接有第二凸轮。
[0020]
优选的，振击锤通过销轴连接于安装块端部，振击锤侧端连有弹簧，第二凸轮位于振击锤一侧且其端部与振击锤外侧抵触。
[0021]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0022]
本发明采用高纯度的高纯度曲克芦丁以及冻干赋形剂等，通过氨基酸等冻干赋形剂对曲克芦丁起到保护作用，同时可作为冻干赋形剂使其冻干成形，从而提高了产品稳定性，保证了产品的质量；而且制备过程中采用更为高效的搅拌设备，缩短了搅拌时间。
附图说明
[0023]
图1为本发明的结构示意图；
[0024]
图2为本发明图1中a的放大结构示意图。
[0025]
图中：1、箱体；2、进料板；3、初级搅拌壳；4、电机；5、转动杆；501、第一凸轮；502、第一斜齿轮；6、第一搅拌杆；7、第二搅拌杆；8、第一传动杆；801、第二斜齿轮；9、第二传动杆；901、第一带轮；902、第三斜齿轮；10、第二带轮；11、下料板；12、伸缩杆；13、推杆；14、振击锤；15、安装块；16、支架；17、支杆；18、第二凸轮。
具体实施方式
[0026]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0027]
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“竖直”、“上”、“下”、“水平”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而
不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
[0028]
在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
[0029]
实施例1：本发明提供一种技术方案：一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0030]
s1：芦丁粗品原料提纯，提纯后制得高纯度曲克芦丁；
[0031]
s2：先按比例为0.7∶1.2称取高纯度曲克芦丁以及配料，且配料包括ph调节剂、甘露醇与冻干赋形剂，ph调节剂、甘露醇与冻干赋形剂按比例为3∶5∶2，再取20℃以下的注射用水置于容器中，向容器中加入高纯度曲克芦丁，并使其溶解，得初级溶液；
[0032]
s3：将初级溶液加入搅拌设备中，并向初级溶液中加入ph调节剂调节初级溶液的ph值至5.8，并依次加入甘露醇与冻干赋形剂，搅拌均匀，得混合溶液；
[0033]
s4：向上述混合溶液中加入活性炭，并搅拌均匀，经微孔滤膜除菌过滤后，得成品溶液；
[0034]
s5：将成品溶液分装，并在分装后对其进行预冻、一次干燥、二次干燥，干燥后制得冻干制剂。
[0035]
在本实施例中，s1中高纯度曲克芦丁的制备具体包括：
[0036]
s11：将粗品芦丁溶于碱性溶液中，并在溶解后在低温水浴下加入乙酰化剂，并加热回流，待充分反应后置低温液体中析出晶体并通过抽滤得到乙酰化芦丁；
[0037]
s12：将乙酰化芦丁加入含有硼酸和活性炭的溶液中，并降温析出晶体，将该晶体溶于羟基甲烷中，并经ph调节、抽滤得高纯芦丁；
[0038]
s13：向高纯芦丁中加入催化剂，反应制备三羟乙基芦丁，并通过纯化制得高纯度曲克芦丁。
[0039]
在本实施例中，s2中冻干赋形剂为盐类和氨基酸中的一种或多种，且氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、精氨酸。
[0040]
实施例2：本发明提供一种技术方案：一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0041]
s1：芦丁粗品原料提纯，提纯后制得高纯度曲克芦丁；
[0042]
s2：先按比例为0.9∶1称取高纯度曲克芦丁以及配料，且配料包括ph调节剂、甘露醇与冻干赋形剂，ph调节剂、甘露醇与冻干赋形剂按比例为3∶5∶2，再取20℃以下的注射用水置于容器中，向容器中加入高纯度曲克芦丁，并使其溶解，得初级溶液；
[0043]
s3：将初级溶液加入搅拌设备中，并向初级溶液中加入ph调节剂调节初级溶液的ph值至5.8，并依次加入甘露醇与冻干赋形剂，搅拌均匀，得混合溶液；
[0044]
s4：向上述混合溶液中加入活性炭，并搅拌均匀，经微孔滤膜除菌过滤后，得成品溶液；
[0045]
s5：将成品溶液分装，并在分装后对其进行预冻、一次干燥、二次干燥，干燥后制得
冻干制剂。
[0046]
在本实施例中，s1中高纯度曲克芦丁的制备具体包括：
[0047]
s11：将粗品芦丁溶于碱性溶液中，并在溶解后在低温水浴下加入乙酰化剂，并加热回流，待充分反应后置低温液体中析出晶体并通过抽滤得到乙酰化芦丁；
[0048]
s12：将乙酰化芦丁加入含有硼酸和活性炭的溶液中，并降温析出晶体，将该晶体溶于羟基甲烷中，并经ph调节、抽滤得高纯芦丁；
[0049]
s13：向高纯芦丁中加入催化剂，反应制备三羟乙基芦丁，并通过纯化制得高纯度曲克芦丁。
[0050]
在本实施例中，s2中冻干赋形剂为盐类和氨基酸中的一种或多种，且氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、精氨酸。
[0051]
本发明采用高纯度的高纯度曲克芦丁以及冻干赋形剂等，通过氨基酸等冻干赋形剂对曲克芦丁起到保护作用，同时可作为冻干赋形剂使其冻干成形，从而提高了产品稳定性，保证了产品的质量。
[0052]
实施例3：请参阅图1-2，本发明提供一种技术方案：一种注射用曲克芦丁冻干制剂的制备方法，上述s3中的搅拌设备包括箱体1、进料板2、初级搅拌壳3与搅拌结构，所述箱体1顶侧设有开口，且开口处装设有进料板2，箱体1内侧顶部设有与进料板2正对的初级搅拌壳3，初级搅拌壳3呈漏斗状且其下侧设有下料板11；所述搅拌结构包括电机4、转动杆5、第一搅拌杆6与第二搅拌杆7，电机4固定在箱体1顶侧且其轴端连接有转动杆5，转动杆5上套装有第一凸轮501与第一斜齿轮502；所述第一搅拌杆501、第二搅拌杆502分别通过转轴活动连接于初级搅拌壳3、箱体1内侧，箱体1两侧分别设有与第二搅拌杆7传动连接的第一传动杆8、第二传动杆9，且第一传动杆8端部装设有与第一斜齿轮502啮合的第二斜齿轮801。
[0053]
在本实施例中，第二传动杆9上套装有第一带轮901、第三斜齿轮902，箱体1外侧还设置有伸进初级搅拌壳3内且与第一搅拌杆501传动连接的传动轴，该传动轴上套装有与第一带轮901通过皮带联动的第二带轮10。下料板11横向设置且其上间隔设有下料孔，下料板11一端通过伸缩杆12连接箱体1侧壁，下料板11另一端连接有推杆13，且推杆13穿过箱体1并连接有与第一凸轮501配合的接触块，推杆13上套装有弹簧。
[0054]
在本实施例中，箱体1外侧还设有振击组件，振击组件包括振击锤14、安装块15、支架16与支杆17，安装块15、支架16均固定在箱体1一侧，支架16内侧端转动连接有支杆17，且支杆17中部套装有与第三斜齿轮902啮合的第四斜齿轮，支杆17底端连接有第二凸轮18。振击锤14通过销轴连接于安装块15端部，振击锤14侧端连有弹簧，第二凸轮18位于振击锤14一侧且其端部与振击锤14外侧抵触。
[0055]
在本实施例中，搅拌设备能提高搅拌效率，使得制剂的生产效率更高。搅拌设备是通过电机4带动转动杆5，使转动杆5带动第一凸轮501与第一斜齿轮502，通过第一斜齿轮502啮合于第二斜齿轮801，使第一传动杆8运转，通过第一传动杆8带动第二搅拌杆7、第二传动杆9运转，第二传动杆9使得初级搅拌壳3内的第一搅拌杆501运转，利用第一搅拌杆501、第二搅拌杆7带来更好的搅拌效果。同时由于第一凸轮501运转会带动下料板11，使下料板11间歇性移动，并实现间歇下料，使得搅拌更为均匀。
[0056]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换
和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。