布洛芬混悬液及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布洛芬混悬液及其制备方法。

背景技术：

布洛芬，又名异丁苯丙酸，具有抗炎、镇痛、解热作用。布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿生关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。

布洛芬问世以来，因其抗炎、解痛、退热的作用，远比阿司匹林、保泰松和扑热息痛，而倍受消费者青睐。布洛芬在广泛进入家庭后，对解除患者的关节痛、神经痛、痛经及其它疾病引的头身痛，作出了巨大的贡献。据布洛芬使用资料，布洛芬的销售量比同类解热镇痛药销售量多一倍左右。

目前，布洛芬的剂型通常包括混悬液、片剂、胶囊等。由于服用方便，尤其是对于儿童和老年患者，混悬液相对于其他剂型更受欢迎。然而，由于布洛芬难溶于水，目前市面上的布洛芬混悬液存在溶出度较低的问题，这可能导致生物利用相对较差。

技术实现要素：

鉴于现有技术的问题，本发明的目的是提供一种具有更高溶出度的布洛芬混悬液及其制备方法。

因此，本发明的一个方面是提供一种布洛芬混悬液，其包含处方量的布洛芬、黄原胶、甘油、可溶性淀粉、蔗糖、无水枸橼酸、聚山梨酯、苯甲酸钠、诱惑红、日落黄、橙味香精、草莓香精和纯化水，其中所述布洛芬具有在35-65μm范围内的粒径。

根据本发明的布洛芬混悬液，进一步地，每100ml布洛芬混悬液包含2.0g布洛芬、0.36g黄原胶、10.0g甘油、1.31g可溶性淀粉、30.0g蔗糖、0.18g无水枸橼酸、0.05g聚山梨酯、0.2g苯甲酸钠、0.001g诱惑红、0.004g日落黄、0.04ml橙味香精、0.08ml草莓香精和补加至100ml的纯化水。

本发明的一个方面是提供一种用于制备上述布洛芬混悬液的方法，所述方法包括以下步骤：称量处方量的布洛芬、黄原胶、甘油、可溶性淀粉、蔗糖、无水枸橼酸、聚山梨酯、苯甲酸钠、诱惑红、日落黄、橙味香精、草莓香精和纯化水；将可溶性淀粉加入部分纯化水中以形成第一水溶液；将甘油、无水枸橼酸、聚山梨酯和苯甲酸钠加入到所述可溶性淀粉水溶液中以获得第二水溶液；将部分蔗糖、布洛芬、日落黄和诱惑红依次加入到第二溶液中以获得第三水溶液；将黄原胶和其余蔗糖加入到部分纯化水中以形成第四水溶液；将第四水溶液与第三水溶液合并以获得第五水溶液；将橙味香精和草莓香精加入到第五水溶液中并补充其余纯化水以获得布洛芬混悬液。

根据本发明的方法，进一步地，将可溶性淀粉在100℃加入部分纯化水中。

根据本发明的方法，进一步地，将甘油、无水枸橼酸、聚山梨酯和苯甲酸钠在40-50℃加入到所述可溶性淀粉水溶液中。

有益效果

根据本发明，可以提供一种具有更高溶出度的布洛芬混悬液及其制备方法。

附图说明

图1显示了实施例和对比例的布洛芬混悬液的溶出曲线图。

具体实施方式

本发明的布洛芬混悬液包含处方量的布洛芬、黄原胶、甘油、可溶性淀粉、蔗糖、无水枸橼酸、聚山梨酯、苯甲酸钠、诱惑红、日落黄、橙味香精、草莓香精和纯化水，其中所述布洛芬具有在35-65μm范围内的粒径。在本发明中，处方量即治疗有效量。此外，在本发明中，粒径是指样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径，即d90粒径。

所述布洛芬混悬液含有布洛芬作为活性成份。作为一个实例，基于100ml混悬液，布洛芬的量通常可以为1.0-2.5g。布洛芬原料粒径对混悬液的溶出度具有显著的影响。本发明人发现，当布洛芬原料粒径在35-65μm范围内时，根据本发明的混悬液具有比市场上常规的混悬液显著更高的溶出度，而更快的溶出则有利于吸收，发挥更好的疗效。

本发明的布洛芬混悬液可以含有可溶性淀粉、黄原胶和甘油作为助悬剂。作为一个实例，基于100ml混悬液，可溶性淀粉的量通常可以为1.2-1.6g；黄原胶的量通常可以为0.2-0.4g；而甘油的量通常可以为8-12g。

本发明的布洛芬混悬液可以含有蔗糖作为甜味剂。作为一个实例，基于100ml混悬液，蔗糖的量通常可以为25-35g。

本发明的布洛芬混悬液也可以含有食用香精作为矫味剂。食用香精的实例包括橙味香精、草莓香精等。作为一个实例，基于100ml混悬液，食用香精的量通常可以为0.01ml-0.2ml。更具体地，橙味香精的量通常可以为0.01ml-0.08ml，橙味香精的量通常可以为0.01ml-0.12ml。

本发明的布洛芬混悬液还可以含有食用色素作为着色剂。食用色素的实例包括诱惑红、日落黄等。作为一个实例，基于100ml混悬液，日落黄的量通常可以为0.001-0.005g，诱惑红的量通常可以为0.0005-0.002g。

本发明的布洛芬混悬液可以含有聚山梨酯作为润湿剂。作为一个实例，基于100ml混悬液，聚山梨酯的量通常可以为0.02-0.06g。

本发明的布洛芬混悬液可以含有苯甲醇钠作为防腐剂。作为一个实例，基于100ml混悬液，苯甲醇钠的量通常可以为0.1-0.25g。

本发明的布洛芬混悬液还可以含有无水柠檬酸作为ph调节剂。作为一个实例，基于100ml混悬液，无水柠檬酸的量通常可以为0.1-0.25g。

根据本发明，作为一个优选实例，每100ml布洛芬混悬液可以包含2.0g布洛芬、0.36g黄原胶、10.0g甘油、1.31g可溶性淀粉、30.0g蔗糖、0.18g无水枸橼酸、0.05g聚山梨酯、0.2g苯甲酸钠、0.001g诱惑红、0.004g日落黄、0.04ml橙味香精、0.08ml草莓香精和补加至100ml的纯化水。

本发明还提供一种用于制备上述布洛芬混悬液的方法，所述方法包括以下步骤：称量处方量的布洛芬、黄原胶、甘油、可溶性淀粉、蔗糖、无水枸橼酸、聚山梨酯、苯甲酸钠、诱惑红、日落黄、橙味香精、草莓香精和纯化水；将可溶性淀粉加入部分纯化水中以形成第一水溶液；将甘油、无水枸橼酸、聚山梨酯和苯甲酸钠加入到所述可溶性淀粉水溶液中以获得第二水溶液；将部分蔗糖、布洛芬、日落黄和诱惑红依次加入到第二溶液中以获得第三水溶液；将黄原胶和其余蔗糖加入到部分纯化水中以形成第四水溶液；将第四水溶液与第三水溶液合并以获得第五水溶液；将橙味香精和草莓香精加入到第五水溶液中并补充其余纯化水以获得布洛芬混悬液。

根据本发明，原辅料的加料顺序对药物的质量影响很大。本发明人通过试验确定了如上所述的原辅料的加料顺序，而采用其他加料顺序则会导致出现团块、产生气泡、分散不均匀、含量不均一等质量问题。在形成第一水溶液的过程中，所使用的部分纯化水的量不受限制，但通常为水总量的20-50重量％。在形成第四水溶液的过程中，所使用的部分纯化水的量也不受限制，但通常为水总量的30-70重量％。在形成第三水溶液的过程中，所使用的部分蔗糖的量不受限制，但通常为总量的60-80重量％。

根据本发明的方法，优选将可溶性淀粉在90-100℃，例如100℃的温度下加入部分纯化水中。当温度低于90℃时，会出现溶液浑浊的现象。

根据本发明的方法，优选将甘油、无水枸橼酸、聚山梨酯和苯甲酸钠在40-50℃的温度下加入到所述可溶性淀粉水溶液中以获得第二水溶液。温度较低例如30℃可能影响蔗糖的溶解速度，造成底部出液口堆积，但配液温度在40-50℃，可加速蔗糖溶解速度，避免了蔗糖在出液口形成堆积。但过高的温度可能影响药物的性状、有关物质或含量均匀度产生不良影响，因此不是优选的。

本发明的方法还可以包括其他步骤，例如，常规的灌装、成品检验和包装步骤。

为了更好的对本发明进行说明，下面列举若干具体实施例进行说明。

实施例

预备试验

称量原辅料按照以下加入顺序考察对均一性的影响。1、(甘油+聚山梨酯80+无水枸橼酸+苯甲酸钠)→布洛芬→(黄原胶+蔗糖)→可溶性淀粉；2、(甘油+无水枸橼酸+苯甲酸钠)→(黄原胶+蔗糖)→布洛芬→聚山梨酯80→可溶性淀粉；3、可溶性淀粉→(甘油+聚山梨酯80+无水枸橼酸+苯甲酸钠)→蔗糖→布洛芬→(黄原胶+蔗糖)。结果见表1。

表1原辅料加入顺序对处方的影响

结果显示，由于样品1和2搅拌结束时外观观察样品有团块状，因此未检测含量均匀度。其样品1出现气泡和大量团块现象，是由于聚山梨酯80为表面活性，搅拌时会产生大量气泡，当加入原料药时，其原料难于分散到混悬体系中；样品2出现团块状，由于黄原胶和蔗糖加入溶解后，溶液的黏度较大，无法分散，呈团块状；样品3原料药分散均匀、无团块，由于加入聚山梨酯80之后产生大量气泡，但加入蔗糖起到消泡作用，再加入布洛芬可有效的将其分散均匀，黄原胶与部份蔗糖溶解后再加入不影响分散，因此确定原辅料加入顺序如下：可溶性淀粉→(甘油+聚山梨酯80+无水枸橼酸+苯甲酸钠)→蔗糖→布洛芬→(黄原胶+蔗糖)。

实施例1

称取1620.0g纯化水于倒入配液罐i中，边搅拌边加热至100℃左右，搅拌转速为60hz(3600rpm)，加入104.8g可溶性淀粉，搅拌20min溶解完全。冷却降温至40-50℃，依次加入800.0g甘油、17.6g无水枸橼酸、6.4g聚山梨酯80和16.0g苯甲酸钠，烧杯残余的物料用适量纯化水清洗，搅拌20min，溶解完全。

缓慢加入处方量80％蔗糖(2400*0.8＝1920g)，加完后继续搅拌20min，搅拌至完全溶解，依次加入160g布洛芬(d90＝45.0μm)、0.176g日落黄、0.016g诱惑红，继续搅拌40min。

称取2430g纯化水倒入配液罐ii，加入剩余20％蔗糖(2400*0.2＝480g)和28.8g黄原胶(手动混合10min)，搅拌30min至蔗糖完全溶解，黄原胶完全溶胀，并倒入配液罐i中，搅拌均匀。

将溶液温度降至30℃以下，加入3.2ml橙味香精和6.4ml草莓香精，并补充纯化水至5400g，搅拌5min。

将所获得的混悬液按100ml/瓶分装到药用聚丙烯瓶中。最后成品检验、包装。

实施例2

称取1620.0g纯化水于倒入配液罐i中，边搅拌边加热至100℃左右，搅拌转速为60hz(3600rpm)，加入104.8g可溶性淀粉，搅拌20min溶解完全。冷却降温至40-50℃，依次加入800.0g甘油、17.6g无水枸橼酸、6.4g聚山梨酯80和16.0g苯甲酸钠，烧杯残余的物料用适量纯化水清洗，搅拌20min，溶解完全。

缓慢加入处方量80％蔗糖(2400*0.8＝1920g)，加完后继续搅拌20min，搅拌至完全溶解，依次加入160g布洛芬(d90＝50.0μm)、0.176g日落黄、0.016g诱惑红，继续搅拌40min。

称取2430g纯化水倒入配液罐ii，加入剩余20％蔗糖(2400*0.2＝480g)和28.8g黄原胶(手动混合10min)，搅拌30min至蔗糖完全溶解，黄原胶完全溶胀，并倒入配液罐i中，搅拌均匀。

将溶液温度降至30℃以下，加入3.2ml橙味香精和6.4ml草莓香精，并补充纯化水至5400g，搅拌5min。

将所获得的混悬液按100ml/瓶分装到药用聚丙烯瓶中。最后成品检验、包装。

实施例3

称取1620.0g纯化水于倒入配液罐i中，边搅拌边加热至100℃左右，搅拌转速为60hz(3600rpm)，加入104.8g可溶性淀粉，搅拌20min溶解完全。冷却降温至40-50℃，依次加入800.0g甘油、17.6g无水枸橼酸、6.4g聚山梨酯80和16.0g苯甲酸钠，烧杯残余的物料用适量纯化水清洗，搅拌20min，溶解完全。

缓慢加入处方量80％蔗糖(2400*0.8＝1920g)，加完后继续搅拌20min，搅拌至完全溶解，依次加入160g布洛芬(d90＝65.0μm)、0.176g日落黄、0.016g诱惑红，继续搅拌40min。

称取2430g纯化水倒入配液罐ii，加入剩余20％蔗糖(2400*0.2＝480g)和28.8g黄原胶(手动混合10min)，搅拌30min至蔗糖完全溶解，黄原胶完全溶胀，并倒入配液罐i中，搅拌均匀。

将溶液温度降至30℃以下，加入3.2ml橙味香精和6.4ml草莓香精，并补充纯化水至5400g，搅拌5min。

将所获得的混悬液按100ml/瓶分装到药用聚丙烯瓶中。最后成品检验、包装。

对比例1

称取1620.0g纯化水于倒入配液罐i中，边搅拌边加热至100℃左右，搅拌转速为60hz(3600rpm)，加入104.8g可溶性淀粉，搅拌20min溶解完全。冷却降温至40-50℃，依次加入800.0g甘油、17.6g无水枸橼酸、6.4g聚山梨酯80和16.0g苯甲酸钠，烧杯残余的物料用适量纯化水清洗，搅拌20min，溶解完全。

缓慢加入处方量80％蔗糖(2400*0.8＝1920g)，加完后继续搅拌20min，搅拌至完全溶解，依次加入160g布洛芬(d90＝66.5μm)、0.176g日落黄、0.016g诱惑红，继续搅拌40min。

称取2430g纯化水倒入配液罐ii，加入剩余20％蔗糖(2400*0.2＝480g)和28.8g黄原胶(手动混合10min)，搅拌30min至蔗糖完全溶解，黄原胶完全溶胀，并倒入配液罐i中，搅拌均匀。

将溶液温度降至30℃以下，加入3.2ml橙味香精和6.4ml草莓香精，并补充纯化水至5400g，搅拌5min。

将所获得的混悬液按100ml/瓶分装到药用聚丙烯瓶中。最后成品检验、包装。

溶出度测试方法

使用精确去皮重的注射器，将约10ml充分混合的口服混悬剂吸入注射器，连接到管道并称重。将口服悬浮液添加到溶出介质中，立即重新称重注射器并确定添加到溶出介质中的口服混悬液的重量(g)。照溶出度与释放度测定法，以ph5.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取布洛芬对照品适量，加甲醇适量使溶解并用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.22mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量。

如上所述对实施例和比较例进行溶出度测试。结果如图1所示。从图1可以看出，根据本发明采用在35-65粒径范围内的布洛芬的实施例1至3在5分钟之内快速溶出，溶出度均不低于80％，10分钟之后溶出度基本稳定；而采用在本发明粒径范围之外的布洛芬的对比例1溶出更慢，明显低于实施例的溶出度。而布洛芬溶出更快，吸收快，有利于生物利用，发挥疗效。

上述实施例仅例示性的说明了本发明，而非用于限制本发明。熟知本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本发明实施例所作的任何更改和变化均落在本发明的范围内。且本发明的保护范围应由所附的权利要求确定。