用于预测药物敏感状态的方法、设备和存储介质与流程

本公开总体上涉及生物信息处理，并且具体地，涉及用于预测药物敏感状态的方法、设备和存储介质。

背景技术：

随着分子生物学和测序技术的发展以及肿瘤发生分子机制的深入研究，肿瘤的精准治疗展现了广阔的应用前景。然而，肿瘤细胞自身异质性通常会导致药物响应不稳定，这种药物响应不稳定给肿瘤药物研发领域一个重大挑战。

传统的用于预测药物敏感状态的方案例如是利用药物代谢相关的基因位点组合（dpyd*2a、dpyd*5a、dpyd*9a、mthfr、ts和gstp1）突变情况检测，对拟采用氟尿嘧啶类药物治疗的病人进行药物敏感指导。

上述传统的用于预测药物敏感状态的方案大多集中于单一类型药物对于少数基因的耐药性ic50值的预测，所采用的模型的泛用性不够理想，同时由于没有考虑到药物和基因不同表达对于模型精度的影响，因此使得所预测的药物敏感性的精度不高。

综上，传统的用于预测药物敏感状态的方案存在泛用性不够理想，并且所预测的药物敏感性的精度不高的不足之处。

技术实现要素：

本公开提供一种用于预测药物敏感状态的方法、计算设备和计算机存储介质，能够准确预测药物敏感性并具有较好的泛用性。

根据本公开的第一方面，提供了一种预测药物敏感状态的方法。该方法包括：获取待测样本的基因变异信息和有关药物的药物信息，药物信息至少包括药物标识以及药物分子式结构信息；获取关于细胞与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据；针对基因变异信息、药物信息进行预处理，以便生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据，以用于组合成多组输入样本集；基于第一神经网络模型，提取输入样本集中的基因变异表征数据的特征，以便生成基因变异特征；基于第二神经网络模型，提取输入样本集中的药物表征数据的特征，以便生成药物特征；融合基因变异特征和药物特征；以及基于第三神经网络模型，提取经融合的基因变异特征和药物特征的特征，以用于预测待测样本针对对应药物的药物敏感状态，第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络模型是经由多样本训练的。

根据本发明的第二方面，还提供了一种计算设备，该设备包括：至少一个处理单元；至少一个存储器，至少一个存储器被耦合到至少一个处理单元并且存储用于由至少一个处理单元执行的指令，指令当由至少一个处理单元执行时，使得计算设备执行本公开的第一方面的方法。

根据本公开的第三方面，还提供了一种计算机可读存储介质。该计算机可读存储介质上存储有机器可执行指令，该机器可执行指令在被执行时使机器执行本公开的第一方面的方法。

在一些实施例中，所述待测样本为细胞系或者原代细胞，所述药物敏感状态数据是经由关于细胞系与对应药物的细胞活性试验而确定的。

在一些实施例中，生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据以用于组合成多组输入样本集包括：基于经预处理的基因变异信息，分别生成一维基因变异表征特征和二维基因变异表征特征，一维基因变异表征特征指示细胞系标识信息、基因标识信息和变异影响类型信息，二维基因变异表征特征指示细胞系标识信息和细胞系的微卫星不稳定状态信息；以及基于二维基因变异表征特征和对应的二维权重数据，生成第三基因变异表征特征。

在一些实施例中，生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据以用于组合成多组输入样本集：基于经预处理的药物信息，生成简化分子线性输入规范格式的药物表征数据、化学指纹格式的药物表征数据和邻接矩阵结构图格式的药物表征数据；以及分别将一维基因变异表征特征、二维基因变异表征特征和第三基因变异表征特征中的一种基因变异表征特征与简化分子线性输入规范格式的药物表征数据、化学指纹格式的药物表征数据和邻接矩阵结构图格式的药物表征数据中的一种药物表征数据进行组合，以便生成多组输入样本集，每一组输入样本集包括一种基因变异表征特征和一种药物表征数据。

在一些实施例中，针对基因变异信息、药物信息进行预处理还包括：在所获取的细胞系的基因变异信息中选取与属于预定集合的基因相关联的基因变异信息；针对所选取的基因变异信息进行注释，以便生成变异影响类型信息；以及基于所选定的关于细胞系与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据，去除符合以下至少一项的基因变异信息和药物信息：所获取的药物敏感状态数据为不稳定的细胞系与对应药物；以及对应药物缺失药物分子式结构信息。

在一些实施例中，变异影响类型信息包括：关于基因激活、基因失活、基因重排、具有潜在临床意义、临床意义不明和耐药的信息，微卫星不稳定状态信息包括：关于微卫星稳定、微卫星低度不稳定、微卫星高度不稳定和微卫星稳定性不确定的信息。

在一些实施例中，一维基因变异表征特征的特征值个数等于基因数量乘以基因突变状态数量并且加上细胞系的微卫星不稳定状态数量，二维基因变异表征特征的行指示细胞系的对应基因，二维基因变异表征特征的列指示变异影响类型信息或微卫星不稳定状态信息。

在一些实施例中，用于预测药物敏感状态的方法还包括：确定述第一神经网络模型和第二神经网络模型，以便第一神经网络模型与输入样本集中的基因变异表征数据的种类相匹配，以及第二神经网络模型与输入样本集中的药物表征数据相匹配。

在一些实施例中，用于预测药物敏感状态的方法包括：将每一组输入样本集分成训练数据集、验证数据集合测试数据集；以及针对每一组输入样本集，基于均方根误差来确定经由训练数据集所训练得到的第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络模型在验证数据集合的拟合情况，以用于确定应用于测试数据集的第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络模型。

提供发明内容部分是为了以简化的形式来介绍对概念的选择，它们在下文的具体实施方式中将被进一步描述。发明内容部分无意标识本公开的关键特征或主要特征，也无意限制本公开的范围。

附图说明

图1示出了根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的方法的系统的示意图。

图2示出了根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的方法的流程图。

图3示出了根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的神经网络结构的示意图。

图4示意性示出了某个药物的3d结构的示意图。

图5示出了根据本公开的实施例的用于组合成多组输入样本集的方法的流程图。

图6示出了根据本公开的实施例的用于基因变异信息和药物信息的数据预处理方法的流程图。

图7示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备的框图。

在各个附图中，相同或对应的标号表示相同或对应的部分。

具体实施方式

下面将参照附图更详细地描述本公开的优选实施例。虽然附图中显示了本公开的优选实施例，然而应该理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了使本公开更加透彻和完整，并且能够将本公开的范围完整地传达给本领域的技术人员。

在本文中使用的术语“包括”及其变形表示开放性包括，即“包括但不限于”。除非特别申明，术语“或”表示“和/或”。术语“基于”表示“至少部分地基于”。术语“一个示例实施例”和“一个实施例”表示“至少一个示例实施例”。术语“另一实施例”表示“至少一个另外的实施例”。术语“第一”、“第二”等等可以指代不同的或相同的对象。

如前文提及，在传统的用于预测药物敏感状态的方案大多集中于单一类型药物对于少数基因的耐药性ic50值的预测，所采用的模型的泛用性不够理想，同时由于没有考虑到药物和基因不同表达对于模型精度的影响，因此使得所预测的药物敏感性的精度不高。

为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的示例实施例提出了一种用于预测药物敏感状态的方案。在该方案中，通过获取待测样本的基因变异信息和有关药物的药物信息，并且针对所获取基因变异信息和药物信息进行预处理以便生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据，以用于组合成多组输入样本集。本公开可以使得输入样本集中带有药物和基因多种不同特征表示形式，进而使得本公开能够考虑药物和基因不同特征表示形式对预测模型精度的影响。另外，本公开利用第一神经网络和第二神经网络分别提取基因变异表征数据的特征和药物表征数据的特征，并将所提取基因变异特征和药物特征进行融合；并且利用经训练的第三神经网络模型提取经融合的基因变异特征和药物特征的特征以用于确定关于与待测样本的对应药物的药物敏感状态的预测结果。本公开能够将基因和药物的多种特征表示以及不同神经网络的特征提取方式进行组合来作为用于预测药物敏感性的神经网络模型调参择优的考虑因素，使得本公开的药物敏感性预测方案可以覆盖的基因和药物范围更广，具有更好的泛化能力和更精准的预测值。因而，本公开能够准确预测药物敏感性并具有较好的泛用性。

图1示出了根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的方法的系统100的示意图。如图1所示，系统100例如包括计算设备110、生信服务器150和网络170。计算设备110可以通过网络170以有线或者无线的方式与生信服务器150进行数据交互。

计算设备110用于预测药物敏感状态。具体而言，计算设备110用于获取待测样本的基因变异信息和待测样本的有关药物的药物信息，以及获取关于细胞与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据。计算设备110还用于针对基因变异信息、药物信息进行预处理，以便生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据，以用于组合成多组输入样本集。计算设备110还用于提取输入样本集中的基因变异表征数据的特征以便生成基因变异特征，并且提取输入样本集中的药物表征数据的特征以便生成药物特征，以及基于第三神经网络模型提取经融合的基因变异特征和药物特征的特征，以用于预测待测样本针对对应药物的药物敏感状态。上述待测样本例如而不限于为原代细胞、细胞株或者细胞系。在一些实施例中，计算设备110可以具有一个或多个处理单元，包括诸如gpu、fpga和asic等的专用处理单元以及诸如cpu的通用处理单元。另外，在每个计算设备上也可以运行着一个或多个虚拟机。在一些实施例中，计算设备110例如是配置有gpu的服务器，该服务器兼容pytorch、tensorflow。该服务器例如而不限于还配置cuda（8.0或9.0）和显卡驱动，anaconda软件或miniconda软件。在一些实施例中，例如，该服务器例如而不限于还配置有python、torch、numpy、xlrd、pillow、rdkit中的多种软件。

计算设备110例如包括基因变异信息和药物信息获取单元112、药物敏感状态数据获取单元114、预处理单元116、基因变异特征生成单元118、药物特征生成单元120、融合单元122、药物敏感状态预测单元124。上述基因变异信息和药物信息获取单元112、药物敏感状态数据获取单元114、预处理单元116、基因变异特征生成单元118、药物特征生成单元120、融合单元122、药物敏感状态预测单元124可以配置在一个或者多个计算设备110上。

关于基因变异信息和药物信息获取单元112，其用于获取待测样本的基因变异信息和有关药物的药物信息，药物信息至少包括药物标识以及药物分子式结构信息。

关于药物敏感状态数据获取单元114，其用于获取关于细胞与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据。

关于预处理单元116，其用于针对基因变异信息、药物信息进行预处理，以便生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据，以用于组合成多组输入样本集。

关于基因变异特征生成单元118，其用于基于第一神经网络模型，提取输入样本集中的基因变异表征数据的特征，以便生成基因变异特征。

关于药物特征生成单元120，其用于基于第二神经网络模型，提取输入样本集中的药物表征数据的特征，以便生成药物特征。

关于融合单元122，其用于融合基因变异特征和药物特征。

关于药物敏感状态预测单元124，其用于基于第三神经网络模型，提取经融合的基因变异特征和药物特征的特征，以用于预测待测样本针对对应药物的药物敏感状态，第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络模型是经由多样本训练的。

以下将结合图2和图3描述根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的方法。图2示出了根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的方法200的流程图。图3示出了根据本公开的实施例的用于预测药物敏感状态的神经网络结构的示意图。应当理解，方法200例如可以在图7所描述的电子设备700处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法200还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。

在步骤202处，计算设备110获取待测样本的基因变异信息和待测样本的有关药物的药物信息，药物信息至少包括药物标识以及药物分子式结构信息。

关于待测样本，其例如而不限于为原代细胞、细胞株或者细胞系。应当理解，原代细胞（primarycell）是指组织经蛋白酶或其它的方法获得单个细胞并在体外进行模拟机体培养的细胞。关于细胞系（cellline），其为原代细胞培养物经首次传代成功后所繁殖的细胞群体。也指可长期连续传代的培养细胞。细胞系例如而不限于为肿瘤细胞。肿瘤细胞可能涉及多种变异的情形。每个细胞系有确定的细胞系标识（例如细胞系名称）。以下以待测样本为细胞系的实施方式来示例本公开方案，应当理解，待测样本不仅仅局限于细胞系，也可以更改和变化为原代细胞等。待测样本（例如细胞系）的基因变异信息例如包括细胞系标识和与细胞系标识所对应单核苷酸变异（snv）、基因拷贝数变异（cnv）、基因结构变异（sv）和微卫星不稳定性（msi）等基因变异信息。药物标识例如是药物名称，例如下表1所示的camptothecin、vinblastine和vinblastine。药物分子式结构信息例如是smiles分子式。

在一些实施例中，计算设备110可以从关于细胞系基因组信息和药物反应活性的公共数据库，如nci-60、抗癌药物敏感性基因组学数据库（genomicsofdrugsensitibityincancer，gdsc）和癌症细胞系百科全书数据库（cancercelllineencyclopedia，ccle）获取细胞系的基因变异信息和细胞系的对应药物的细胞反应活性数据。在一些实施例中，计算设备110可以从gdsc获取有药物ic50数据的细胞系全外显子（wes）测序基因变异信息。

应当理解，术语“待测样本（例如细胞系）的有关药物”所涵盖的药物范围可以大于“细胞系的对应药物的细胞反应活性数据”中术语“细胞系的对应药物”所涵盖的药物范围。关于有关药物，其例如而不限于是针对肿瘤细胞的靶向药。靶向药例如为能够识别肿瘤细胞特有的基因变异，针对已经明确的致癌位点，特别设计的药物。一些有关药物容易产生耐药性。产生耐药性的原因例如包括：靶标本身通过突变而改变，使得靶向药针对特定的细胞系作用不明显；或者细胞系（例如肿瘤细胞）找到实现不依赖于靶标的肿瘤生长的新途径。

获取药物分子式结构信息（例如是smiles分子式）的方式例如包括：首先，确定使用的药物名称如trametinib或药物标识，例如药物cid号如：11707110。然后，通过padel软件获取smiles分子式或者通过连接https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/和药物名称可以获得对应药物的smiles分子式。

在步骤204处，计算设备110获取关于细胞与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据。药物敏感状态数据例如是为细胞系与对应的药物进行细胞活性试验而最终获得的药物对该对应细胞系半数抑制浓度值（ic50值）。药物敏感状态数据也可以是经由原代细胞与对应的药物进行细胞活性试验而最终获得的药物对该对应细胞半数抑制浓度值（ic50值）。

关于半数抑制浓度（ic50），其是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度，其代表只是某一药物或者物质（抑制物）在抑制某些生物程序（或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物）的半量。ic50值可以用于衡量对应药物诱导某种待测样本（例如，原代细胞、或者细胞系）凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，其可以反向说明某种细胞对于对应药物的耐药性状态。

例如，gdsc存储了实验室中不同药物浓度处理细胞时，表示细胞活性的荧光值数据，以及拟合ic50曲线而得来的500多种药物对1000多种人肿瘤细胞系的半抑制浓度ic50对数值（ln_ic50）。计算设备110从gdsc公共数据库获得500多种药物对1000多种人肿瘤细胞系的半抑制浓度ic50对数值（ln_ic50）。

以下结合表1示例性说明细胞系与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据。如表1所示，名称为hcc1954的细胞系针对名称为camptothecin的对应药物的药物敏感状态数据ic50为-0.251083。名称为va-es-bj的细胞系针对名称为vinblastine的对应药物的药物敏感状态数据-4.0475。

在步骤206处，计算设备110针对基因变异信息、药物信息进行预处理，以便生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据，以用于组合成多组输入样本集。

关于多种基因变异表征数据，其例如包括一维基因变异表征特征（可以被简称为“multi-vec”）、二维基因变异表征特征（可以被简称为“multi-mat”）和第三基因变异表征特征（可以被简称为“multi-matembed”）三种不同类型的基因变异表征数据。

关于生成多种基因变异表征数据的方式例如包括：计算设备110基于经预处理的基因变异信息，分别生成一维基因变异表征特征和二维基因变异表征特征，一维基因变异表征特征指示细胞系标识信息、基因标识信息和变异影响类型信息，二维基因变异表征特征指示细胞系标识信息和细胞系的微卫星不稳定状态信息；以及基于二维基因变异表征特征和对应的二维权重数据，生成第三基因变异表征特征。关于变异影响类型信息，其例如包括关于基因激活、基因失活、基因重排、具有潜在临床意义、临床意义不明、耐药。

关于一维基因变异表征特征，其例如是以下表达式（1）所表示的一维向量（其例如为由多个为0或1的特征值所组成的一维数组）。一维基因变异表征特征例如可以被简称为“multi-vec”。一维基因变异表征特征的特征值个数等于基因数量乘以基因突变状态数量并且加上细胞系的微卫星不稳定状态数量。特征值为1表明对应基因存在对应类型的基因突变状态或者细胞系存在对应的微卫星不稳定状态。

[1,0,0,1,…,0,1,1]1*(n*m+k)(1)

在上述表达式（1）中，1*(n*m+k)代表一维基因变异表征特征的特征值个数。n代表基因数量。m代表基因突变状态数量。k代表细胞系的微卫星不稳定状态数量。以下表2例如示意性示出了细胞系名称为ca9-22的一维基因变异表征特征multi-vec中各特征值。例如，对应于abcb1_del的特征值“1”指示对应基因abcb1存在基因缺失变异（del）。对应于abcb1_vus的特征值“1”指示对应基因abcb1存在意义不明的变异（variantsofuncertainsignificance，vus）。对应于a1cf_vus的特征值“0”指示对应基因a1cf不存在意义不明的变异（vus）。对应于msi-s的特征值“1”指示存在“微卫星稳定”的msi状态。对应于msi-h的特征值“0”指示为不存在“微卫星高度不稳定”的msi状态。

关于二维基因变异表征特征，其例如是以下表达式（2）所表示的二维矩阵（其例如为由多个为0或1的特征值所组成的二维矩阵）。二维基因变异表征特征例如可以被简称为“multi-mat”。二维基因变异表征特征的行例如指示细胞系的对应基因，二维基因变异表征特征的行指示细胞系的对应基因，二维基因变异表征特征的列指示变异影响类型信息或微卫星不稳定状态信息。

（2）

在上述表达式（2）中，n*m+k代表二维基因变异表征特征的维度。n代表基因数量。m代表基因突变状态数量。k代表细胞系的微卫星不稳定状态数量。以下表3例如示意性示出了细胞系名称为ca9-22的二维基因变异表征特征multi-mat中各特征值。例如，a1cf和abcb1代表对应基因。对应于a1cf行vus列的特征值“0”指示对应基因a1cf不存在意义不明的变异（vus）。对应于abcb1行msi-s列的特征值“1”指示对应基因abcb1存在“微卫星稳定”的msi状态。

关于第三基因变异表征特征，其例如是基于二维基因变异表征特征和对应的二维权重数据而生成的。第三基因变异表征特征例如可以被简称为“multi-matembed”，其例如是在multi-mat的二维矩阵上再乘以一个对应的二维权重矩阵而生成的。该二维权重矩阵根据第一神经网络模型训练进行迭代调整。multi-matembed为在multi-mat的基础上乘以一个神经网络嵌入层（例如乘以神经网络的embedding层的权重值）。

关于多种药物表征数据，其例如包括简化分子线性输入规范格式的药物表征数据（可以被简称为“smiles-mat”）、化学指纹格式的药物表征数据（可以被简称为“fingerprint”）和邻接矩阵结构图格式的药物表征数据（可以被简称为“graph”）三种不同类型的药物表征数据。

关于简化分子线性输入规范格式的药物表征数据，其例如是通过padel软件获取的简化分子线性输入规范（simplifiedmolecular-inputlineentrysystem，或者称为“smiles”）格式的药物表征数据。简化分子线性输入规范格式的药物表征数据例如可以被简称为“smiles-mat”。例如有药物的smiles特征例如为以下表达式（3）所示。

c1=cc2=c(c3=cc=n3)c=c2)n=c1（3）

在将表达式（3）所示的smiles特征转化为smiles-mat的过程中，首先针对smiles特征统计不重复元素，并且针对不重复元素进行拆分，如将上述表达式（3）拆分为8个不重复元素：c,1,=,2,(,3,n,)。然后。以行分别标记为不重复元素（例如利用8行分别标记上述8个不重复元素），以列标记为smiles特征（smiles分子式）某个位置是否出现该不重复元素，进而生成一个二维的矩阵。例如，图3所示的药物表征数据310（其为采用smiles-mat格式的药物表征数据）。

关于化学指纹格式的药物表征数据，其例如是基于药物的化学指纹识别方法而生成的，用于将绘制的分子转换为0和1位的流。

关于邻接矩阵结构图格式的药物表征数据，其例如是基于smiles分子式结构信息抽象成分子的二维邻接矩阵。

下文将结合图5详细说明化学指纹格式的药物表征数据和邻接矩阵结构图格式的药物表征数据，在此，不再赘述。

关于组合成多组输入样本集的方法，其例如包括：分别将从多种基因变异表征数据选出的一种基因变异表征数据与从多种药物表征数据中选出的一种药物表征数据进行组合，以便生成多组输入样本集。每组输入样本集包括一种基因变异表征数据和一种药物表征数据。下文将结合图5详细说明关于组合成多组输入样本集的方法。在此，不再赘述。

例如在步骤208处，计算设备110基于第一神经网络模型，提取输入样本集中的基因变异表征数据的特征，以便生成基因变异特征。

关于第一神经网络模型，其例如是基于卷积神经网络（cnn）模型而构建的。第一神经网络模型例如包括卷积层、池化激活层。例如，一种第一神经网络模型是基于图卷积神经网络(gcn)所构建的。另一种第一神经网络模型是基于卷积神经网络（cnn）所构建的。应当理解，gcn利于针对具有抽象意义上的拓扑图（例如，图是不规则的，每个图都有一个大小可变的无序节点，图中的每个节点都有不同数量的相邻节点，难以用一个同样尺寸的卷积核来进行卷积运算）进行特征提取。cnn利于有效地提取空间特征，特别是排列整齐的图像数据中像素点（pixel）矩阵，但是对于处理传统的离散卷积具有一定的难度。因此，基于不同模型所构建的第一神经网络模型针对基因变异表征数据的特征提取方式也不同。藉此，有利于针对不同的基因变异表征数据确定匹配网络结构的第一神经网络模型。在一些实施例中，将多种（例如3种）基因变异表征数据和多种（例如3种）药物表征数据组合生成不同的输入样本集，以及构建各自样本集特征对应的第一神经网络或第二神经网络，各个第一神经网络和第二神经网络分别在训练集上采用基于cnn和mlp所构建的第三神经网络两种不同特征融合策略上进行训练，生成经由各个特征组合训练得到的模型。之后，以mse（均方根误差）作为评判标准比较各个第一神经网络、第二神经网络、第三神经网络在验证集的拟合情况，将表现最好的模型结构作为最终使用的模型应用到测试集上。籍此，可以针对不同的基因变异表征数据确定匹配网络结构的第一神经网络模型。

如图3所示，输入样本集中的基因变异表征数据312例如是第三基因变异表征特征（诸如采用multi-vec格式进行特征表示），基因变异表征数据312输入第一神经网络模型（未示出，该第一神经网络模型例如是基于cnn模型而构建的）。并且经由第一神经网络模型的卷积层、池化激活层提取特征，生成基因变异特征（例如图3所示的基因特征图322）。

在步骤210处，计算设备110基于第二神经网络模型，提取输入样本集中的药物表征数据的特征，以便生成药物特征。

关于第二神经网络模型，其例如是基于cnn模型而构建的。第二神经网络模型例如包括卷积层、池化激活层。在一些实施例中，第二神经网络模型可以包括多种基于不同模型所构建的多个第二神经网络模型。例如一种第二神经网络模型是基于长短期记忆（lstm）所构建的。另一种第二神经网络模型是基于卷积神经网络（cnn）所构建的。基于不同模型所构建的第二神经网络模型针对基因变异表征数据的特征提取方式也不同。藉此，可以针对不同的药物表征数据确定匹配网络结构的第二神经网络模型。如图3所示，输入样本集中的药物表征数据310（例如是采用smile-mat格式的药物表征数据），药物表征数据310输入第二神经网络模型（未示出，该第二神经网络模型例如是基于cnn模型而构建的）。并且经由第二神经网络模型的卷积层、池化激活层提取特征，生成药物特征（例如图3所示的药物特征图320）。

在步骤212处，计算设备110融合基因变异特征和药物特征。如图3所示，计算设备110将经由第一神经网络生成的基因特征图322和第二神经网络生成的药物特征图320进行融合324（例如拼接），以用于输入第三神经网络模型330。

在步骤214处，计算设备110基于第三神经网络模型，提取经融合的基因变异特征和药物特征的特征，以用于预测待测样本（例如而不限于为细胞系）针对对应药物的药物敏感状态，第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络模型是经由多样本训练。

关于第三神经网络模型，其例如为回归模型。第三神经网络模型例如是基于的多层感知机（multilayerperceptron，mlp）所构建。第三神经网络模型例如是至少一个隐藏层的由全连接层组成的神经网络。例如，第三神经网络模型包括两层的全连接层。在一些实施例中，第三神经网络模型可以包括多种基于不同模型所构建的多个第三神经网络模型。例如一种第三神经网络模型是基于mlp所构建的。另一种第三神经网络模型是基于卷积神经网络（cnn）所构建的。以下结合表达式（4）和（5）来说明由mlp所构建的第三神经网络模型的计算方式。

h=ϕ(xwh+bh)（4）

o=hwo+bo,（5）

其在上述表达式（4）和（5）中，ϕ代表激活函数，在一些实施例中，激活函数包括relu函数、sigmoid函数或tanh函数。h代表隐藏层。o代表输出层。x代表输入。bh代表隐藏层的系数。wh代表隐藏层的权重。bo代表输出层的系数。wo代表输出层的权重。如图3所示，将经由第一神经网络提取基因生成的基因特征图322和第二神经网络生成的药物特征图320进行融合324（例如拼接）输入第三神经网络模型330以预测关于与细胞的对应药物（例如而不限于为细胞系的对应药物）的药物敏感状态332。

以下结合表达式（6）说明关于第三神经网络模型的损失函数的计算方式。

（6）

在上述表达式（6）中，代表损失函数。代表关于与细胞系的对应药物的药物敏感状态的预测结果。代表关于与细胞系的对应药物的药物敏感状态的真实值。该真实值例如是由关于细胞系与对应药物的细胞活性试验而确定的药物敏感状态数据而确定的。

在上述方案中，通过获取待测样本的基因变异信息和待测样本的对应药物的药物信息，并且针对所获取基因变异信息和药物信息进行预处理以便生成多种基因变异表征数据和多种药物表征数据，以用于组合成多组输入样本集。本公开可以使得输入样本集中带有药物和基因多种不同特征表示形式，进而使得本公开能够考虑药物和基因不同特征表示形式对预测模型精度的影响。另外，本公开利用第一神经网络和第二神经网络分别提取基因变异表征数据的特征和药物表征数据的特征，并将所提取基因变异特征和药物特征进行融合；并且利用经训练的第三神经网络模型提取经融合的基因变异特征和药物特征的特征以用于确定关于与待测样本的对应药物的药物敏感状态的预测结果。本公开能够将基因和药物的多种特征表示以及不同神经网络的特征提取方式进行组合来作为用于预测药物敏感性的神经网络模型调参择优的考虑因素，使得本公开的药物敏感性预测方案可以覆盖的基因和药物范围更广，具有更好的泛化能力和更精准的预测值。因而，本公开能够准确预测药物敏感性并具有较好的泛用性。

在一些实施例中，方法200还包括：计算设备110将每一组输入样本集分成训练数据集、验证数据集合测试数据集；以及针对每一组输入样本集，基于均方根误差来确定经由训练数据集所训练得到的第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络在验证数据集合的拟合情况，以用于确定应用于测试数据集的第一神经网络模型、第二神经网络模型和第三神经网络。

例如，计算设备110将经由步骤206处理好的多组输入样本集按照同分布且随机抽样的原则在每组输入样本集中以按照一定比例的拆分为训练集、验证集和测试集。将3种基因变异表征数据和3种药物表征数据组合生成不同的输入样本集并构建各自样本集特征对应的第一神经网络或第二神经网络，各个第一神经网络或第二神经网络分别在训练集上采用基于cnn和mlp所构建的第三神经网络两种不同特征融合策略上进行训练，生成经由各个特征组合训练得到的模型。之后，以mse（均方根误差）作为评判标准比较各个第一神经网络、第二神经网络、第三神经网络在验证集的拟合情况，将表现最好的模型结构作为最终使用的模型应用到测试集上。由此，通过将基因和药物的多种特征表示组合来作为耐药性预测模型的调参择优的方式，本公开的耐药性预测模型不仅可以覆盖更广的基因和药物范围，而且模型有更好的拟合能力和更精准的预测值。

图5示出了根据本公开的实施例的用于组合成多组输入样本集的方法500的流程图。应当理解，方法500例如可以在图7所描述的电子设备700处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法500还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。

在步骤502处，计算设备110基于经预处理的基因变异信息，分别生成一维基因变异表征特征和二维基因变异表征特征，一维基因变异表征特征指示细胞系标识信息、基因标识信息和变异影响类型信息，二维基因变异表征特征指示细胞系标识信息和细胞系的微卫星不稳定状态信息。

在步骤504处，计算设备110基于二维基因变异表征特征和对应的二维权重数据，生成第三基因变异表征特征。第三基因变异表征特征例如可以被简称为“multi-matembed”，其例如是在multi-mat的二维矩阵上再乘以一个对应的二维权重矩阵而生成的。该二维权重矩阵根据第一神经网络模型训练进行迭代调整。multi-matembed为在multi-mat的基础上乘以一个神经网络嵌入层（例如乘以神经网络的embedding层的权重值）。

在步骤506处，计算设备110基于经预处理的药物信息，生成简化分子线性输入规范格式的药物表征数据、化学指纹格式的药物表征数据和邻接矩阵结构图格式的药物表征数据。

关于化学指纹格式的药物表征数据，其例如是基于药物的化学指纹识别方法而生成的，用于将绘制的分子转换为0和1位的流。化学指纹格式的药物表征数据例如可以被简称为“fingerprint”。指纹类型例如是maccs密钥。化学指纹格式的药物表征数据例如包括预定数量个键（即“0”和“1”），例如“00000000000000000000001000010000000001100010000000000000000000100100000000010100100001010100110001100100011100110100010011100101000101111100111111111111001010111111110”其中每个键对应于特定的分子特征。生成fingerprint格式的药物表征数据，例如是通过rdkit包直接将smiles特征转化为fingerprint格式的药物表征数据的药物表征数据。以下表4例如示意性示出了药物名称为trametinib、药物标识为11707110的smiles分子式结构信息和fingerprint格式的药物表征数据。

关于邻接矩阵结构图格式的药物表征数据，其例如是基于smiles分子式结构信息抽象成分子的二维邻接矩阵。以下结合图4来说明邻接矩阵结构图格式的药物表征数据的生成方式。图4示意性示出了某个药物的3d结构400的示意图。如图4所示，每一个节点（例如节点410）代表smiles分子式中的每一个原子，如果存在横杠（例如横杠420）代表节点（例如节点422和节点424）之间有边的连接。例如，根据应用场景将药物的邻接矩阵维度大小例如设置为m（m例如为100），若某个药物的原子数小于m，则将多余的默认为0，形成二维矩阵m*m(100*100)，原子间有连接则在对应位置处填为1，其他标为0，再加上每个原子的属性矩阵，假定每个原子有n(n=10)个属性，则该属性矩阵为（100*10）。可以基于药物的邻接矩阵和原子的属性矩阵这两个矩阵共同表示一个药物。

在步骤508处，计算设备110分别将一维基因变异表征特征、二维基因变异表征特征和第三基因变异表征特征中的一种基因变异表征特征与简化分子线性输入规范格式的药物表征数据、化学指纹格式的药物表征数据和邻接矩阵结构图格式的药物表征数据中的一种药物表征数据进行组合，以便生成多组输入样本集，每一组输入样本集包括一种基因变异表征特征和一种药物表征数据。例如，计算设备110基于3种基因变异表征数据和3种药物表征数据，组合生成9组不同的输入样本集。

传统的关于耐药性的预测模型大多集中于单一类型药物对于少数基因的耐药性ic50值的预测，针对细胞系层和药物层面所建模型中，没有考虑到药物和基因不同特征表示形式对于模型精度的影响。而本公开通过采用上述手段能够将不同表示方式的基因变异表征数据和药物表征数据组合成预测模型的多种不同类型的输入样本集，进而使得预测模型所学习的数据集更丰富，考虑了多细胞系的多基因突变与多种药物组合的应用场景。

图6示出了根据本公开的实施例的用于基因变异信息和药物信息的数据预处理方法600的流程图。应当理解，方法600例如可以在图7所描述的电子设备700处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法600还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。

在步骤602处，计算设备110在所获取的细胞系的基因变异信息中选取与属于预定集合的基因相关联的基因变异信息。

关于属于预定集合，其例如是与肿瘤相关的基因的集合。例如，计算设备110基于基因变异信息，从所获取的细胞系的基因中筛选了600多个（例如654个）肿瘤相关的重要基因，并在所获取的细胞系的基因变异信息中选取与这600多个重要基因相关联的基因变异信息。通过采用上述手段，可以去除所获取的细胞系的基因变异信息中与肿瘤相关性不高的基因变异信息，利于提高后续模型训练的效率和预测的准确性。

在步骤604处，计算设备110针对所选取的基因变异信息进行注释，以便生成变异影响类型信息。例如计算设备110对所筛选留的基因的变异进行生物功能注释分类。通过采用上述手段，可以将定量的基因变异信息转换为定性的变异影响类型信息，有利于更加标准化基因变异信息，为数据分析带来便利，例如有利于预测模型的训练与结果预测。

例如，通过生物功能注释分类将原始的细胞系变异信息转换成第一类型变异信息和第二类型变异信息。第一类型变异信息例如指示细胞系、基因和变异影响类型之间的关联信息。例如，细胞系（或称为“samplename”）-基因（或称为“genename”）-变异影响类型（或称为“mut_type”）、第二类型变异信息例如指示细胞系与微卫星不稳定状态之间的关联信息系。例如，细胞系（或称为“samplename”）-微卫星不稳定状态（或称为“msistatus”）。

关于变异影响类型信息（或称为“mut_type”），其例如包括：基因激活（或称为“active”）、基因失活（或称为“inactive”）、基因重排（或称为“fusion”、具有潜在临床意义（或称为“other”）、临床意义不明（或称为“vus”）、耐药（或称为“resistant”）等信息。例如，以下表5示例出第一类型变异信息，即细胞系、基因和变异影响类型之间的关联信息。例如，名称为zr-75-30细胞系中基因名称为tsc2的基因变异影响类型为临床意义不明。名称为zr-75-30细胞系中基因名称为ros1的基因变异影响类型为具有潜在临床意义。

关于微卫星不稳定状态，其例如包括：微卫星稳定（或称为“msi-s”）、微卫星低度不稳定（或称为“msi-l”）、微卫星高度不稳定（或称为“msi-h”）和不确定（或称为“unsure”）几种类型。例如，以下表6示例出第二类型变异信息，即细胞系与微卫星不稳定状态之间的关联信息系。例如，名称为cw-2的细胞系的微卫星高度不稳定（或称为“msi-h”）。

在步骤606处，计算设备110去除符合以下至少一项的基因变异信息和药物信息：所获取的药物敏感状态数据为不稳定的细胞系与对应药物；以及对应药物缺失药物分子式结构信息。例如，计算设备110去除ic50实验值不稳定的或无smiles药物分子式的细胞系的基因变异数据。

通过采用上述手段，本公开可以将将定量的基因变异信息转换为定性的变异影响类型信息，以及针对存在遗漏信息属性值和信息属性不稳定的数据进行清洗，从而得到一个完备的经预处理的数据，进而利于提高神经网络模型的机器学习的效果。

图7示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备700的框图。设备700可以是用于实现执行图2、图5和图6所示的方法200、500和600的设备。如图7所示，设备700包括中央处理单元（cpu）701，其可以根据存储在只读存储器（rom）702中的计算机程序指令或者从存储单元708加载到随机访问存储器（ram）703中的计算机程序指令，来执行各种适当的动作和处理。在ram中，还可存储设备700操作所需的各种程序和数据。cpu、rom以及ram通过总线704彼此相连。输入/输出（i/o）接口705也连接至总线704。

设备700中的多个部件连接至i/o接口705，包括：输入单元706、输出单元707、存储单元708，中央处理单元701执行上文所描述的各个方法和处理，例如执行方法200、500和600。例如，在一些实施例中，方法200、500和600可被实现为计算机软件程序，其被存储于机器可读介质，例如存储单元708。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由rom和/或通信单元709而被载入和/或安装到设备700上。当计算机程序加载到ram并由cpu执行时，可以执行上文描述的方法200、500和600的一个或多个操作。备选地，在其他实施例中，cpu可以通过其他任何适当的方式（例如，借助于固件）而被配置为执行方法200、500和600的一个或多个动作。

需要进一步说明的是，本公开可以是方法、装置、系统和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括计算机可读存储介质，其上载有用于执行本公开的各个方面的计算机可读程序指令。

计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子（非穷举的列表）包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器（ram）、只读存储器（rom）、可擦式可编程只读存储器（eprom或闪存）、静态随机存取存储器（sram）、便携式压缩盘只读存储器（cd-rom）、数字多功能盘（dvd）、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输媒介传播的电磁波（例如，通过光纤电缆的光脉冲）、或者通过电线传输的电信号。

这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。

用于执行本公开操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构（isa）指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，该编程语言包括面向对象的编程语言—诸如smalltalk、c++等，以及常规的过程式编程语言—诸如“c”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(lan)或广域网(wan)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机（例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接）。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列（fpga）或可编程逻辑阵列（pla），该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本公开的各个方面。

这里参照根据本公开实施例的方法、设备（系统）、和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本公开的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。

这些计算机可读程序指令可以提供给语音交互装置中的处理器、通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。

也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。

附图中的流程图和框图显示了根据本公开的多个实施例的设备、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，该模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。

以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

以上该仅为本公开的可选实施例，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等效替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。