一种骨病治疗用局部长效药物释放体系及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物释放技术开发领域，具体涉及一种骨病治疗用局部长效药物释放体系及其制备方法和应用。

背景技术：

近年来，随着人们生活工作方式、休息饮食习惯及环境等改变的影响，骨结核、骨髓炎、布氏杆菌病等骨感染疾病和骨癌患者数量巨大，有些疾病甚至出现了显著增加的趋势。这类疾病对骨造成破坏性的后果，给众多患者的工作和生活带来了严重的影响。目前，灭杀引起骨感染细菌或是癌细胞的一种有效办法是提高病灶组织局部的药物浓度，以发挥药物的有效作用。对重症患者还需要将病灶部位手术清除，然后再进行药物治疗。提高患处药物浓度的方式有很多种，常用的是口服或注射等方式的全身大量用药，利用高血药浓度对局部进行冲击。但这种方法往往使全身药物浓度过大，造成肝肾等脏器的损害。另一种有效的办法就是使用局部药物缓释体系，例如，载抗生素的丙烯酸骨水泥，聚甲基丙烯酸甲酯珠链，羟基磷灰石等。这种方法需要的药量较小，可以实现患处局部高浓度、全身低浓度，从而在保证了患处药物治疗效果的同时，显著降低了对其他部位特别是肝肾等脏器的损害。本专利所采用的就是局部药物控制释放体系。

目前市场上出售的一些负载药物人工骨材料，或是抗生素抗菌谱不敏感，或是其材料植入人体后生物相容性差，或是药物释放时间较短。难以满足这类疾病的治疗需求。比如临床上常用pmma骨水泥作为药物载体来治疗骨感染，一般的方法是使用商品化的含庆大霉素的骨水泥珠链，也可在术中将一定比例的骨水泥粉和药物粉剂混合后进行聚合，从而将药物包裹在骨水泥块之内，植入感染灶，在局部缓释药物。但含药物的骨水泥不能被再吸收，无成骨活性，因此必须通过二次手术取出。此外，骨水泥的聚合反应会放出热量使药物发生热降解而失去药效。骨水泥块的硬度与周围骨无法匹配，可能造成对周围正常骨的应力破坏。全球最大的生物材料生产商，美国wright公司研发的负载妥布霉素的ca2so4人工骨，虽然广泛应用于临床，但ca2so4降解速率过快，难以维持持续的抗菌浓度，无法满足这类疾病长达三个月以上的长期药物治疗的需求。因此，寻找一种能有效治疗骨感染疾病，并能维持较长时间缓释效果的药物释放体系是本发明需要解决的问题。

生物降解高分子作为一类重要的生物医用材料而被广受关注，脂肪族聚酯则因具有许多优良性能而成为研究和应用最多的一类生物降解高分子。脂肪族聚酯，如聚丙交酯(简称pla)、聚乙交酯(简称pga)和聚己内酯(简称pcl)以及它们间的共聚物是一类重要的合成生物降解高分子，它们兼具可调的生物降解性能和药物释放性能、良好的生物相容性能、优良的加工性能和可灭菌性能。本课题组的一个中国发明专利(99105984)提供了一种生物降解性聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)无规共聚物的制备方法，通过调节共聚酯中单体的种类和含量调节共聚酯的药物释放性能和生物降解性能。然而这些材料在医药领域的应用并没有被充分开发。

技术实现要素：

基于上述背景，为解决现有局部药物控制释放体系存在的问题，本发明的目的是构建一种具有良好的骨相容性，且能够在较长一段时间内释放治疗骨病药物的局部缓释植入材料。

为了达到上述目的，本发明的技术方案具体如下：

首先，本发明提供一种骨病治疗用局部长效药物释放体系，包括骨病治疗药物、聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物和无机钙盐。

优选地，所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0份，聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物30.0-99.9份，无机钙盐0.01-70.0份。

优选地，所述骨病治疗药物包括骨结核治疗药物、骨癌治疗药物、布氏杆菌感染治疗药物、骨髓炎治疗药物中的一种或二种以上。具体地所述骨病治疗药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、庆大霉素、万古霉素、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素中的一种或二种以上。

所述骨病治疗药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、庆大霉素、万古霉素、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素中的一种或二种以上。

优选地，所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0所述无机钙盐包括磷酸三钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙中的一种或二种以上。

优选地，所述药物释放体系中，各组分按质量份数计为：骨病治疗药物0.1-30.0所述聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物分子量为10,000-300,000，预聚物聚已内酯的分子量为1,000-50,000，预聚物的引发剂包括十六醇、聚乙二醇、季戊四醇中的一种；己内酯、丙交酯和乙交酯三种结构单元的摩尔比例为：己内酯:丙交酯:乙交酯为(10-50):(18-63):(18-45)；上述聚乙二醇分子量为200-10,000。

第二，本发明还提供上述骨病治疗用局部长效药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：

(1)聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

将己内酯和引发剂混合均匀后在干燥条件下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下第一次聚合，所获得的产物经纯化后，得到预聚物，记为pcl，真空干燥；

取预聚物pcl、乙交酯、丙交酯，混合均匀后在干燥条件下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下第二次聚合，所得聚合物经纯化，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物，记为b-plgc，真空干燥；

(2)骨病治疗药物/b-plgc/无机钙盐长效药物释放体系的制备

将b-plgc溶解于溶剂中，加入骨病治疗药物，充分溶解，取无机钙盐分散于上述混合溶液，待分散均匀后加入水溶性致孔剂，机械搅拌均匀后，加入模具，在低于溶剂凝固温度以下的条件下冷冻，冷冻真空干燥至溶剂全部除去；将冷冻干燥后的复合材料洗净致孔剂，冻干，4℃冰箱中避光保存；

或者：将b-plgc和骨病治疗药物溶解于有机溶剂中，待聚合物和药物完全溶解后，将无机钙盐分散于上述混合溶液，待分散均匀后加入模具，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，4℃冰箱中避光保存。

优选地，步骤(1)所述干燥条件包括惰性气体保护或湿度低于20％的干燥空气氛围或真空条件；步骤(1)所述真空条件下，压强低于150pa；步骤(1)所述第一次聚合，温度为100℃-200℃，聚合时间为10-50h；第一次聚合后的产物纯化包括：将产物溶解于良溶剂中，加入不良溶剂，搅拌后过滤取沉淀；所述良溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或二种以上；所述不良溶剂包括乙醇、乙醚或石油醚中的一种或二种以上。

优选地，步骤(1)所述第二次聚合，温度为100℃-200℃，聚合时间为10-50h；第二次聚合后的产物纯化包括：将产物溶解于良溶剂中，加入不良溶剂，搅拌后过滤取沉淀；所述良溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的一种或二种以上；所述不良溶剂包括乙醇、乙醚或石油醚中的一种或二种以上。

优选地，所述聚合，引发剂包括十六醇、聚乙二醇、季戊四醇中的一种；己内酯、丙交酯和乙交酯三种结构单元的摩尔比例为：己内酯:丙交酯:乙交酯为(10-50):(18-63):(18-45)；上述聚乙二醇分子量为200-10,000；所述异辛酸亚锡，其用量为投料反应总重量的0.001-1.5％。

上述制备步骤具体为：

(1)聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

第一步，将己内酯，引发剂加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，真空干燥，得到预聚物(记为pcl)。

第二步，将预聚物(pcl)、乙交酯、丙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，真空干燥，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物(记为b-plgc)。

(2)聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/无机钙盐局部药物缓释植入材料的制备

1)多孔局部药物缓释植入材料的制备

第一步，将b-plgc聚合物和药物溶解于有机溶剂中，待聚合物和药物完全溶解后，将无机钙盐分散于上述混合溶液，待分散均匀后加入水溶性致孔剂，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。

第二步，将冷冻干燥后的支架浸没于水中，每隔2小时换一次水，待致孔剂溶解完全后，冷冻干燥，4℃冰箱中避光保存，备用。

2)密实局部药物缓释植入材料的制备

将b-plgc聚合物和药物溶解于有机溶剂中，待聚合物和药物完全溶解后，将无机钙盐分散于上述混合溶液，待分散均匀后加入模具，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，4℃冰箱中避光保存，备用。

优选地，上述2)中将无机钙盐分散入混合溶液后，超声处理，超声处理的时间t通过以下公式确定：

t＝a×wt/ws×ts；

其中，wt为采用的超声功率，ws为标准功率，取值200-300w；ts为标准时间，取值为20-40min，a为校正因子，取值为0.8-0.9。

优选地，上述2)还可以具体为：将b-plgc聚合物溶解于总量30％vol的有机溶剂中，加热到30-45℃；将药物溶解于总量70％vol的有机溶剂中，加热到35-45℃，加入无机钙盐分散均匀；将所得两种混合溶液混合均匀并置于水浴锅中恒温保温10-30min，恒温温度为40-55℃。所得产物冷却至室温，，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，4℃冰箱中避光保存，备用。

优选地，上述步骤2)的具体步骤中，当混合溶液与水浴锅中温度温差f在大于m1小于mε时，通过以下公式的自校正模糊控制来调控水浴锅内水的温度与目标温度温差小于0.2℃：

其中，β与f，δf相关关；取值[0，1]，为自校正模糊控制的调节因子；l为模糊控制步长，mε和m1为水浴温度偏差的阈值，f(n)和f(n-1)分别为n和n-1时间的偏差，f(δtc，c，s，α)为控制修正量，δtc为水浴目标温度与实际温度的偏差，s为水浴锅的散热面积，α为水浴锅的散热系数。

本发明在密实局部药物缓释植入材料的制备中，限定了特定的超声分散时间计算方法，该算法所得时间能够在保证药物分散彻底、负载均匀的同时，不破坏密实度；另外，本发明还在密实局部药物缓释植入材料的制备中限定了水浴系统的控制方法，可以快速的升温至目标温度，减少了温度的波动，这样可以减少因加热时间长导致的体系组分比例变化以及最终产物分层或负载不均匀等问题。

上述的制备方法中，步骤(1)中，所述的预聚物(pcl)制备过程中的引发剂可为十六醇、聚乙二醇(分子量为200-10,000)、季戊四醇等一元醇或多元醇，预聚物的分子量为1,000-50,000。

所述的嵌段聚合物的分子量可为10,000-300,000，己内酯、丙交酯和乙交酯三种结构单元的比例(摩尔比)分别为：己内酯10-50，丙交酯18-63，乙交酯18-45。

所述的催化剂为异辛酸亚锡，其用量为投料反应总重量的0.001-1.5％，聚合反应温度为100℃-200℃，反应时间为10-50小时。

上述的制备方法中，步骤(2)中，所述的有机溶剂可为二氧六环，三氯甲烷、二氯甲烷、水、苯或丙酮等单一或者混合溶剂；在溶剂中，所述的聚合物的质量分数可为2％-30％；

所述的药物可为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、紫杉醇、雷帕霉素、庆大霉素、阿霉素，药物质量分数可为0.1％-30％；

所述的无机钙盐可为α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、碳酸钙、硫酸钙；无机钙盐的含量可为0。01％-70％。

所述的致孔剂可为氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢氨等水溶性盐，致孔剂经由筛网筛分，选用筛网孔径为40目、60目、80目、100目、120目，根据需求选用其中任意两组筛网筛出的盐，例如40-60目，60-80目、40-120目等等。加入致孔剂与聚合物的质量比为1-3:1。

第三，本发明还提供上述骨病治疗用局部长效药物释放体系的应用，用于负载治疗骨感染病的药物达到长效缓释的效果。其负载药物的聚合物/无机钙盐复合材料具有长效药物释放和良好的骨融合能力，可植入体内患病骨部位，治疗骨结核、骨癌、布氏杆菌感染、骨髓炎等病灶位置明确、需要长期用药的相关疾病。

有益效果

本发明的有益效果在于：

(1)材料在0.5-12个月内可缓释药物，且局部药物浓度均大于最低有效治疗浓度，这种药物可杀死临床上常见的骨结核杆菌、布氏杆菌等顽固细菌。

(2)聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物在1-12个月内可以缓慢降解，并且被成骨细胞所产生的骨组织所替代或与骨组织融合。

(3)多孔材料具有150μm-300μm的孔径，孔间相通；密实材料无孔或具有10μm-50μm的微孔，均具有良好的生物相容性和骨融合能力。聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物和无机钙盐的材料均无毒无害。

(4)材料可以完全被降解，最终降解产物为二氧化碳和水，降解产物无毒无害。

(5)本发明在密实局部药物缓释植入材料的制备中，限定了特定的超声分散时间计算方法，该算法所得时间能够在保证药物分散彻底、负载均匀的同时，不破坏密实度；另外，本发明还在密实局部药物缓释植入材料的制备中限定了水浴系统的控制方法，可以快速的升温至目标温度，减少了温度的波动，这样可以减少因加热时间长导致的体系组分比例变化以及最终产物分层或负载不均匀等问题。

附图说明

图1聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的核磁谱图和gpc数据；

图2为多孔局部缓释植入材料示意图：a1,a2非载药植入材料b1,b2负载利福平植入材料；

图3为密实局部缓释植入材料示意图：a1,a2非载药植入材料b1,b2负载利福平植入材料；

图4为多孔局部缓释植入材料的体外药物释放曲线；

图5为密实局部缓释植入材料的体外药物释放曲线。

具体实施方式

以下通过特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

除非特别指出，以下实施例和对比例为平行试验，采用同样的处理步骤和参数。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0147g的十六醇，0.8406g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝20,000)，真空干燥，备用。

将1.53g数均分子量为20,000预聚物pcl，6.37g丙交酯，2.33g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为20,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为67：23：10的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl20,000-b-plga(la:ga:cl＝67/23/10；mw＝100,000)。

本实施例制备的嵌段聚合物的核磁谱图和gpc数据片如图1所示。

实施例2聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0147g的十六醇，0.8406g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝20,000)，真空干燥，备用。

将1.53g分子量为20,000预聚物pcl，4.69g丙交酯，3.78g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为20,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为45：45：10的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl20,000-b-plga(la:ga:cl＝45/45/10；mw＝100,000)。

实施例3聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0147g的十六醇，0.8406g己内酯，加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝20,000)，真空干燥，备用。

将重均分子量为20,000预聚物pcl，5.14g丙交酯，1.78g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为20,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、已内酯比例为56：24：20的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl20,000-b-plga(la:ga:cl＝56/24/20；mw＝100,000)。

实施例4聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0147g的十六醇，0.8406g己内酯，加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝20,000)，真空干燥，备用。

将3.08g分子量为20,000预聚物pcl，3.83g丙交酯，3.09g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为20,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为40：40：20的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl20,000-b-plga(la:ga:cl＝40/40/20；mw＝100,000)。

实施例5聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0147g的十六醇，0.8406g己内酯，加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合20-30小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝20,000)，真空干燥，备用。

将0.76g数均分子量为20,000预聚物pcl，6.96g丙交酯，2.28g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)来两嵌段聚合物(mw＝80,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为20,000，嵌段聚合物分子量为200,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为63：27：10的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl20,000-b-plga(la:ga:cl＝67/23/10；mw＝200,000)。

实施例6聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0147g的十六醇，0.8406g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝20,000)，真空干燥，备用。

将2.55g数均分子量为20,000预聚物pcl，5.54g丙交酯，1.91g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物(mw＝60,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为20,000，嵌段聚合物分子量为60,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为63：27：10的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl20,000-b-plga(la:ga:cl＝67/23/10；mw＝60,000)。

实施例7聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0242g的十六醇，0.09758g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝10,000)，真空干燥，备用。

将1.0g数均分子量为1,000预聚物pcl，6.69g丙交酯，2.31g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为10,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为63：27：10的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)两嵌段聚合物，记为pcl10,000-b-plga(la:ga:cl＝67/23/10；mw＝100,000)。

实施例8聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.100g的聚乙二醇1000，0.9000g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝10,000)，真空干燥，备用。

将1.0g数均分子量为10,000预聚物pcl，6.69g丙交酯，2.31g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)三嵌段聚合物(mw＝10,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为10,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为63：27：10的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)三嵌段聚合物，记为plga-peg1000-cl-plga(la:ga:cl＝67/23/10；mw＝100,000)。

实施例8聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.2000g的聚乙二醇2000，0.8000g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝10,000)，真空干燥，备用。

将0.1g分子量为1,000预聚物pcl，6.69g丙交酯，2.31g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)三嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为10,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为63：27：10的聚(己内酯-丙交酯乙交酯)三嵌段聚合物，记为plga-peg2000-cl-plga(la:ga:cl＝67/23/10；mw＝100,000)。

实施例9聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物的制备

称取0.0136g的季戊四醇，0.9864g己内酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.005g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到预聚物pcl(mw＝10,000)，真空干燥，备用。

将1.0g数均分子量为10,000预聚物pcl，6.69g丙交酯，2.31g乙交酯加入干燥的聚合管中，混合均匀后在干燥条件(氮气、氩气等惰性气体保护或湿度低于20％干燥空气氛围或真空条件)下，加入0.05g异辛酸亚锡，然后在真空条件下(低于150pa)100℃-200℃聚合10-50小时。所获得的产物经溶解-沉淀法(将聚合物溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等一种或数种良溶剂中，在乙醇、乙醚或石油醚等不良溶剂中沉淀)纯化后，得到聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)四嵌段聚合物(mw＝100,000)，真空干燥，备用。

获得预聚物pcl分子量为10,000，嵌段聚合物分子量为100,000，丙交酯、乙交酯、己内酯的比例为63：27：10的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)四嵌段聚合物。

实施例10聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将数均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)溶解于二氧六环中，配置成质量分数为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm的pcl-b-plga/β-磷酸三钙多孔植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例11负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为100,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc三嵌段聚合物(plga-pcl-plga)和利福平溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为5％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次去离子水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，利福平含量为5％的b-plgc三嵌段聚合物/β-磷酸三钙多孔植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例12负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc四嵌段聚合物和利福平溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为5％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，利福平含量为5％的b-plgc四嵌段聚合物/β-磷酸三钙多孔植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例13负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为200,000，三种单体的比例为45：45：10的b-plgc两段聚合物(pcl-b-plga)和利福平溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，利福平含量为10％的b-plgc两嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例14负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为60,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和利福平溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为5％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，利福平含量为5％的b-plgc两嵌段聚合物/β-磷酸三钙多孔植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例15负载紫杉醇的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和紫杉醇溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为5％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，紫杉醇含量为5％的pcl-b-plga(mn＝80,000)/β-磷酸三钙多孔植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例16负载雷帕霉素的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和雷帕霉素溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为5％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，雷帕霉素含量为5％的b-plgc两嵌段聚合物/β-磷酸三钙多孔植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例17负载吡嗪酰胺的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸三钙多孔植入材料的制备

将重均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和吡嗪酰胺溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为10％，药物含量为5％的溶液，溶解过夜后加入纳米级β-磷酸三钙(聚合物与磷酸三钙的质量比为1:1)，磁力搅拌3小时，待分散均匀后加入致孔剂氯化钠(60目-80目)，机械搅拌均匀，加入模具，低于溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥。将冷冻干燥后的支架置于水中，每隔2小时换一次水，待溶解完全后，冷冻干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为200μm-300μm，吡嗪酰胺含量为5％的b-plgc两嵌段聚合物/β-磷酸三钙多孔植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

本实施例制备的多孔植入材料的扫描电镜照片如图2所示。

实施例18聚(己内酯-丙交酯-乙内酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的制备

将重均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为25％药物质量分数为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级羟基磷灰石，磁力搅拌3小时，待分散均匀后，加入孔径为5mm的柱形模具中，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为10μm-50μm的b-plgc两嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例19负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙内酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的制备

将重均分子量为80,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和利福平溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为15％药物质量分数为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级羟基磷灰石，磁力搅拌3小时，待分散均匀后，加入孔径为5mm的柱形模具中，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为20μm-100μm，利福平含量为10％的b-plgc两嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料。所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例20负载雷帕霉素的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的制备

将重均分子量为100,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和雷帕霉素溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为30％，药物含量为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级羟基磷灰石，磁力搅拌3小时，加入孔径为5mm的柱形模具中，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为10μm-50μm，雷帕霉素含量为10％的b-plgc两嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例21负载紫杉醇的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的制备

将重均分子量为100,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和紫杉醇溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为30％，药物含量为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级羟基磷灰石，磁力搅拌3小时，加入孔径为5mm的柱形模具中，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为10μm-50μm，紫杉醇含量为10％的b-plgc两嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

实施例22负载吡嗪酰胺的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的制备

将重均分子量为100,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)和吡嗪酰胺溶解于二氧六环中，配置成聚合物质量分数为30％，药物含量为10％的溶液，溶解过夜后加入纳米级羟基磷灰石，磁力搅拌3小时，加入孔径为5mm的柱形模具中，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，-4℃冰箱中避光保存，备用。

获得孔径为10μm-50μm，吡嗪酰胺含量为10％的b-plgc两嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

本实施例制备的多孔植入材料的扫描电镜照片如图3所示。

实施例22-1负载吡嗪酰胺的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的制备

将重均分子量为100,000，三种单体的比例为63：27：10的b-plgc两嵌段聚合物(pcl-b-plga)溶解于总量30％vol的二氧六环中，配置成溶液，加热到30-45℃；将吡嗪酰胺药物溶解于总量70％vol的二氧六环中，配置成溶液，加热到35-45℃，加入纳米级羟基磷灰石分散均匀；将所得两种混合溶液混合均匀并置于水浴锅中恒温保温10-30min，恒温温度为40-55℃。所得产物冷却至室温，，低于有机溶剂凝固温度冷冻，冻干机中冷冻真空干燥，4℃冰箱中避光保存，备用。最终溶液中聚合物质量分数为30％，药物含量为10％；最终获得孔径为10μm-50μm，吡嗪酰胺含量为10％的b-plgc两嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料，所得材料避光、干燥、低温保存，备用。

上述将无机钙盐分散入混合溶液后，超声处理，超声处理的时间t通过以下公式确定：

t＝a×wt/ws×ts；

其中，wt为采用的超声功率，ws为标准功率，取值200-300w；ts为标准时间，取值为20-40min，a为校正因子，取值为0.8-0.9。

上述具体步骤中，当混合溶液与水浴锅中温度温差f在大于m1小于mε时，通过以下公式的自校正模糊控制来调控水浴锅内水的温度与目标温度温差小于0.2℃：

其中，β与f，δf相关关；取值[0，1]，为自校正模糊控制的调节因子；l为模糊控制步长，mε和m1为水浴温度偏差的阈值，f(n)和f(n-1)分别为n和n-1时间的偏差，f(δtc，c，s，α)为控制修正量，δtc为水浴目标温度与实际温度的偏差，s为水浴锅的散热面积，α为水浴锅的散热系数。

本发明在密实局部药物缓释植入材料的制备中，限定了特定的超声分散时间计算方法，该算法所得时间能够在保证药物分散彻底、负载均匀的同时，不破坏密实度；另外，本发明还在密实局部药物缓释植入材料的制备中限定了水浴系统的控制方法，可以快速的升温至目标温度，减少了温度的波动，这样可以减少因加热时间长导致的体系组分比例变化以及最终产物分层或负载不均匀等问题。所得产物的均匀度和密实度均优于实施例22。

实施例23负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/磷酸钙盐植入材料的体外药物释放行为

称取50mg的负载利福平的多孔植入材料，10ml的pbs缓冲液(ph＝7.4)加入到离心管中，抽真空半小时使植入材料完全浸没于pbs缓冲液中，每个样品五个平行样品，将离心管置于恒温水浴振荡箱(37℃，100rpm)，每隔一周将10ml释放液全部取出，加入新鲜的10mlpbs缓冲液，紫外分光光度测试释放液中药物浓度。

本实施例测得的负载利福平的多孔植入材料的体外药物释放曲线如图4所示。

实施例24负载利福平的聚(己内酯-丙交酯-乙交酯)嵌段聚合物/羟基磷灰石密实植入材料的体外药物释放行为

称取50mg的负载利福平的密实植入材料，10ml的pbs缓冲液(ph＝7.4)加入到离心管中，抽真空半小时使植入材料完全浸没于pbs缓冲液中，每个样品五个平行样品，将离心管置于恒温水浴振荡箱(37℃，100rpm)，每隔一周将10ml释放液全部取出，加入新鲜的10mlpbs缓冲液，紫外分光光度测试释放液中药物浓度。

本实施例测得的负载利福平的多孔植入材料的体外药物释放曲线如图5所示。

以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。