一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂及其制备方法，尤其涉及一种药物稳定性好、载药量高、顺应性好、药物缓释效果优异、对胃肠道刺激小的盐酸帕罗西汀混悬剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride，px)是新型的5
‑
羟色胺再摄取阻滞剂类(ssri)抗抑郁药，主要用于治疗重度抑郁、强迫症、惊恐障碍、社交焦虑症、焦虑症、创伤后应激障碍等。比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应，盐酸帕罗西汀的机体耐受性好，治疗指数高。盐酸帕罗西汀发挥治疗作用是通过中枢神经系统中神经元突触前膜对于5
‑
羟色胺再摄取抑制，从而增强了中枢5
‑
羟色胺能神经的冲动传递。盐酸帕罗西汀结构式如下：
[0003][0004]
其分子式为c
19
h
20
fno3·
hcl；分子量为374.84；为白色或类白色结晶性粉末；无臭；在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中极微溶解；在0.1mol/l盐酸溶液中几乎不溶。比旋度为
‑
88
°
至
‑
91
°
；熔点为129
‑
131℃；分配系数log p(辛醇/水)为3.95。在235nm、265nm、271nm与295nm的波长处有最大吸收；属于bcsⅰ类药物。
[0005]
盐酸帕罗西汀口服后，几乎完全被胃肠道吸收，口服后5
‑
8小时达到峰值血浆浓度。在体内的分布广泛，治疗浓度下帕罗西汀的血浆蛋白结合率约为95％。粪便中完整药物的回收剂量不足1％，表明帕罗西汀几乎完全被吸收，帕罗西汀的平均消除半衰期约为24小时(9至30小时)，老年抑郁症患者，严重肾衰竭患者和肝硬化患者，帕罗西汀的血浆浓度会升高，终末消除半衰期会延长。不到5％的母体化合物被完整排出，无效的极性代谢物在尿液(65％)和粪便(25％)中排泄。
[0006]
适应儿童以及老人等特殊人群患者的剂型和制剂非常有限，由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量上的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服片剂或者胶囊剂等固体制剂常常因为口感不适以及不容易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥。口服液体混悬剂相比于常规制剂，如片剂、胶囊剂等具有口服后吸收好；便于患者分剂量服用，可以根据治疗抑郁症类型的不同以及病程调整剂量；液体制剂更易于吞咽，从而解决了药物难以下咽的问题，提高患者的服药顺应性等优点。
[0007]
但盐酸帕罗西汀的苦味很强，做成一般的口服液体制剂苦味明显，对于患者来说
也难以吞服。而且相对于其他的口服液体制剂，口服液体肠溶缓释制剂在胃中几乎不释放药物，药物在肠道中释放并且在体内延长药物作用，能够减少服药次数，具有对胃的刺激较少、降低毒副作用的特点。因此，开发一种药物稳定性好、载药量高、口感好、药物缓释效果优异、对胃肠道刺激小的盐酸帕罗西汀混悬剂是非常有意义的。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂及其制备方法，尤其提供一种药物稳定性好、载药量高、顺应性好、药物缓释效果优异、对胃肠道刺激小的盐酸帕罗西汀混悬剂及其制备方法。
[0009]
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
[0010]
第一方面，本发明提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂，所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂的制备原料包括：盐酸帕罗西汀、阳离子交换树脂、浸渍剂、包衣材料和药用辅料。
[0011]
本发明所涉及的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂采用阳离子交换树脂作为药物盐酸帕罗西汀的载体，将药物负载于树脂材料上，能够掩盖药物本身的苦味，更易于患者吞服；同时盐酸帕罗西汀的载药量较高，稳定性、再分散性也较为优异；采用肠溶包衣对药物进行包覆，使药物定向性在肠道中崩解释放，降低对胃的刺激，并且能够延长药物作用时间，减少患者服用次数。
[0012]
优选地，所述包衣材料包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂(cap)、甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂和甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物的组合、甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0013]
本发明所涉及的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂特定选择醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂(cap)、甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的任意一种或至少两种的组合作为包衣材料，相对其他类型的材料，能够显著地优化药物在肠道的缓释行为。其中醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂和甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物的组合特别是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂和eudragit l30d
‑
55的组合是效果最好的。
[0014]
优选地，所述包衣材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂和甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物的组合。
[0015]
优选地，所述甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物包括eudragit l30d
‑
55、eudragit l100、eudragit s100、eudragit rl100或eudragit rs100中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如eudragit l30d
‑
55和eudragit l100的组合、eudragit s100和eudragit rl100的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选eudragit l30d
‑
55。
[0016]
优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂与eudragit l30d
‑
55的质量比为(3
‑
5):1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等，该数值范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0017]
优选地，所述包衣材料质量与所述盐酸帕罗西汀、阳离子交换树脂、浸渍剂总质量
的比例为1:(2
‑
3)，例如1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3等，该数值范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0018]
优选地，所述阳离子交换树脂与所述盐酸帕罗西汀的质量比为(1
‑
5):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1等，该数值范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。优选(1
‑
2):1。
[0019]
所述阳离子交换树脂与所述盐酸帕罗西汀的质量比特定选择为(1
‑
5):1的数值范围是因为，若阳离子交换树脂的相对质量过高会导致载药量过低，若阳离子交换树脂的相对质量过低会使药物的利用率过低，造成药物的浪费。而(1
‑
2):1是效果最佳的范围。
[0020]
优选地，所述阳离子交换树脂由强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂组成。
[0021]
优选地，所述强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂的质量比为1:(2
‑
8)，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8等，该数值范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。优选1:(5
‑
8)。
[0022]
当所述强酸性阳离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂以1:(2
‑
8)的质量比进行配合时，盐酸帕罗西汀在载药量、稳定性和再分散性上的综合性能最佳。其中1:(5
‑
8)是使综合效果进一步显著的范围。
[0023]
优选地，所述强酸性阳离子交换树脂包括amberlite irp69。
[0024]
优选地，所述弱酸性阳离子交换树脂包括amberlite irp88和/或amberlite irp64，优选amberlite irp88和amberlite irp64的组合。
[0025]
进一步地，本发明发现以amberlite irp69、amberlite irp88和amberlite irp64的组合作为载体，在优化制剂的载药量、稳定性、再分散性和药物缓控释行为方面的效果最佳。
[0026]
优选地，所述浸渍剂包括聚乙二醇。
[0027]
本发明将聚乙二醇作为浸渍剂能够有效地防止树脂的溶胀。且使用聚乙二醇4000和聚乙二醇3350的组合作为本发明的浸渍剂可在一定程度上辅助提升盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂的稳定性。
[0028]
优选地，所述浸渍剂为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇3350，优选聚乙二醇4000和聚乙二醇3350的组合。
[0029]
优选地，所述浸渍剂与所述阳离子交换树脂的质量比为1:(0.3
‑
1)，例如1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1等，该数值范围内的其他具体数值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0030]
在本发明中，所述药用辅料包括分散剂、保湿剂、甜味剂、香味剂、着色剂、增稠剂、防腐剂、ph调节剂或消泡剂中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如分散剂和保湿剂的组合，甜味剂、香味剂和着色剂的组合，增稠剂和防腐剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0031]
优选地，所述分散剂包括丙二醇、聚乙二醇200或聚乙二醇400中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如丙二醇和聚乙二醇200的组合、聚乙二醇200和聚乙二醇400的组合、丙二醇和聚乙二醇400的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0032]
优选地，所述保湿剂包括甘油。
[0033]
优选地，所述增稠剂包括avicel rc 591、avicel cl 611或keltrol中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如avicel rc 591和avicel cl 611的组合、avicel cl 611和keltrol的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0034]
优选地，所述防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或苯甲酸钠中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的组合、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0035]
优选地，所述消泡剂包括硅氧烷消泡剂和/或聚硅氧烷消泡剂。
[0036]
优选地，所述甜味剂包括蔗糖、山梨糖醇或糖精钠中的任意一种或至少两种的组合。
[0037]
优选地，所述香味剂包括橘子香精、柠檬香精或香橙香精中的任意一种或至少两种的组合。
[0038]
优选地，所述着色剂包括fd&c黄6号。
[0039]
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0040]
(1)将盐酸帕罗西汀和阳离子交换树脂混合，制备载药树脂复合物；
[0041]
(2)将步骤(1)得到的载药树脂复合物用浸渍剂进行浸渍，得到浸渍的载药树脂复合物；
[0042]
(3)将步骤(2)得到的浸渍的载药树脂复合物用包衣材料进行包衣，得到载药树脂包衣微囊；
[0043]
(4)将步骤(3)得到的载药树脂包衣微囊与药用辅料、水混合，得到所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂。
[0044]
本发明所涉及的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂的制备工艺相对简单易操作，非常适合于大规模的工业化生产。
[0045]
本发明所涉及的载药树脂复合物示例性地可采用如下两种方式进行制备：
[0046]
所述载药树脂复合物的制备方法为：将阳离子交换树脂与水混合后再与盐酸帕罗西汀混合，待溶液中药物浓度不再随时间变化时，水洗，干燥，即得；
[0047]
或者，将阳离子交换树脂与水混合后置于层析柱内，再将盐酸帕罗西汀溶液加入层析柱进行层析，待加入液与流出液的药物浓度相同时，水洗，干燥，即得。
[0048]
优选地，步骤(2)所述浸渍的方法为：将载药树脂复合物与浸渍剂溶液混合，搅拌，干燥，过筛。
[0049]
优选地，所述搅拌的温度为55
‑
65℃，例如55℃、58℃、60℃、62℃或65℃等，时间为20
‑
40min，例如20min、25min、30min、35min、40min等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0050]
优选地，所述干燥的温度为40
‑
60℃，例如40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0051]
优选地，步骤(3)所述包衣的方法为：采用流化床底喷包衣技术，将包衣材料溶液喷雾于浸渍的载药树脂复合物表面。
[0052]
优选地，在所述流化床底喷包衣技术中，进风量为30
‑
50m3·
h
‑1，例如30m3·
h
‑1、32m3·
h
‑1、35m3·
h
‑1、40m3·
h
‑1、42m3·
h
‑1、45m3·
h
‑1、48m3·
h
‑1、50m3·
h
‑1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0053]
优选地，在所述流化床底喷包衣技术中，喷液速率为0.5
‑
1.5ml
·
min
‑1，例如0.5ml
·
min
‑1、0.8ml
·
min
‑1、1.0ml
·
min
‑1、1.2ml
·
min
‑1、1.5ml
·
min
‑1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0054]
优选地，在所述流化床底喷包衣技术中，进风温度为40
‑
50℃，例如40℃、42℃、44℃、45℃、46℃、48℃、50℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0055]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0056]
本发明所涉及的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂采用阳离子交换树脂作为药物盐酸帕罗西汀的载体，将药物负载于树脂材料上，能够掩盖药物本身的苦味，更易于患者吞服；同时盐酸帕罗西汀的载药量较高，稳定性、再分散性也较为优异；采用肠溶包衣对药物进行包覆，使药物定向性在肠道中崩解释放，降低对胃的刺激，并且能够延长药物作用时间，减少患者服用次数。
附图说明
[0057]
图1是实施例1制得的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂的体外释放曲线。
具体实施方式
[0058]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0059]
下述实施例和对比例所涉及的原料来源信息如下：
[0060]
原料购买厂家盐酸帕罗西汀武汉东康源科技有限公司橘子香精西安泰华医药科技有限公司fd&c黄6号广东优赛精细化工有限公司羟基苯甲酸甲酯湖北葛店人福药用辅料有限责任公司对羟基苯甲酸丙酯湖南尔康制药股份有限公司硅氧烷消泡剂(二甲基硅油乳液)成都华邑药用辅料制造有限责任公司醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸脂(cap)上海浦力膜制剂辅料有限公司
[0061]
实施例1
[0062]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，包括如下制备原料：
[0063][0064][0065]
其制备方法如下：
[0066]
(1)将amberlite irp69、amberlite irp88、amberlite irp64与水混合后再与盐
酸帕罗西汀混合，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待溶液中药物浓度不再随时间变化时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面未结合的药物，50℃下干燥，即得载药树脂复合物；
[0067]
(2)将步骤(1)得到的载药树脂复合物加入到peg4000(10％)和peg3350(15％)的水溶液中，在60℃下搅拌30min，50℃下干燥，得到浸渍的载药树脂复合物；
[0068]
(3)将cap和eudragit l30d
‑
55溶解于二氯甲烷和乙醇的混合溶液(v/v＝3:1)中，邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂，配制成固含量为6％的包衣液；采用流化床底喷包衣技术对步骤(2)得到的浸渍的载药树脂复合物进行包衣，控制进风量为40m3·
h
‑1，喷液速率为1ml
·
min
‑1，进风温度为45℃，得到载药树脂包衣微囊；
[0069]
(4)将步骤(3)得到的载药树脂包衣微囊与上表中所有药用辅料、水混合均匀，得到所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂。
[0070]
实施例2
[0071]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，包括如下制备原料：
[0072][0073][0074]
其制备方法如下：
[0075]
(1)将amberlite irp69、amberlite irp88、amberlite irp64与水混合后置于层
析柱内，再将盐酸帕罗西汀溶液加入层析柱进行层析，定时取样，待加入液与流出液的药物浓度相同时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面未结合的药物，45℃下干燥，即得载药树脂复合物；
[0076]
(2)将步骤(1)得到的载药树脂复合物加入到peg4000(15％)和peg3350(10％)的水溶液中，在55℃下搅拌40min，45℃下干燥，得到浸渍的载药树脂复合物；
[0077]
(3)将cap和eudragit l30d
‑
55溶解于二氯甲烷和乙醇的混合溶液(v/v＝3:1)中，邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂，配制成固含量为6％的包衣液；采用流化床底喷包衣技术对步骤(2)得到的浸渍的载药树脂复合物进行包衣，控制进风量为35m3·
h
‑1，喷液速率为0.7ml
·
min
‑1，进风温度为40℃，得到载药树脂包衣微囊；
[0078]
(4)将步骤(3)得到的载药树脂包衣微囊与上表中所有药用辅料、水混合均匀，得到所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂。
[0079]
实施例3
[0080]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，包括如下制备原料：
[0081]
[0082][0083]
其制备方法如下：
[0084]
(1)将amberlite irp69、amberlite irp88、amberlite irp64与水混合后置于层析柱内，再将盐酸帕罗西汀溶液加入层析柱进行层析，定时取样，待加入液与流出液的药物浓度相同时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面未结合的药物，60℃下干燥，即得载药树脂复合物；
[0085]
(2)将步骤(1)得到的载药树脂复合物加入到peg4000(15％)和peg3350(10％)的水溶液中，在65℃下搅拌20min，60℃下干燥，得到浸渍的载药树脂复合物；
[0086]
(3)将cap和eudragit l30d
‑
55溶解于二氯甲烷和乙醇的混合溶液(v/v＝3:1)中，邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂，配制成固含量为6％的包衣液；采用流化床底喷包衣技术对步骤(2)得到的浸渍的载药树脂复合物进行包衣，控制进风量为45m3·
h
‑1，喷液速率为1.3ml
·
min
‑1，进风温度为50℃，得到载药树脂包衣微囊；
[0087]
(4)将步骤(3)得到的载药树脂包衣微囊与上表中所有药用辅料、水混合均匀，得到所述盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂。
[0088]
实施例4
[0089]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：不含有amberlite irp88，且amberlite irp64的质量为35mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0090]
实施例5
[0091]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：不含有amberlite irp64，且amberlite irp88的质量为35mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0092]
实施例6
[0093]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：不含有amberlite irp69，且amberlite irp88、amberlite irp64的质量分别为23mg、17mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0094]
实施例7
[0095]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：不含有amberlite irp88、amberlite irp64，且amberlite irp69的质量分别为40mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0096]
实施例8
[0097]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：cap和eudragit l30d
‑
55的质量分别为20mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0098]
实施例9
[0099]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：cap的质量为35mg，eudragit l30d
‑
55的质量为5mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0100]
实施例10
[0101]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：不含有cap，且eudragit l30d
‑
55的质量为40mg，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0102]
实施例11
[0103]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：不含有eudragit l30d
‑
55，且cap的质量为40mg，其他条件均保持不变。
其制备方法与实施例1一致。
[0104]
实施例12
[0105]
本实施例提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂(10ml规格)，其制备原料与实施例1的区别仅在于：将eudragit l30d
‑
55用等量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯替代，其他条件均保持不变。其制备方法与实施例1一致。
[0106]
评价试验：
[0107]
(1)体外释药实验：
[0108]
对实施例1、8
‑
12制得的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂进行体外释药试验，具体操作方法为：以750ml 0.1mol
·
l
‑1盐酸作为酸性阶段释放介质，900ml 0.05mol
·
l
‑1tris缓冲液(将900ml水中加入6.06g三(羟甲基)氨基甲烷并溶解，向所得溶液中加入40ml 1.0mol
·
l
‑1盐酸，用1.0mol
·
l
‑1盐酸或1.0mol
·
l
‑1氢氧化钠调节至ph值为7.5，用水稀释至1l)作为碱性阶段释放介质，转速150r
·
min
‑1，温度37.0℃
±
0.5℃，在规定的时间点(在酸性阶段2小时后将树脂用去离子水洗净后投入碱性缓冲液中并于3、4、6、8小时取点)，吸取待测溶液10ml，将取出的各时间点待测样品溶液过0.22μm的一次性水系过滤膜，精密吸取20μl续滤液，采用高效液相色谱法测定药物主峰峰面积并计算累积释药量，结果如表1所示，实施例1盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂的体外释药曲线如图1所示：
[0109]
表1
[0110]
[0111][0112][0113]
(2)稳定性评价
[0114]
对实施例1、8
‑
12制得的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂分别在高温、光照、暴露空
气的条件下(具体如下表2所示)进行稳定性评价，依据2020年版中国药典中相关方法进行试验，以含量、药物泄漏量、释放度、沉降体积比、再分散性为指标，评价各混悬剂的稳定性。在高温、光照的条件下药物含量、药物泄漏量、释放度随时间的变化情况如表3所示。
[0115]
表2
[0116][0117]
表3
[0118]
[0119][0120]
[0121]
由表3数据可知：相对于实施例1而言，实施例8
‑
12在高温和强光条件下的药物泄漏量以及含量变化均比实施例1大。但是各组样品的体外释放行为与0天样品相比均相似，并且性状没有发生明显改变。
[0122]
再分散性评价，对实施例1
‑
12制得的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂进行再分散性评价，具体操作方法为：取适量沉降体积比实验项下静置3小时之后的混悬剂于离心管中，于高速冷冻离心机中常温离心10min，转速条件为500r/min，取出后以同样的速度进行翻转振摇，记录使混悬液再次达到均匀分散体系时的翻转次数，结果为好、良好、一般、差进行评价(以不超过12次即发生均匀分散的为“好”；需要12～60次发生均匀分散的为“良好”；超过60次，但仍可均匀分散的为“一般”；无法均匀分散的为“差”)。结果如表4所示，由表4数据可知：所有实施例均具有很好的再分散性。
[0123]
(3)载药树脂复合物的载药量
[0124]
对实施例1
‑
12步骤(1)制得的载药树脂复合物进行载药量测定，具体操作方法为：测定盐酸帕罗西汀的原始浓度以及载药平衡后溶液中的药物浓度，以公式qt＝(c0‑
c
t
)v/w
r
计算，c0(mg
·
ml
‑1)为药物初始浓度；c
t
(mg
·
ml
‑1)为在t时刻时溶液中的药物浓度；v(ml)为溶液体积；w
r
(mg)为树脂的质量；q
t
(mg
·
mg
‑1)为在t时刻时树脂的载药量。结果如表4所示，由表4数据可知：与实施例1相比，实施例4
‑
7的载药量相对较低，其中实施例7的载药量相对最差，实施例1
‑
3、8
‑
12均具有较高的载药量。
[0125]
(4)口感评价
[0126]
对实施例1
‑
12制得的盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂进行口感评价，具体操作方法为：采用传统主观评价法进行口感评价。结果如表4所示，由表4数据可知：所有实施例的口感均为味甜，带芳香气味。
[0127]
表4
[0128]
组别再分散性载药率(mg/mg)口感实施例1好0.99味甜，带芳香气味实施例2良好0.98味甜，带芳香气味实施例3好0.97味甜，带芳香气味实施例4好0.87味甜，带芳香气味实施例5好0.89味甜，带芳香气味实施例6好0.83味甜，带芳香气味实施例7好0.74味甜，带芳香气味实施例8好0.97味甜，带芳香气味实施例9好0.96味甜，带芳香气味实施例10好0.97味甜，带芳香气味实施例11好0.96味甜，带芳香气味实施例12好0.98味甜，带芳香气味
[0129]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释混悬剂及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公
开范围之内。
[0130]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0131]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。