一种可治疗疼痛的药物组合及其应用

1.本发明涉及医药领域，具体为一种可治疗疼痛的药物组合及其应用。


背景技术：

2.疼痛是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和情绪性的体验，是一种复杂的病理、生理改变的临床表现。疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人们把具有以上“疼痛”为主要症状的疾病总称为“痛症”。目前阿片类镇痛药与非甾体类抗炎药都是经典的临床镇痛药，用于疼痛治疗的历史悠久，但其临床应用也存在了许多的缺陷和不足，不良反应也令人生畏。如一些临床上用于术后、创伤、癌症等所产生的重度疼痛的强阿片类镇痛药，在临床应用中容易产生依赖性，并且会产生一定程度的耐受性，一旦出现精神依赖性又将给临床用药带来新的更大的问题，故人类对疼痛治疗的研究道路还很长远。
3.对于神经病理性疼痛的治疗，首选或第二选择是抗惊厥药物，如加巴喷丁对治疗疼痛性糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛的有效性已被证明，除此之外，度洛西汀(duloxetine,dul)于2004年成为第一个被批准用于治疗糖尿病周围神经病变(dpn)的药物，根据一些研究表明，度洛西汀在中枢神经系统的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能的作用可能与神经病理性疼痛的减轻有关，而且作为一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，度洛西汀常用于治疗疼痛性糖尿病神经病变、骨关节炎性疼痛和慢性下腰痛。
4.非甾体抗炎药共同的结构特征是不含类固醇所有的甾体环，且通过对环氧酶(cox-1,cox-2)的活性中心乙酰化或与其共价键结合，可抑制前列腺素类物质而发挥其抗炎作用。吲哚美辛(indomethacin,in)又名消炎痛，系人工合成吲哚乙酸衍生物，属非甾体类抗炎药。吲哚美辛具有抗炎、镇痛解热、抑制白细胞趋化因子、拮抗致炎因子、减轻免疫反应的作用。1971年vane阐明了吲哚美辛能抑制前列腺素(pg)的合成，因而近年来在临床上不断的得到拓展应用，其主要是治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及强直性脊柱炎等疾病，另外在治疗泌尿生殖系统疾病，消化系统疾病，神经系统疾病，眼科疾病等方面也有拓展应用。
5.美洛昔康(meloxicam,mel)是一种新型的酸性烯醇酰胺类非甾体抗炎药，作为一种环氧合酶-2(cox-2)抑制剂，因可调节引发疾病的炎性成分，故对治疗神经性疼痛可能有效。此外，美洛昔康被用于大量的疼痛病症，临床前研究已经证明它在减少神经性疼痛模型的痛觉方面是有用的。
6.临床上常常有将两种或两种以上的药物联合使用治疗某些疾病，两种药物配伍，可能发生多种情况，一种是各自发挥药物的作用，药物之间互不干扰；一种是药物之间的药效干扰，药效降低，另外可能发生药物联合使用后副作用增强，故临床中常有两种不能同时服用或联合使用的药物。那么，最理想的情况就是药物之间配伍，充分发挥药物互补，协同作用，药效提高，毒副作用降低。
7.在医疗实践中，疗效明显相似的药物联合使用是很常见的，突出的例子包括止痛药、抗高血压药、止吐药等。多药使用的常规目的是用具有不同作用机制的药物来治疗复杂
的病症。由于疼痛涉及多种机制，因此组合使用尤为合理，此外，两种药物的使用几乎总是意味着每种药物的剂量都较低，从而将可能与较高剂量的单一药物相关的不良反应降至最低。而药物协同作用的评估通常是通过实验来进行的，这类实验采用的方法是等辐射分析法，它是证明药物之间药理相互作用的金标准。该方法核心准则是选择一个效应水平，并通过实验确定了单独使用药物a、单独使用药物b以及产生这种效果的组合(a,b)的剂量，产生相同效果的剂量所连接的线称为等效线，而联合后的药物作用可以a/a+b/b＝γ来表示，当γ＝1时，则药物之间的相互作用是相加；当γ《1时，则药物之间的相互作用是协同；当γ》1时，则药物之间的相互作用是拮抗。具体地讲，z
t
＝a+b，a＝paz
t
，b＝pbz
t
，z
t
＝γa/(pa+rpb)，r＝a/b，z
add
＝a/(pa+rpb)，故z
t
＝γz
add
(z
add
,additive total for a specified effect；z
t
,total dose for a specified effect)。
8.目前，治疗疼痛的药物较多，但由于不良反应和成瘾性等问题，使得其在临床应用中出现许多缺陷和不足，未能很好的满足临床需求；本发明针对吲哚美辛、美洛昔康和度洛西汀的药理表现，采用大量试验进行筛选组合和剂量，探索出了二种起效快、镇痛作用强而持久，避免或降低不良反应的联合药物及其剂量组合。因此本发明创造为临床提供了新的用药组合选择，具有重大意义。


技术实现要素：

9.本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种可治疗疼痛的药物组合及其应用，以解决上述背景技术提出的问题。
10.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种可治疗疼痛的药物组合，该药物组合用于预防和/或治疗由不同组织损伤或神经病理性病因引起的疼痛，所述药物组合包含镇痛有效量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物选自抗炎药或其可药用的盐中的一种或多种；所述第二化合物为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；可选的，还包括一种或多种药学上可接受的载体。
11.作为本发明的一种优选技术方案，所述抗炎药选自吲哚美辛、美洛昔康；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂选的是度洛西汀。
12.作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合为二种组合类型，分别是吲哚美辛和度洛西汀、美洛昔康和度洛西汀。
13.一种可治疗疼痛的药物组合的应用，该药物组合的用途是为了预防和/或治疗由不同组织损伤或神经病理性病因引起的疼痛，向患者口服、肌内、静脉、腹膜内或肠胃外给予镇痛有效量的权利要求3任一项的药物组合；
14.向患者给予吲哚美辛的剂量为0.1-50mg/kg；美洛昔康的剂量为0.1-60mg/kg；度洛西汀的剂量为0.1-100mg/kg。
15.作为本发明的一种优选技术方案，紫杉醇诱导神经病理性疼痛可由吲哚美辛和度洛西汀药物联用组合治疗；所述吲哚美辛与度洛西汀的重量比为1：0.1-100，优选为1：1-5；
16.紫杉醇诱导的神经病理性疼痛可由美洛昔康和度洛西汀药物联用组合治疗；所述美洛昔康与度洛西汀的重量比为1：0.3-100，优选为1：0.5-5；
17.角叉菜胶诱发的炎性疼痛可由吲哚美辛和度洛西汀药物联用组合治疗；所述吲哚美辛与度洛西汀的重量比为1：0.1-100，优选为1：1-5；
18.角叉菜胶诱发的炎性疼痛可由美洛昔康和度洛西汀药物联用组合治疗；所述美洛昔康与度洛西汀的重量比为1：0.3-100，优选为1：0.5-50。
19.作为本发明的一种优选技术方案，所述患者选自人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人灵长类动物。
20.作为本发明的一种优选技术方案，所述吲哚美辛和度洛西汀、美洛昔康和度洛西汀二种联合使用的药物组合在紫杉醇诱导神经病理性疼痛及角叉菜胶诱发的炎性疼痛的治疗中具有协同或相加增效的效果。
21.本发明的目的是提供二种治疗紫杉醇诱导的神经病理性疼痛及角叉菜胶诱发的炎性疼痛的联合用药的药物组合及其应用，它们分别是吲哚美辛和度洛西汀、美洛昔康和度洛西汀。
22.本发明的有益效果是上述二种组合的联合用药方式在治疗紫杉醇诱导的神经病理性疼痛和角叉菜胶诱发的炎性疼痛时具有显著的镇痛协同或相加效果，镇痛作用强而持久，稳定性高，能避免或降低药物毒副作用、依赖性等不良反应。
23.本发明通过评价药物相互作用的“黄金标准”—等辐射分析法，在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛实验和角叉菜胶诱发的大鼠炎性疼痛实验中证明了吲哚美辛和度洛西汀、美洛昔康和度洛西汀二种联合用药组合类型具备协同或相加增效作用，与单独用药相比，用药剂量降低，具有更好地治疗神经病理性疼痛和炎性疼痛的应用潜力，效果优于单独用药，具有良好的临床应用价值和应用前景。
附图说明
24.图1为曲线下面积(auc)显示灌胃吲哚美辛或腹腔注射度洛西汀逆转紫杉醇诱导的神经病理性疼痛(*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001,****p《0.0001vs vehicle)；
25.图2为吲哚美辛在给药后120min相对逆转紫杉醇诱导的神经病理性疼痛。同等有效剂量的度洛西汀和吲哚美辛联合给药后的镇痛效果显著优于吲哚美辛(**p《0.01,***p《0.001,****p《0.0001vs vehicle)；
26.图3为吲哚美辛(in)和度洛西汀(dul)在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛实验中相互作用的等辐射分析图；
27.图4为曲线下面积(auc)显示灌胃美洛昔康或腹腔注射度洛西汀逆转紫杉醇诱导的神经病理性疼痛(*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001,****p《0.0001vs vehicle)；
28.图5为美洛昔康在给药后120min相对逆转紫杉醇诱导的神经病理性疼痛。同等有效剂量的度洛西汀和美洛昔康联合给药后的镇痛效果显著优于美洛昔康(**p《0.01,****p《0.0001vs vehicle)；
29.图6为美洛昔康(mel)和度洛西汀(dul)在紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛实验中相互作用的等辐射分析图；
30.图7为曲线下面积(auc)显示灌胃吲哚美辛或腹腔注射度洛西汀逆转角叉菜胶诱发的炎性疼痛(**p《0.01,****p《0.0001vs vehicle)；
31.图8为在吲哚美辛给药后120min相对逆转角叉菜胶诱发的炎性疼痛。同等有效剂量的度洛西汀和吲哚美辛联合给药后的镇痛效果显著优于吲哚美辛(****p《0.0001vs vehicle)；
32.图9为吲哚美辛(in)和度洛西汀(dul)在角叉菜胶诱发的大鼠炎性疼痛实验中相互作用的等辐射分析图；
33.图10为曲线下面积(auc)显示灌胃美洛昔康或腹腔注射度洛西汀逆转角叉菜胶诱发的炎性疼痛(**p《0.01,****p《0.0001vs vehicle)；
34.图11为在美洛昔康给药后120min相对逆转角叉菜胶诱发的炎性疼痛。同等有效剂量的度洛西汀和美洛昔康联合给药后的镇痛效果显著优于美洛昔康(**p《0.01,****p《0.0001vs vehicle)；
35.图12为美洛昔康(mel)和度洛西汀(dul)在角叉菜胶诱发的大鼠炎性疼痛实验中相互作用的等辐射分析图。
具体实施方式
36.下面结合附图对本发明的实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
37.本发明提供一种可治疗疼痛的药物组合，该组合分为二种类型，分别是吲哚美辛和度洛西汀、美洛昔康和度洛西汀。
38.一种可治疗疼痛的药物组合的应用，是以药物的不同剂量联合给药后，在紫杉醇诱导小鼠神经病理性疼痛的实验和角叉菜胶诱发的大鼠炎性疼痛实验中评估镇痛效果。
39.紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛可由吲哚美辛和度洛西汀药物联用组合进行治疗；具体可见实施例1；
40.紫杉醇诱导的小鼠神经病理性疼痛可由美洛昔康和度洛西汀药物联用组合进行治疗；具体可见实施例2；
41.角叉菜胶诱发的炎性疼痛可由吲哚美辛和度洛西汀药物联用组合治疗；具体可见实施例3；
42.角叉菜胶诱发的炎性疼痛可由美洛昔康和度洛西汀药物联用组合治疗；具体可见实施例4。
43.实施例1：吲哚美辛联合度洛西汀对紫杉醇诱导小鼠神经病理性疼痛的药效评价
44.实验动物：成年雄性icr小鼠，体重(22
±
4g)，购自邳州东方养殖场，合格证编号：no.202149615。
45.实验材料：吲哚美辛、紫杉醇购自上海麦克林生化科技有限公司；度洛西汀、聚氧乙烯蓖麻油el、羧甲基纤维素钠购自上海阿拉丁生化科技有限公司；生理盐水购自江苏淮安双鹤药业有限责任公司；无水乙醇购自上海泰坦科技股份有限公司。
46.配药方法：吲哚美辛：以0.5％羧甲基纤维素钠溶液为溶媒配制吲哚美辛混悬液，浓度分别为0.0625mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml；度洛西汀：以生理盐水为溶媒配制度洛西汀溶液，浓度分别为0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml；紫杉醇：溶解在由50％聚氧乙烯蓖麻油el和50％无水乙醇组成的溶液中，浓度为6mg/ml(在-20℃下储存，最长14天)，然后在给药前用生理盐水(0.9％nacl)稀释至最终浓度0.2mg/ml。
47.实验方法：在实验前，小鼠随机分组，每组8只，小鼠腹腔注射紫杉醇(2mg/kg)或其溶媒(给药体积按0.1ml/10g计算)，每日1次，连续5天，在注射紫杉醇前一天和注射紫杉醇
结束后一天分别测量小鼠机械痛阈的基线值(测试前小鼠已适应环境30min)，而后在第7天，对于单独用药组，对小鼠进行灌胃给予吲哚美辛或腹腔注射度洛西汀(给药体积均按0.1ml/10g计算)并在给药后30、60、90、120、180、240min时测量小鼠的机械痛阈值。联合给药时，剂量以两药各自的2ed
25
，ed
25
，1/2ed
25
，1/4ed
25
，1/8ed
25
给药并选择测量点120min时的数据进行分析。
48.实验剂量分组设置如表1：
49.表1：吲哚美辛联合度洛西汀的紫杉醇诱导小鼠神经病理性疼痛模型的实验分组
[0050][0051]
p.o.：灌胃给药；i.p.:腹腔注射
[0052]
数据用平均值
±
s.e.m.表示；120min的药物抑制率＝(120min时机械阈值-0min机械阈值)/(基线值-0min时机械阈值)
×
100％；用graphpad prism软件中单或多因素方差分析并用dunnett's multiple comparisons test检验。
[0053]
实验结果：
[0054]
在紫杉醇造模的5天内，各组均未出现死亡现象。从机械阈值和测量时间点看，各单独给药组中，剂量与对紫杉醇致使的痛觉过敏作用呈正相关。吲哚美辛20mg/kg与度洛西汀30mg/kg抑制率分别为47.2％和59.99％，吲哚美辛的ed
25
＝5mg/kg，度洛西汀的ed
25
＝7.12mg/kg；联合用药的剂量组合中，最高抑制率可达61.41％且在测量点120min时，联合用药组的机械阈值明显高于单独用药组；经数据分析，吲哚美辛和度洛西汀的z
add
(ed
25 of the combination(theoretical))＝6.6mg/kg，z
t
(ed
25
of the combination(experimental))＝2.47mg/kg，两药合用效果的相互作用为协同作用，表明两药合用具有潜在的研究及应用价值，详见图1至图3。
[0055]
实施例2：美洛昔康联合度洛西汀对紫杉醇诱导小鼠神经病理性疼痛的药效评价
[0056]
实验动物：同实施例1。
[0057]
实验材料：美洛昔康购自上海麦克林生化科技有限公司，其它同实施例1。
[0058]
配药方法：美洛昔康：以生理盐水为溶媒配制美洛昔康混悬液并加入等摩尔量的氢氧化钠固体溶解成明黄色溶液，浓度分别为0.1mg/ml、0.3mg/ml、1mg/ml、3mg/ml；其它药物配制方法同实施例1。
[0059]
实验方法：在实验前，小鼠随机分组，每组8只，小鼠腹腔注射紫杉醇(2mg/kg)或其
溶媒(给药体积按0.1ml/10g计算)，每日1次，连续5天，在注射紫杉醇前一天和注射紫杉醇结束后一天分别测量小鼠机械痛阈的基线值(测试前小鼠已适应环境30min)，而后在第7天，对于单独用药组，对小鼠进行灌胃给予美洛昔康或腹腔注射度洛西汀(给药体积均按0.1ml/10g计算)并在给药后30、60、90、120、180、240min时测量小鼠的机械痛阈值。联合给药时，剂量以两药各自的2ed
25
，ed
25
，1/2ed
25
，1/4ed
25
，1/8ed
25
给药并选择测量点120min时的数据进行分析。
[0060]
实验剂量分组设置如表2：
[0061]
表2：美洛昔康联合度洛西汀的紫杉醇诱导小鼠神经病理性疼痛模型的实验分组
[0062][0063]
p.o.：灌胃给药；i.p.：腹腔注射
[0064]
数据用平均值
±
s.e.m.表示；120min的药物抑制率＝(120min时机械阈值-0min机械阈值)/(基线值-0min时机械阈值)
×
100％；用graphpad prism软件中单或多因素方差分析并用dunnett's multiple comparisons test检验。
[0065]
实验结果：
[0066]
在紫杉醇造模的5天内，各组均未出现死亡现象。从机械阈值和测量时间点看，各单独给药组中，剂量与对紫杉醇致使的痛觉过敏作用呈正相关。美洛昔康30mg/kg与度洛西汀30mg/kg抑制率分别为55.95％和59.99％，美洛昔康的ed
25
＝3.03mg/kg，度洛西汀的ed
25
＝7.12mg/kg，联合用药的剂量组合中，最高抑制率可达62.14％且在测量点120min时，联合用药组的机械阈值明显高于单独用药组；经数据分析，美洛昔康和度洛西汀的z
add
(ed
25 ofthe combination(theoretical))＝5.08mg/kg，z
t
(ed
25
of the combination(experimental))＝2.04mg/kg，两药合用效果的相互作用为协同作用，表明两药合用具有潜在的研究及应用价值，详见图4至图6。
[0067]
实施例3：吲哚美辛联合度洛西汀对角叉菜胶诱发大鼠炎性疼痛的药效评价
[0068]
实验动物：成年雄性sd大鼠，体重(240
±
30g)，购自邳州东方养殖场，合格证编号：no.202149615。
[0069]
实验材料：吲哚美辛购自上海麦克林生化科技有限公司；度洛西汀、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶购自上海阿拉丁生化科技有限公司；生理盐水购自江苏淮安双鹤药业有限责任公司。
[0070]
配药方法：吲哚美辛：以0.5％羧甲基纤维素钠溶液为溶媒配制吲哚美辛混悬液，浓度分别为1.25mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml；度洛西汀：以生理盐水为溶媒配制度洛西汀溶液，浓度分别为5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、30mg/ml；角叉菜胶：以生理盐水为溶媒配制成质量分数为2％的溶液。
[0071]
实验方法：在实验前，大鼠随机分组，每组6只，适应环境30min后对大鼠足底皮下注射质量分数2％的角叉菜胶溶液0.1ml；3小时后，对于单独用药组，对大鼠进行灌胃给予吲哚美辛或腹腔注射度洛西汀(给药体积均按0.1ml/100g计算)并在给药后30、60、90、120、180、240min时测量大鼠的机械痛阈值。联合给药时，剂量以两药各自的2ed
25
，ed
25
，1/2ed
25
，1/4ed
25
给药并选择测量点120min时的数据进行分析。
[0072]
实验剂量分组设置如表3：
[0073]
表3：吲哚美辛联合度洛西汀的角叉菜胶诱发大鼠炎性疼痛模型的实验分组
[0074][0075][0076]
p.o.：灌胃给药；i.p.：腹腔注射
[0077]
数据用平均值
±
s.e.m.表示；120min的药物抑制率＝(120min时机械阈值-0min机械阈值)/(基线值-0min时机械阈值)
×
100％；用graphpad prism软件中单或多因素方差分析并用dunnett's multiple comparisons test检验。
[0078]
实验结果：
[0079]
在角叉菜胶造模的3小时内，各组均未出现死亡现象。从机械阈值和测量时间点看，各单独给药组中，剂量与对角叉菜胶致使的痛觉过敏作用呈正相关。吲哚美辛10mg/kg与度洛西汀30mg/kg抑制率分别为67.80％和63.97％，吲哚美辛的ed
25
＝0.86mg/kg，度洛西汀的ed
25
＝5.37mg/kg。经数据分析，美洛昔康联合度洛西汀给药后的z
add
(ed
25 of the combination(theoretical))＝3.12mg/kg，z
t
(ed
25
of the combination(experimental))＝3.12mg/kg，两药合用效果的相互作用为相加作用，表明两药合用具有潜在的研究及应用价值，详见图7至图9。
[0080]
实施例4：美洛昔康联合度洛西汀对角叉菜胶诱发大鼠炎性疼痛的药效评价
[0081]
实验动物：成年雄性sd大鼠，体重(240
±
30g)，购自邳州东方养殖场，合格证编号：no.202149615。
[0082]
实验材料：美洛昔康购自上海麦克林生化科技有限公司；其它同实施例3。
[0083]
配药方法：美洛昔康：以生理盐水为溶媒配制美洛昔康混悬液并加入等摩尔量的氢氧化钠固体溶解成明黄色溶液，浓度分别为0.3mg/ml、3mg/ml、10mg/ml、30mg/ml；其它药物配制方法同实施例3。
[0084]
实验方法：在实验前，大鼠随机分组，每组6只，适应环境30min后对大鼠足底皮下注射质量分数2％的角叉菜胶溶液0.1ml，3小时后，对于单独用药组，对大鼠进行灌胃给予吲哚美辛或腹腔注射度洛西汀(给药体积均按0.1ml/100g计算)并在给药后30、60、90、120、180、240min时测量大鼠的机械痛阈值。联合给药时，剂量以两药各自的2ed
25
，ed
25
，1/2ed
25
，1/4ed
25
给药并选择测量点120min时的数据进行分析。
[0085]
实验剂量分组设置如表4：
[0086]
表4：美洛昔康联合度洛西汀的角叉菜胶诱发大鼠炎性疼痛模型的实验分组
[0087][0088]
p.o.：灌胃给药；i.p.：腹腔注射
[0089]
数据用平均值
±
s.e.m.表示；120min的药物抑制率＝(120min时机械阈值-0min机
械阈值)/(基线值-0min时机械阈值)
×
100％；用graphpad prism软件中单或多因素方差分析并用dunnett's multiple comparisons test检验。
[0090]
实验结果：
[0091]
在角叉菜胶造模的3小时内，各组均未出现死亡现象。从机械阈值和测量时间点看，各单独给药组中，剂量与对角叉菜胶致使的痛觉过敏作用呈正相关。美洛昔康30mg/kg与度洛西汀30mg/kg抑制率分别为75.11％和63.97％，美洛昔康的ed
25
＝0.50mg/kg，度洛西汀的ed
25
＝5.37mg/kg。经数据分析，美洛昔康联合度洛西汀给药后的z
add
(ed
25 of the combination(theoretical))＝2.94mg/kg，z
t
(ed
25 of the combination(experimental))＝2.19mg/kg，两药合用效果的相互作用为协同作用，表明两药合用具有潜在的研究及应用价值，详见图10至图12。
[0092]
上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。