专利名称:硝苯地平缓释剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血压的药物缓释制剂，具体地说是一种硝苯地平缓释 剂及其制备方法。
背景技术：
由于硝苯地平，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并 抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度，因此在诸多的钙通道阻滞药中，硝苯 地平以其临床使用研究多、降压作用明显，有效保护靶器官，毒副作用小，被公认为是安全 有效的药物。而硝苯地平的不足之处是半衰期短(2. 0小时)，病人需要频繁服药(每4-6 小时服药一次)。由于冠心病、心绞痛经常会猝然发作，严重危害病人的生命安全，在某些 不能按时服药的病人中也会出现“停药反跳”从而导致病情突然加重的情况。近些年来，国 内外药厂先后推出长效硝苯地平，因其药物吸收快，血药浓度峰值较低，作用时间长，副作 用较小，基本上克服了短效硝苯地平的缺点，但是其缓释材料大多采用用羟丙甲纤维素，乙 基纤维素等天然高分子材料经一系列化学加工而制成的非离子型纤维素醚，虽然对健康无 害，但是对身体也无益。1994年9月28日公开，公开号是CN1092649A的中国专利，披露了 一种“硝苯地平控释片及其工艺方法”技术，其缓释材料采用海藻酸和纤维素衍生物两种材 料，部分替代了纤维素衍生物，由于工艺比较复杂，在实际生产中，工艺上存在批与批之间 相差加大，稳定性较差的缺点，质量不易保证。
发明内容
本发明是为了克服上述技术中的缺陷，提出一种采用纯天然，且对人身体有益的 缓释材料制成的，质量稳定的硝苯地平缓释剂，以及该药的制备方法。
本发明目的是由以下技术方案实现的一种硝苯地平缓释剂，其特征在于采用海 藻酸钠作缓释材料，所述硝苯地平缓释剂的各组分重量百分配比为
硝苯地平10%
海藻酸钠30% 50%
其它药用辅料 余量。
其中每单位制剂含硝苯地平20毫克，理论片重0. 249g/片。
硝苯地平属钙离子通道阻滞剂(CCB)，CCB是应用最广泛的降压药。CCB主要作用 于血管平滑肌，扩张阻力血管，减少血管阻力而起降压效果。它可以和多种降压药联合应 用，产生降压协同作用。例如，CCB+ACEI/ARB、CCB+利尿剂、CCB+ ^受体阻滞剂等都有很好 的降压疗效，而副作用可以部分抵消。
缓释材料选用海藻酸钠作为骨架材料制备缓控释制剂具有可控性强，储存稳定的 特点。海藻酸钠又名褐藻酸钠、海带胶、褐藻胶、藻酸盐，是由海带中提取的天然多糖碳水化 合物。广泛应用于食品、医药等产品，作为增稠剂、乳化剂、稳定剂、粘合剂、骨架材料等使 用。自八十年代以来，海藻酸钠在药品应用方面得到新的拓展，是一种安全的药品辅料，可以有效地降低药品的毒副作用，同时可减缓脂肪酸和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血 中甘油三酯和血糖的作用。采用本发明的缓释材料，可以降低药品价格，利手普通病人服用。
硝苯地平缓释剂的各组分优选的重量百分配比为
硝苯地平10%
海藻酸钠35% 45%
其它药用辅料 余量。
其它药用辅料选用填充剂和润滑剂。
填充剂选用糖粉和磷酸氢钙和糊精；或糊精和磷酸氢钙和乳糖；或糊精和磷酸氢 钙和糖粉和乳糖；或糖粉和磷酸氢钙和乳糖。糊精、磷酸氢钙、糊精和乳糖，均属化学惰性常 用辅料，可与所有活性成分相结合，由于具有良好的流动性，又具有粘合性及良好的塑性变 形能力，在片剂中用作粘合剂和填充剂，能提高片剂的硬度，又具有调节溶出的作用。
润滑剂选用硬脂酸镁；或微粉硅胶；或硬脂酸镁和微粉硅胶；或硬脂酸镁和滑石 粉。
一种硝苯地平缓释剂的制备方法
①按照上述的制剂组分备料，将原辅料按照药用级粉碎并过筛；
②将硝苯地平，缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料按各组分重量百分比混 合；
③将各组分混合均勻后用30-40%乙醇制软材，用16 24目筛湿法制粒；
④50_60°C干燥后，16 24目筛整粒，加入润滑剂充分混勻；
⑤将上述颗粒应用已有技术制成片剂。
原辅料过筛选用80 120目不锈钢筛，采用16 24目筛湿法制粒和整粒。
由于口服后在消化道内按程序释放药物，稳定而持久的保持人体内的有效血药浓 度，因此具有疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等优点；既有治疗缓解 高血压症状的作用，更兼有预防突然发病，保护病人日常生活和安全度过发病高峰期的独 特优点，给病人的治疗和自身预防突然发病提供了可靠的手段和极大的方便；缓释材料选 用海藻酸钠，具有可控性强，储存稳定的特点。海藻酸钠是由海带中提取的天然多糖碳水化 合物，是一种天然纤维素，以单一的海藻酸钠作为缓释材料，可以有效地降低毒副作用，同 时可减缓脂肪酸和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用，可预防 高血压、糖尿病、肥胖症等现代病；同时它在肠道中能抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内的 积累。
具体实施方式
实施例1
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平 10%
海藻酸钠 35%
磷酸氢钙 15%
糖粉10%[0032]糊精26%
微粉硅胶 4%
其中，海藻酸钠为缓释剂，糖粉、磷酸氢钙、糊精为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用100目不锈钢筛网粉碎， 保存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机 中充分混合均勻；加入30%乙醇制粒，24目筛湿法制粒，高效沸腾床50°C干燥，22目筛整 粒；将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
实施例2
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸钠45%
磷酸氢钙15%
糖粉25%
糊精4%
硬脂酸镁
其中，海藻酸钠为缓释剂，糖粉、磷酸氢钙、糊精为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用120目不锈钢筛网粉碎， 保存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机 中充分混合均勻；加入35%乙醇制粒，20目筛湿法制粒，高效沸腾床55°C干燥，18目筛整 粒；将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
实施例3
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸钠40%
磷酸氢钙20%
糖粉20%
糊精9%
硬脂酸镁
其中，海藻酸钠为缓释剂，糖粉、磷酸氢钙、糊精为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用90目不锈钢筛网粉碎，保 存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机中 充分混合均勻；加入40%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床60°C干燥，20目筛整粒； 将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
实施例4
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸钠40%
磷酸氢钙20%
乳糖15%[0062]糊精14%
硬脂酸镁
其中，海藻酸钠为缓释剂，乳糖、磷酸氢钙、糊精为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用110目不锈钢筛网粉碎， 保存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机 中充分混合均勻；加入32%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床53°C干燥，20目筛整 粒；将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
实施例5
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸钠30%
磷酸氢钙20%
糖粉10%
乳糖10%
糊精15%
微粉硅胶4%
硬脂酸镁
其中，海藻酸钠为缓释剂，糖粉、磷酸氢钙、糊精、乳糖为填充剂，硬脂酸镁为润滑 剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用80目不锈钢筛网粉碎，保 存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机中 充分混合均勻；加入37%乙醇制粒，24目筛湿法制粒，高效沸腾床58°C干燥，22目筛整粒； 将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
实施例6
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%
海藻酸钠50%
磷酸氢钙15%
糖粉15%
乳糖9%
硬脂酸镁
其中，海藻酸钠为缓释剂，糖粉、磷酸氢钙、乳糖为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用110目不锈钢筛网粉碎， 保存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机 中充分混合均勻；加入34%乙醇制粒，18目筛湿法制粒，高效沸腾床52°C干燥，16目筛整 粒；将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
实施例7
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成
硝苯地平10%[0091]海藻酸钠40%
磷酸氢钙20%
糖粉20%
糊精7%
滑石粉2%
硬脂酸镁
其中，海藻酸钠为缓释剂，糖粉、磷酸氢钙、糊精为填充剂，滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。
将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片，硝苯地平用100目不锈钢筛网粉碎， 保存备用；按配方量称取硝苯地平、缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料，在湿法制粒机 中充分混合均勻；加入35%乙醇制粒，22目筛湿法制粒，高效沸腾床55°C干燥，20目筛整 粒；将上述整好的颗粒加入润滑剂，于三维混料器中混合均勻，用压片机压片。
以下是本发明与国外缓释片的血药时浓对照表
本发明与国外缓释片的血药时(ng/ml)浓对照表
本发明的生物利用度研究
研究多剂量口服硝苯地平缓释片在人体内的药动学特点和两种硝苯地平缓释片 的生物等效性.方法22名健康男性志愿者采用双周期交叉、自身对照试验设计.以尼群 地平为内标，采用高效液相色谱-大气压化学源-质谱联用(HPLC-MS)的方法，测定人血浆 中硝苯地平的浓度.将22名受试者的经时血药浓度录入DAS(ver 1.0)程序，得到药代动 力学参数，并进行统计分析和生物等效性评价。
硝苯地平缓释片的生物等效性(n = 22)
结论两种制剂具有生物等效性。
本发明的临床研究
探讨国产硝苯地平缓释片治疗轻、中度高血压的疗效及安全性。方法将
入选65例轻、中度高血压患者随机分为两组治疗组33例，应用国产硝苯地
平缓释片每天早晚8时各口服20mg，连服4周，血压下降未达显效者，则增至[0112]早晚各40H培，直至疗程结束。
硝苯地平缓释片的临床研究(n = 65)
结论硝苯地平缓释片治疗轻、中度高血压疗效确切、安全性高，值得推广应用。
比较硝苯地平缓释片与普通片治疗原发性高血压的疗效。方法用单盲、交叉对照 法治疗42例原发性高血压病人(男性22例，女性20例，年龄54士s7a)，甲组先用缓释片 20mg，po, bidX14d，间隔ld，改服普通片10mg, po, tidX 14d，乙组服药先后次序与甲组相 反，剂量相同，疗程均为29d。结果缓释片与普通片的降压有效率分别为98%及64%，有 明显差异(P < 0. 05)。
经检测，本发明的1小时体外释放度10 35%，3小时体外释放度35 65%，6 小时体外释放度> 70%。
经动物实验未观察到致癌和致突变现象。
由于该品选用天然海产品海藻酸钠作为缓释剂，口服后在消化道内按释放程序定 时、定量的释放药物，使人体内的有效血药浓度保持较稳定而持久的状态。因此具有疗效 好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便，安全性高等优点。既有治疗冠心病、心 绞痛、降血压的作用，更兼有预防突然发病，保护病人日常生活和安全度过发病高峰期的独 特优点，给病人的治疗和自身预防突然发病提供了可靠的手段和极大的方便。
9
权利要求
一种硝苯地平缓释剂，其特征在于采用海藻酸钠作缓释材料，所述硝苯地平缓释剂的各组分重量百分配比为硝苯地平 10％海藻酸钠 30％～50％填充剂和润滑剂 余量；填充剂选用糖粉和磷酸氢钙和糊精或糊精和磷酸氢钙和乳糖；润滑剂选用硬脂酸镁或微粉硅胶。
2.根据权利要求
1所述的硝苯地平缓释剂，其特征在于硝苯地平缓释剂的各组分重量 百分配比为硝苯地平10%海藻酸钠35% 45%填充剂和润滑剂 余量。
3.一种硝苯地平缓释剂的制备方法①制剂组分按照权利要求
1或2的重量百分配比备料，将原辅料按照药用级粉碎并过筛；②将硝苯地平，缓释材料和除润滑剂外的其它药用辅料按照各组分重量百分比混合；③将各组分混合均勻后用30-40%乙醇制软材，用16 24目筛湿法制粒；④50-60°C干燥后，16 24目筛整粒，加入润滑剂充分混勻⑤将上述颗粒应用已有技术制成片剂。
4.根据权利要求
3所述的硝苯地平酯缓释剂的制备方法，其特征在于原辅料过筛选用 80 120目不锈钢筛，采用16 24目筛湿法制粒和整粒。
专利摘要
一种硝苯地平缓释剂，采用海藻酸钠作缓释材料，硝苯地平缓释剂的各组分重量百分配比为硝苯地平10％，海藻酸钠30％～50％，余量是其它药用辅料。以单一的海藻酸钠作为缓释材料，具有可控性强，储存稳定，疗效好，药效长，病人服用次数少等优点；由于海藻酸钠是从海带中提取的天然多糖碳水化合物，是一种天然纤维素，不仅能够有效地降低药品的毒副作用，而且可减缓脂肪酸和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用；同时在肠道中能抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内的积累。具有预防高血压、糖尿病、肥胖症等疾病、预防突然发病和安全度过发病高峰期的优点。
文档编号A61K47/36GKCN101229140 B发布类型授权 专利申请号CN 200810014224
公开日2010年11月24日 申请日期2008年2月1日
发明者吴康, 孙桂荣, 王桂来, 王素云, 高义才 申请人:青岛黄海制药有限责任公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan