专利名称：口服硝苯地平缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域。具体地说，本发明涉及一种口服硝苯 地平緩释制剂及其制备方法。
背景技术：
硝苯地平化学名称为2,6-二曱基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氢 -3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是临床广泛使用的心血管药物，属于钓通道 拮抗剂类药物，主要适应高血压、心绞痛患者的治疗。并被列为治疗冠 心病、心绞痛和高血压的首选药物。但是，自80年代以来，经医疗实 践证实硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统， 不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钓拮抗剂对缺血与衰竭的心 肌没有这些不良作用，使用更为安全。因此，硝苯地平普通制剂在国际 上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效緩释、控释制剂产品。 这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在体内药物緩慢地 释放，血药浓度维护平衡，峰谷现象减小，副作用轻，药效显著延长， 每日仅服一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地 平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以 近年来为国际医疗界所推崇。
目前，临床上使用的硝苯地平有控释片剂和胶嚢剂、针剂等多种 剂型。由于硝苯地平在水中不溶解，致使常规片、胶嚢的吸收差，生物 利用度偏低，同时该药又属于肝脏首过效应较强的药物，往往影响疗效。
解决硝苯地平难溶及提高其生物利用度的方法主要是将其制备成 固体分散体。固体分散体是指将药物高度分散于固体栽体中形成的一种 以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001~0. 1毫米 之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。
中国发明专利申请95110564. 7公开了 一种以聚乙二醇为主要载体 的固体分散体，最终制备成滴丸剂。中国发明专利CN1394606A公开了一种以泊洛沙姆为主要载体的固体分散体，最终也是制备成滴丸剂。这 种滴丸适合口服、含服等服用方式，但聚乙二醇和泊洛沙姆均为水溶性 辅料，因此制备的滴丸剂释放速度较快，不具备緩释特性。
因此，本领域中迫切需要一种改进的硝苯地平緩释制剂，该制剂 即可增加硝苯地平在水中的溶解度，又可延緩硝苯地平的释放速率。
发明内容
本发明人发现，Gelucire (单硬脂酸甘油酯)混合物属于一种表 面活性剂，既有亲水性又有亲油性，以Gelucire 为主要载体制备的固 体分散体即可增加硝苯地平在水中的溶解度，又可延緩硝苯地平的释放 速率。
在国内外医药领域始终无人使用GelucireTM为主要载体以固体分 散法制备硝苯地平緩释胶嚢。而经研究发现以Gelucire 等为主要栽体 并加入适当的阻滞剂和稳定剂，采用一定的工艺制备的硝苯地平緩释胶 嚢既可提高硝苯地平在水中的溶解度，又可持续释放硝苯地平。
本发明的目的是提供一种经改进的药物释放系统，能够增加低生 物利用度活性成分的生物利用度。
本发明的另 一 目的是提供一种难溶性活性成分的緩释或控制释放 剂型。
本发明的再一个目的是提供一种口服硝苯地平緩释制剂及其制备 方法，包括难溶性活性成分在Gelucire 等赋形剂中形成固体分散体， 所说的固体分散体是胶嚢的内容物，所述内容物以熔融状态灌装入空心 胶囊壳，冷却后形成栓状内容物，可以使上述活性成分在口服用药后的 一段持续时间内能达到治疗量水平。
为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案 本发明提供了一种口服硝苯地平緩释制剂，其特征在于，该制剂含 有按该緩释制剂的重量计的如下成分
硝苯地平 4%~30% 起緩释作用的药学上可接受的辅料 50% ~85% 其他药学上可接受的辅料 适量至100 % 。
优选地，在本发明的口服硝苯地平緩释制剂中，所述硝苯地平是以 固体分散体的形式存在的。在本发明的口服硝苯地平緩释制剂中，所述起緩释作用的药学上可
接受的辅料优选为Gelucire 、 S - 40 [硬脂酸聚烃氧(40)酯]、硬 脂酸、十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯(如购自法国佳法赛公司的 Co即ritol 888 AT0)或它们的混合物，更优选是Gelucire ,最优选 是Gelucire 50/13或Gelucire 53/10或其混合物。
优选地，在本发明所述的口服硝苯地平緩释制剂中，所述起緩释作 用的药学上可接受的辅料为Gelucire 50/13和/或S - 40和/或硬脂酸 和/或山蓊酸甘油酯和/或十八醇。
所述用于本发明口服硝苯地平緩释制剂中的其他药学上可接受的 辅料优选为药物栽体、增溶剂、阻滞剂和/或制孔剂、稳定剂、溶剂、 或其混合物。所述阻滞剂和/或制孔剂优选为硬脂酸、蜂蜡、虫蜡、巴 西棕榈蜡、十六醇、十八醇、乳糖、甘露醇、或其混合物。所述稳定剂 优选为淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。
本发明所述的口服硝苯地平緩释制剂的剂型为胶嚢剂或其它剂型， 优选为胶嚢剂。
根据本发明所述口服硝苯地平緩释制剂的一个优选实施方式，本发 明硝苯地平緩释制剂含有按该緩释制剂的重量计的如下成分 硝苯地平 4%~30% Gelucire 50/13 50% ~85%
阻滞剂 1% ~ 10%
稳定剂 1% ~ 10%。
本发明由难溶性活性成分硝苯地平加入固体分散相中得到的固体 分散体，可以显著地增加药物的溶解度或湿润性。
更为有益的是，固体分散体在胶嚢内形成栓型内容物，栓型内容 物可以使上述活性组分在口服后的一个持续时间内在体内达到治疗量 水平。
调节硝苯地平溶解度的方法为固体分散相可能需要包括一种或多 种组分以增进活性成分的溶解性或湿润性。本发明的固体分散相可以包 括各种赋形剂，加入的赋形剂可以显著改善总体的制剂性能，包括制剂 的物理稳定性及活性成分的释放性能。通过选择具有不同熔点和HLB值 的固体分散体载体来调节制剂的緩释特性，加入阻滞剂进一步调节活性 成分释放速度。本发明制备的固体口服剂型可以是硬胶囊剂或软胶囊剂。
本发明优选的固体分散体载体是GelucireTM、 S - 40 [硬脂酸聚烃 氧(40)酯]、山嵛酸甘油酯或它们的混合物，其用量取决于所述固体 分散体载体的熔点和HLB值。
本发明的固体分散体载体优选是Gelucire ,尤其是Gelucire 50/13、 Gelucire 53/10或其混合物。
GelucireTM可购自法国佳法赛公司，并且从该公司提供的技术信息 中能得到关于Gelucire 的进一步信息。
如上所述，固体分散体载体可以是GelucireTM、 S-40、山嵛酸甘 油酯(如购自法国佳法赛公司的Co即ritol 888 ATO),或它们的混合 物。GelucireTM和/或S-40等固体分散体载体的使用使制剂以溶蚀和扩 散两种方式释放药物。
此外，为了进一步控制药物释放速率，可以选择适宜的阻滞剂和/ 或制孔剂，如硬脂酸、蜂蜡、虫蜡、巴西棕榈蜡、十六醇、十八醇、乳 糖、甘露醇等。
其他赋形剂还可以包括固体分散体的稳定剂如淀粉、羟丙基曱基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
本发明口服硝苯地平緩释制剂按该緩释制剂的重量计含有如下组
分
硝苯地平 4% ~ 30%
起緩释作用的药学上可接受的辅料50% ~ 85% 其他药学上可接受的辅料 适量至100 0/。。
上述起緩释作用的辅料为Gelucire 50/13和/或S - 40和/或山
蓊酸甘油酯和/或硬脂酸和/或十六醇和/或十八醇和/或淀粉和/或羟丙
基甲基纤维素等其它起緩释作用的辅料。
上述的辅料为载体、阻滞剂、溶剂、稳定剂或其它辅料，阻滞 剂可采用十六醇、十八醇、硬脂酸等辅料，稳定剂可采用淀粉、羟丙基 甲基纤维素等。
上述的制剂的剂型有胶嚢剂或其它剂型。
本发明还提供了 一种制备本发明所述的口服硝苯地平緩释制剂的 方法，其包括下述步骤将硝苯地平、起緩释作用的药学上可接受的辅料以及其他药学上可 接受的辅料混合均匀。
优选地，本发明所述制备口服硝苯地平緩释制剂的方法包括下述步
a、 将硝苯地平粉碎；
b、 采用固体分散体制备方法制备硝苯地平固体分散体；
c、 将硝苯地平熔融状态固体分散体装入胶嚢。
本发明硝苯地平固体分散体按该固体分散体的重量计优选含有 4%~30%的硝苯地平，50%~85%的Gelucire 50/13。
优选地，在本发明所述制备口服硝苯地平緩释制剂的方法中，所述 固体分散体制备方法为熔融法或溶剂法或溶剂熔融法。
本发明所述的硝苯地平的固体分散组合物可以采用以下方法制
地平固体分一散体:本发明一的优点是:硝苯地平固体分散体緩释制剂既增
加药物溶出、提高口服生物利用度、具有緩释特点，固体分散体在熔融 态灌装入胶囊，易于工业化大生产，克服了一般固体分散体粘性、柔软 性、引湿性、机器上输送的阻滞性、易溶性、不可压性等缺点。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明更详细地进行解释和说明。应当理解， 所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构 成任何限制。
实施例1
本实施例1的胶嚢剂按重量百分比含如下成分
硝苯地平...........................4%
Gelucire 50/13.................... 80%
硬脂酸.............................6%
淀粉.............................10%制备方法按比例将硝苯地平、Gelucire 50/13、硬脂酸熔融并 混合均匀，加入比例量淀粉，混合均匀后灌入胶嚢中，室温冷却，即得 硝苯地平緩释胶囊。淀粉为不溶性材料，对固体分散体起到一定稳定作 用，抑制老化。Gelucire 50/13在该制剂中为骨架材料，硬脂酸作为 阻滞剂进一步控制硝苯地平的释放速率。药物分散在骨架材料中，药物 的释放取决于药物的扩散速度和骨架溶蚀速度。
实施例2
本实施例2的胶嚢剂按重量百分比含如下成分
硝苯地平...........................4%
Gelucire 50/13.................... 85%
十六醇.............................8%
淀粉..............................3%
制备方法按比例将硝苯地平、Gelucire 50/13、十六醇熔融并 混合均匀，加入比例量淀粉，混合均匀后灌入胶嚢中，室温冷却，即得 硝苯地平緩释胶嚢。淀粉为不溶性材料，对固体分散体起到一定稳定作 用，抑制老化。Gelucire 50/13在该制剂中为骨架材料，十六醇作为 阻滞剂进一步控制硝苯地平的释放速率。药物分散在骨架材料中，药物 的释放取决于药物的扩散速度和骨架溶蚀速度。
实施例3
本实施例3的胶嚢剂按重量百分比含如下成分
硝苯地平...........................4%
Gelucire50/13..................... 80%
十六醇............................10%
羟丙基甲基纤维素...................6%
制备方法按比例将硝苯地平、Gelucire 50/13、十六醇熔融并 混合均匀，加入比例量羟丙基甲基纤维素(5cps),混合均勻后灌入胶嚢中，室温冷却，即得硝苯地平緩释胶囊。羟丙基甲基纤维素对固体分散
体起到一定稳定作用，抑制老化。Gelucire 50/13在该制剂中为骨架 材料，十六醇作为阻滞剂进一步控制硝苯地平的释放速率。药物分散在 骨架材料中，药物的释放取决于药物的扩散速度和骨架溶蚀速度。
实施例4
本实施例4的胶嚢剂按重量百分比含如下成分
硝苯地平..........................10%
Gelucire 50/13.................... 70%
硬脂酸............................10%
羟丙基甲基纤维素(5cps)............10%
制备方法按比例将硝苯地平、Gelucire 50/13、硬脂酸熔融并 混合均匀，加入比例量羟丙基甲基纤维素(5cps)，混合均匀后灌入胶嚢 中，室温冷却，即得硝苯地平緩释胶嚢。羟丙基甲基纤维素对固体分散 体起到一定稳定作用，抑制老化。Gelucire 50/13在该制剂中为骨架 材料，硬脂酸作为阻滞剂进一步控制硝苯地平的释放速率。药物分散在 骨架材料中，药物的释放取决于药物的扩散速度和骨架溶蚀速度。
实施例5
本实施例5的胶嚢剂按重量百分比含如下成分
硝苯地平..........................30%
Gelucire 50/13.................... 50%
十八醇............................10%
淀粉.............................10%
制备方法按比例将硝苯地平、Gelucire 50/13、十八醇熔融并 混合均匀，加入比例量淀粉，混合均匀后灌入胶嚢中，室温冷却，即得 硝苯地平緩释胶嚢。淀粉为不溶性材料，对固体分散体起到一定稳定作 用，抑制老化。Gelucire 50/13在该制剂中为骨架材料，十八醇作为阻滞剂进一步控制硝苯地平的释放速率。药物分散在骨架材料中，形成 固体分散体，药物的释放取决于药物的扩散速度和骨架溶蚀速度。
实施例6
本实施例6的胶嚢剂按重量百分比含如下成分
硝苯地平.......................... 20%
S-40 ............................ 60%
硬脂酸............................ 10%
淀粉............................. 10%
制备方法按比例将硝苯地平、S-40、硬脂酸熔融并混合均匀， 加入比例量淀粉，混合均匀后灌入胶嚢中，室温冷却，即得硝苯地平緩 释胶嚢。淀粉为不溶性材料，对固体分散体起到一定稳定作用，抑制老 化。S-40在该制剂中为骨架材料，硬脂酸作为阻滞剂进一步控制硝苯 地平的释放速率。药物分散在骨架材料中，形成固体分散体，药物的释 放取决于药物的扩散速度和骨架溶蚀速度。
权利要求
1、一种口服硝苯地平缓释制剂，其特征在于，该制剂含有按该缓释制剂的重量计的如下成分硝苯地平 4％～30％起缓释作用的药学上可接受的辅料50％～85％其他药学上可接受的辅料适量至100％。
2、 根据权利要求l所述的口服硝苯地平緩释制剂，其特征在于， 所述緩释制剂中的硝苯地平是以固体分散体的形式存在的。
3、 根据权利要求1或2所述的口服硝苯地平緩释制剂，其特征在 于，所述起緩释作用的药学上可接受的辅料为Gelucire 、 S - 40、硬 脂酸、十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯或它们的混合物，优选是 Gelucire ,更优选是Gelucire 50/13或Gelucire 53/10或其混合物。
4、 根据权利要求1-3中任一项所述的口服硝苯地平緩释制剂，其 特征在于，所述起緩释作用的药学上可接受的辅料为Gelucire 50/13 和/或S-40和/或硬脂酸和/或十六醇和/或十八醇和/或山箭酸甘油 酯。
5、 根据权利要求1 一 4中任一项所述的口服硝苯地平緩释制剂， 其特征在于，所述其他药学上可接受的辅料为药物载体、增溶剂、阻滞 剂和/或制孔剂、稳定剂、溶剂、或其混合物，所述阻滞剂和/或制孔剂 优选为硬脂酸、蜂蜡、虫蜡、巴西棕榈蜡、十六醇、十八醇、乳糖、甘 露醇或其混合物，所述稳定剂优选为淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮或其混合物。
6、 根据权利要求1 — 5中任一项所述的口服硝苯地平緩释制剂，其 特征在于，所述制剂的剂型为胶嚢剂。
7、 根据权利要求1-6中任一项所述的口服硝苯地平緩释制剂，其 特征在于，该制剂含有按该緩释制剂的重量计的如下成分硝苯地平 4 % ~ 30 %Gelucire 50/13 50% ~85%阻滞剂 1% ~ 10%稳定剂 1%~10%。
8、 一种制备如权利要求1 — 7中任一项所述的口服硝苯地平緩释制 剂的方法，其包括下述步骤将硝苯地平、起緩释作用的药学上可接受的辅料以及其他药学上可 接受的辅料混合均匀。
9、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该方法包括下述步 a、 将硝苯地平粉碎；b、 采用固体分散体制备方法制备硝苯地平固体分散体；c、 将硝苯地平熔融状态固体分散体装入胶嚢。
10、 根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述固体分散 体制备方法为熔融法或溶剂法或溶剂熔融法。
全文摘要
本发明提供了一种口服硝苯地平缓释制剂，该制剂含有按该缓释制剂的重量计4％～30％的硝苯地平，50％～85％的起缓释作用的药学上可接受的辅料，和适量至100％的其他药学上可接受的辅料。本发明的硝苯地平缓释胶囊既可提高硝苯地平在水中的溶解度，又可持续释放硝苯地平。本发明还提供了制备本发明所述的口服硝苯地平缓释制剂的方法，包括将硝苯地平、起缓释作用的药学上可接受的辅料以及其他药学上可接受的辅料混合均匀。
文档编号A61K31/4422GK101416965SQ20071005999
公开日2009年4月29日 申请日期2007年10月24日 优先权日2007年10月24日
发明者衡 刘, 李桂龙, 王成港, 王春龙, 卉 阎, 莉 龚 申请人:天津药物研究院