专利名称：制备用于治疗心律不齐的含有喹啉衍生物的组合物的方法
技术领域：
本发明涉及采用具体的已知喹啉衍生物治疗人类常患的心律不齐症，并且，提供一种以施用该衍生物来治疗心律不齐的方法，而且，本发明还涉及采用该化合物制备用于防止或减轻心律不齐的药物。本发明还提供了新的用于治疗心律不齐的药用组合物，这些组合物含有上述化合物并制成单位剂量剂型，或与肾上腺素能β受体阻滞剂配伍应用。
在1987年5月6日授予专利权的欧洲专利0100200B1中所介绍并要求保护的本发明所述具体的已知喹啉衍生物是该专利实施例22所述目的化合物，即，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]喹啉，其结构式为
在1984年2月8日出版的相应欧洲专利申请书0100200A1中实施例34，和1987年4月7日出版的美国专利4，656，174中也公开了这一化合物。
在上述提及的出版物中，式(Ⅰ)化合物是为数众多的喹啉衍生物之一。据介绍，这些衍生物在治疗学中可用作高效抗高血压药，而式(Ⅰ)化合物是用于这一目的的特别优选化合物之一。据称这些化合物是有效的心血管系统调节剂，更详细地讲可用于治疗高血压。据称，当口服剂量高达5mg/kg时，它们具有使清醒的自发性高血压大鼠和清醒的肾型高血压狗的血压降低，由此可以证实它们的抗高血压作用。据介绍，就治疗高血压而言，人体给药方式既可以采用口服，也可以采用胃肠道外途径，并且，一般水平的成人患者(70kg)的口服剂量应该是在1至50mg/天，而静脉给药剂量应为该口服剂量的1/5至1/10。因此，用于一般水平的成人患者的片剂或胶囊剂中的单位剂量应接近于每粒含1至25mg活性化合物。
在前文提及的出版物以及Campbell，Hardstone和Palmer在“TetrahedronLetters”，Vol，25，No.42，PP.4813-4816(1984)，P4814，表Ⅰ第5个项目，介绍了式(Ⅰ)的化合物的制剂。
现在令人惊奇的发现是式(Ⅰ)化合物具有前述出版物中公开过的其他化合物所不具有的极有价值的作用，即，可用于治疗心律不齐，而后者的用药剂量比其抗高血压有效剂量要低得多。
因此，本发明提供了一种治疗心律不齐的方法，该方法包括给患有或易得心律不齐的患者服用减轻或预防心律不齐有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可以接受的酸加成盐。
因此，本发明还采用式(Ⅰ)化合物，或其药物上可以接受的酸加成盐，制备用于防止或减轻心律不齐的药物。
当对麻醉后的狗静脉给药时，根据其对肾上腺素诱发心室节律障碍的拮抗作用，已对式(Ⅰ)化合物减轻或防止心律不齐的能力作出了评价。肾上腺素心律不齐剂量(ADA)的定义是用含1%卤烷的氧将狗麻醉后，或者是在静脉连续输注肾上腺素的3分钟期间，或者是在此输注之后紧接着的1分钟内，肾上腺素在15秒内引起至少3次心室异位搏动的剂量。在静脉输入肾上腺素前，以3至100μg/Kg的剂量水平，单一静脉给式(Ⅰ)化合物引起ADA相关剂量增加。与此类似，在实施类似测定ADA的急性实验前给清醒的狗静脉或口服式(Ⅰ)化合物，引起ADA明显而持久的增加。在该实验中，静脉给药剂量是12.5μg/kg，口服给药剂量是50和200μg/kg，给药时间分别为实施前文所述急性实验前1小时，和2小时。就用于急性实验的狗而言，从服用式(Ⅰ)化合物到使动物麻醉为止，没有发现行为或症状学效应。服用这些剂量水平的式(Ⅰ)化合物对血压和心率的影响最小。
当以250μg/kg的剂量，每日一次，连续4天，给意识清醒，血压正常的狗口服式(Ⅰ)化合物时，对肾上腺素诱发的心律不齐可产生长时间持续的明显的对抗保护作用，而且心率或血压不出现明显的改变。也未观察到耐药和蓄积作用。
曾经研究了麻醉后的狗在反灌注前心肌缺血短暂期12.5μg/kg剂量式(Ⅰ)化合物的作用。就整体外周阻力而言，该化合物阻止局部缺血交联扩散(ischaemia-associatedincrease)，仅使冠状血流补偿稍有降低，并趋向于在冠状动脉闭塞期维持心搏量。它对血压并无影响，而且只稍增加心输出量，心率和dp/dtmax.(左心室压力升高速率)，并且灌注压的降低程度则很小。
将形成血栓的铜线圈放入心肌梗塞形成，意识清醒狗模型的卷曲冠状动脉的某一侧的支脉，静脉注射25μg/kg式(Ⅰ)化合物，由此引起长久持续抑制肾上腺素诱发的心室性心律不齐并抑制局部缺血诱发的心室性心搏过速发作。在该心肌梗塞的意识清醒狗模型中，静脉给药，减轻肾上腺素诱发室性心律不齐所需式(Ⅰ)化合物的最小有效剂量是0.5μg/kg，在静脉给药总剂量达到0.4μg/kg后则出现明显的抑制。在这些剂量水平该化合物对心率和动脉压没有影响，直立血液动力的作用也无任何改变。
本文作者研究了静脉剂量在0.1至1000μg/kg范围内，式(Ⅰ)化合物对意识清醒狗的直立血液动力的影响。在所采用的整个剂量范围内对平卧血压的影响最小，剂量为25μg/kg以下时，未见直立动脉压降低。剂量高于1.0μg/kg时，延长直立心率的正常增加。还观察了静脉剂量在0.1至5.0μg/kg范围内，对意识清醒狗的脱羟肾上腺素增压反应的影响。仰卧动脉压和心律不受影响。在1.0和5.0μg/kg剂量水平，观察到该化合物使得剂量对数-对脱羟肾上腺素的反应曲线向右平行位移。
通过在麻醉的猫体内，式(Ⅰ)化合物拮抗印防己毒素诱发室性心率不齐的能力还评价了该化合物减轻或预防心律不齐的能力。通过吸入卤烷，一氧化氮和氧的混合物(3∶1V/V)使猫麻醉，并通过静脉注射气醛糖使猫维持镇静。静脉给0.25mg/kg十甲鎓(Decamethonium)，以防止由印防己毒素引起的阵挛性惊厥，继之连续输液，0.5mg/kg/小时，然后一次静脉给0.4mg/kg印防己毒素。在服用印防己毒素后1至10分钟，以25或50μg/kg的剂量服用式(Ⅰ)化合物时，该化合物可有效地促使窦性节律恢复正常。
当以抗心律不齐有效量至25μg/kg的剂量给麻醉后的猫静脉给式(Ⅰ)化合物时，它并不明显地改变动脉压，静脉压，左心室压，左心室末端舒张压，心率，dp/dt(压力变化率)的最大或最小值。甚至在积累药量达到16毫克/kg时，这些心血管参数仍维持在生理水平。就带有左前冠状动脉闭塞及交感神经刺激的麻醉猫局部缺血动物模型(该动物模型有合并心肌缺血和交感神经刺激的倾向)而言，式(Ⅰ)化合物的静脉剂量为25μg/kg时，即可减低恶性的室性异位作用。
以这些实验为基础，可以推测式(Ⅰ)化合物用于人体预防或减轻心律不齐的单一口服剂量应该在0.05至1.0mg/天，例如，0.05至0.5mg/天(一般水平成人患者(70kg))的范围内，每天可分为多至4次服用。因此，各个片剂或胶囊剂在其适宜的药物上可以接受的载体中活性化合物的含量可以在0.025和1.0mg，例如，在0.025至0.5mg之间。胃肠道外给药的单一剂量例如静脉给药应该在0.1至1μg/kg之间，如，0.1至0.5;又例如，5至100μg。为了迅速地使窦性节律转为正常，最好通过静脉途径治疗严重的心律不齐症。这些剂量的改变应根据接受治疗患者的体重和病情而定，应由内科医生作出这一决定。
因此，本发明提供了用于治疗心律不齐症的，适用于口服或胃肠道外给药的，单位剂量剂型的药用组合物，该组合物分别包括0.025mg至1.0mg，或5至100μg的式(Ⅰ)化合物或与此相当量的该化合物之药物上可以接受的酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物，或其药物上可以接受的酸加成盐可以单一服用，但一般是以与根据给药途径和规范的制药实践所选出的药用载体混合物的形式服用。这些药物既可以给患有心律不齐的患者服用，也可以从预防出发，给有可能出现心律不齐的病人服用。例如，它们的口服的剂型有含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂，或单一成份或与赋形剂混合的胶囊剂，或者是含有香料或着色剂的酏剂或混悬剂。它们还可以通过胃肠道外注射给药，例如，静脉，肌肉或皮下注射。就胃肠道外给药而言，最好是采用无菌水溶液剂型，该溶液可含有其他溶质，例如，加入足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。
式(Ⅰ)化合物的药物上可以接受的酸加成盐是由能形成非毒性盐的酸而形成的盐如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
还发现式(Ⅰ)化合物与非选择性β-肾上腺素能受体阻滞化合物，或者与选择性心脏β-肾上腺素能受体阻滞剂配伍使用，可以提高式(Ⅰ)化合物的抗心律不齐作用。前一类阻滞剂的例子有萘心安(1-(异丙氨基)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇)，后一类阻滞剂的例子有氨酰心安(2-[p-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯基]乙酰胺)。
在与前文所述相类似的实验中，100μg/kg式(Ⅰ)化合物与1μg/kg萘心安或1mg/kg氨酰心安一起静脉给药所引起的麻醉狗体内ADA增加明显地高于加合和可能的协同作用。已发现由这种配伍所产生的ADA增加是单独使用100μg/kg式(Ⅰ)化合物的作用的两倍多，是单独使用1mg/kg萘心安的5倍多，是单独使用1mg/kg氨酰心氨的3倍多。
与此类似，已发现0.36μg/kg式(Ⅰ)化合物与0.36μg/kg的氨酰心安一起静脉给药，足以预防在卤烷麻醉后的狗体内由肾上腺素引起的室性心律不齐，反之，当分别单独服用式(Ⅰ)化合物或氨酰心安时，前者则需要约3.8μg/kg，后者约14.6μg/kg。
因此，本发明还提供了含有式(Ⅰ)化合物或其药物上可以接受的盐和β-肾上腺能受体阻滞剂的药用组合物。
在上述实验中，式(Ⅰ)化合物是以甲磺酸盐或盐酸盐给药。已发现所有受试盐都是制药学当量的，即将所用盐的量调至含有相当量的式(Ⅰ)
权利要求
1.制备用于防止或减轻心律不齐的单元剂量剂型药用组合物的方法，其特征在于将式(I)化合物或其药物上可以接受的盐与一种或多种药用
2.按照权利要求1所述方法，其特征在于每一单元剂量混有0.025mg至1.0mg式(Ⅰ)化合物或与其相当量的该化合物的药物上可以接受的盐。
3.按照权利要求1所述方法，其特征在于每一单元剂量混有5至100μg式(Ⅰ)化合物，或与其相当量的该化合物的药物上可以接受的盐。
4.按照权利要求1所述方法，其特征在于与β-肾上腺素能受体阻滞剂混合。
5.按照权利要求2所述方法，其特征在于与β-肾上腺素能受体阻滞剂混合。
6.按照权利要求3所述方法，其特征在于与β-肾上腺素能受体阻滞剂混合。
7.按照权利要求4所述方法，其特征在于所混合的β-肾上腺素能受体阻滞剂是氨酰心安或萘心安。
8.按照权利要求5所述方法，其特征在于所混合的β-肾上腺素能受体阻滞剂是氨酰心安或萘心安。
9.按照权利要求6所述的方法，其特征在于所混合的β-肾上腺素能受体阻滞剂是氨酰心安或萘心安。
10.按照前述权利要求中任一项所述方法，与权利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物的下列盐之一混合盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
全文摘要
4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]喹啉，除了可用作抗高血压药外，还可以以相当低的剂量水平治疗心脏心律不齐。本发明涉及含上述化合物的组合物的制备方法。
文档编号A61P9/06GK1030871SQ8810444
公开日1989年2月8日 申请日期1988年7月16日 优先权日1987年7月17日
发明者迈克尔·约翰·戴维 申请人:菲泽有限公司