专利名称：1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类的制备方法
技术领域：
本发明涉及1.5-(苯并硫氮杂环庚烷)衍生物类及其医药上可接受的盐的制备方法，它作为医药上的化合物是有用的，并通过下述结构式表示
式中R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷酰基，R3和R4的一个是低级烷基或卤原子以及另一个是氢，以及R5和R6的每一个是低级烷基。
1.5-苯并硫氮杂环庚烷(Ⅰ)及其医药上可接受的酸加成的盐是具有优异的降压活性、大脑的血管舒张或冠状血管扩张活性和/或抑制血小板凝聚活性的有用的医药化合物，在化合物(Ⅰ)中，式中R2为氢原子时，也是一种药物合成中的有用中间体。
本发明的化合物(Ⅰ)的实施例中可以包括，在化合物中的R是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷酰基，R3或R4中的一个是低级烷基或卤原子，以及另一个是氢原子，以及R5和R6的每一个是低级烷基。
在上述提及的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物(Ⅰ)的实施例中，该低级烷基、低级烷氧基、以及低级链烷酰基表示包括1至6个碳原子的烷基，1至6个碳原子的烷氧基，以及1至6个碳原子的链烷酰基。
这些基团的较佳实施例是1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和2至5个碳原子的链烷酰基。
根据本发明，化合物(Ⅰ)或其医药上可接受的盐，可以通过如下结构式表示的化合物
式中X为活性残基，以及R1、R2、R3和R4如上述所规定，和如下结构式表示的胺
式中R5和R6如上述所规定的或其盐反应制备，如有需要可转变它成一种医药上可接受的它的盐。
化合物(Ⅱ)和胺(Ⅲ)或其盐的反应可以在一种合适的溶剂中在碱的存在或不存在下进行。在化合物(Ⅱ)中，由X表示的活性残基的例子可以包括卤素原子，诸如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基，以及取代的或非取代的苯基磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基。同时，胺(Ⅲ)可以以游离状态也可以以其盐用于上述反应。这些盐的例子可以包括传统的酸加成盐，诸如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐等。作为碱，它们可以是合适的所提及的碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、叔胺等，以及化合物(Ⅲ)也可以用于此目的。本发明的反应较佳地在一种合适的溶剂中(例如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲酰基吗啉、N-乙酰基吗啉、二甲基亚砜、二甘醇二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、吡啶、链烷醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、二甲苯、甲苯等)在0℃和150℃温度之间进行。
由此得到的化合物(Ⅰ)可以容易地转变成一种医药上可接受的酸加成的盐，例如如果需要，通过用一种酸处理。这些医药上可接受的酸加成的盐的例子，包括无机酸加成的盐，诸如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;以及有机酸加成的盐，诸如草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐等。
由谏鲜龅谋痉⒚鞣从Φ姆椒ǎü捎靡恢中饣衔铮á颍┳魑鹗嘉铮蚩梢缘玫揭恢中饣衔铮á瘢痉从Σ话樗娣⑸魏蔚耐庀饔谩 本发明的1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类(Ⅰ)或其医药上可接受的酸加成的盐，具有如上面提到的优异的降压活性、大脑的血管舒张或冠状血管扩张活性和/或抑制血小板凝聚的活性，以及可用于治疗和预防脑的疾病，例如脑血管收缩、大脑局部贫血、大脑梗塞等，或心脏疾病，例如心绞痛、心肌梗塞等。同时，化合物(Ⅰ)中，当化合物式中的R2是氢原子时，作为合成中间体也是有用的，由于该化合物通过酰化作用可以把化合物(Ⅰ)中的R2转变成低级链烷酰基。
本发明的化合物(Ⅱ)可以通过由下述结构式表示的化合物
式中R1、R2、R3和R4如上述所规定的，它可以根据上述说明的方法得到，例如，在日本临时专利公开号No.225174/1984中，与下述结构式表示的化合物
式中X是活性残基以及X如上述所规定的，在合适的溶剂中(例如二甲基亚砜)在碱的存在下(例如碱金属氢氧化物、碱金属氢化物)反应，如果需要，产物进一步与低级脂肪酸的活性衍生物(例如酸酐、酰卤化物)进行缩合反应。
同时，本发明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)包括二种立体异构体(即顺式和反式异构体)或四种光学异构体(即(
)-顺式、(-)-顺式、(
)-反式和(-)-反式异构体)以及基于在分子中两个不对称碳原子的它们的混合物。
实施例1(1)在含有590毫克氢氧化钾的50毫升的二甲基亚砜中溶解3.36克(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2.3-二氢1.5苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮，该溶液于室温下搅拌30分钟。然后，向该溶液加入1.75克1-氯-2-甲磺酰基氧乙烷以及该混合物于室温下搅拌。反应完全后，该混合物倾入到冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥以及然后蒸去溶剂。该残留物溶解在乙醚后让其静置，通过过滤除去不溶的起始物料。该过滤液浓缩以除去溶剂。得到的油状物通过硅胶柱色谱法纯化(溶剂，氯仿乙酸乙酯＝20∶1)，并从乙醇中重结晶，得到1.05克的)(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮和(
)-顺-2-(4甲氧基苯基)-3-羟基-5-[2-(甲磺酰基氧)乙基]-8-氯-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷)-4(5H)-酮混合物(9∶1)。
熔点125至128℃MS(m/e)365，363(M+-CH3SO2)(2)将1.03克上述产品溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，并向该溶液加入90毫克51%的二甲胺-甲苯溶液，该混合物于室温下搅拌62小时。进一步地向该混合物加入180毫克51%的二甲胺-甲苯溶液，以及该混合物于室温下搅拌。反应完全后，向该混合物加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，并干燥，然后在减压下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(溶剂，氯仿∶乙醇＝95∶5)并从乙酸乙酯和正-己烷的混合溶剂中重结晶，得到687毫克(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮。
熔点122至124℃(分解)。
实施例2(1)在含有1.77克氢氧化钾的150毫升二甲基亚砜中溶解10.08克(+)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮，以及该溶液于室温下搅拌30分钟。接着，向该溶液加入4.70克1-溴-2-氯乙烷，以及该混合物于室温下搅拌。反应完全后，将该混合物倾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸去溶剂。然后残留物溶解在乙醚中并让其静置，沉淀的初始物料通过过滤除去。过滤液浓缩以除去大部份溶剂。将残留物静置并通过过滤以收集沉淀出来的结晶，得到594毫克粗产物。该过滤液采用硅胶色谱法(溶剂，氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)以及得到的粗产物和以上所得粗产物合并。它们从乙醇中重结晶得到7.94克(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮。
熔点128至131℃IRνNujolmax(cm)3460，1660，1590.
MS(m/e)399，397(M+)(2)该产物在51%的二甲胺-甲苯溶液中和二甲基甲酰胺反应，以及用实施例1-(2)的相同方法制备得到(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氯-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4-(5H)-酮，熔点122至124℃(分解)实施例3.
向3毫升乙酸酐和2毫升乙酸的混合物中加入484毫克(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4-(5H)-酮，该混合物于110℃下搅拌。反应完全后，混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残留物溶解在甲苯中，在减压下将它浓缩至干，得到535毫克(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-(2-氯乙基)-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮，为油状产物。
IRνliqmax(cm)1740，1680，1600，1580.
MS(m/e)439，441(M+)(2)上述产物在51%二甲胺-甲苯溶液中和二甲基甲酰胺反应，以及用实施例1-(2)的相同方法制备，得到(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮。产物的马来酸盐
熔点159至160℃(从乙醇中重结晶)实施例4至9用实施例1至3相同的方法，通过处理相应的起始物料，可以得到如下的化合物(4)(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-5-[2-(二甲胺基)乙基]-9-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮。
高氯酸盐1/4水合物熔点190至192℃(5)(
)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-9-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮。
盐酸盐单水合物熔点140至143℃(6)(±)-顺-2-(4-甲苯基)-3-羟基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮，熔点142至143℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
(7)(±)-顺-2-(4-甲苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮。
盐酸盐熔点184至186℃(从异丙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶)该产品，当从丙酮和异丙醚混合溶剂中重结晶时，熔点为190至192℃，这样，该产品具有结晶体多晶型现象的性质。
产物的富马酸盐熔点196.5至198.5℃(分解)(从异丙醇重结晶)产物的马来酸盐熔点173.5至175.5℃(分解)(从乙醇重结晶)该产品，当从甲醇中重结晶时，熔点为172.5至174℃，以及当从水中重结晶时，得出的结晶的熔点为191.9℃，这样，该产品具有结晶体多晶型现象的性质。
产品的甲基磺酸盐熔点124至128℃(从异丙醇重结晶)。
(8)(+)-顺-2-(4-甲苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮，马来酸盐熔点194至197℃(分解)(从乙醇中重结晶)[α]20D+83.7°(C＝0.362，甲醇)产品的草酸盐熔点179至180℃(从乙醇中重结晶)[α]20D＝88.2°(C＝0.288，甲醇)(9)(-)-顺-2-(4-甲苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-8-甲基-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4(5H)-酮，草酸盐熔点179.5至181℃(分解)(从乙醇中重结晶)[α]20D-83.8°(C＝0.333，甲醇)产品的马来酸盐熔点195至197.5℃(分解)(从乙醇中重结晶)[α]20D-83.6°(C＝0.50，甲醇)产品的富马酸盐熔点210.5至212.5℃(分解)(从乙醇中重结晶)[α]-91.3°(C＝0.323，甲醇)产品的L-(
)-酒石酸盐熔点140至143℃(从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶)。
权利要求
1.一种由下述结构式表示的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类的制备方法
式中R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷酰基，R3和R4的一个是低级烷基或卤原子，以及另一个是氢，以及R5和R6的每一个是低级烷基或一种医药上可接受的它的酸加成的盐，其特征在于包括将下述结构式表示的化合物
式中R1、R2、R3和R4如上述所规定的，以及X是活性残基，和一种下述结构式代表的胺化合物反应
式中R5和R6如上述所规定的或其盐，以及如果需要转变它成一种医药上可接受的它的酸加成的盐。
2.如权利要求1所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于在溶剂中在碱的存在或不存在下于0℃和150℃温度之间进行反应。
3.如权利要求2所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述的碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或叔胺。
4.如权利要求1所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于X表示的反应残基是卤原子、烷基磺酰氧基、或取代的或非取代的苯基磺酰氧基。
5.如权利要求1所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述胺的盐是胺的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸或硝酸盐。
6.如权利要求2所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自包括二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲酰基吗啉、N-乙酰基吗啉、二甲基亚砜、二甘醇二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、吡啶、链烷醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、二甲苯和甲苯。
7.如权利要求1所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述的结构式(Ⅱ)表示的化合物，通过将下述结构式代表的化合物
式中R1、R3和R4如在权利要求1中所规定的，和下述结构式代表的化合物式中X是活性残基与在权利要求1规定的X具有相同的意义，在溶剂中，在碱的存在下反应，以及如果需要产物进一步与低级脂肪酸的活性衍生物进行缩合反应。
8.如权利要求7所述的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述的低级脂肪酸的活性衍生物是酸酐或酰卤化物。
全文摘要
一种由下述结构式(I)表示的1.5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类的制备方法式中
文档编号A61K31/554GK1031229SQ8810438
公开日1989年2月22日 申请日期1988年7月11日 优先权日1987年8月12日
发明者井上博纯, 原田恒博, 长泽正明 申请人:田边制药株式会社