专利名称：吡啶并环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立 体异构体或其溶剂化合物，这些的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合 物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的 应用。
背景技术：
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分 为四类，包括1型(胰岛素依赖型)、11型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型 和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引 起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其 特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、 蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多 坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病 变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，我国 患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的 速度递增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人们日益 关注的公共卫生问题。目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治 疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用 药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而 有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能 保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗 糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用 的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病 因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋 白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-Kglucagons-like peptide 1，GLP_1)、 葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polyp印tide,GIP)、神经肽、P 物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病) 的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护 了 GLP-I和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿 等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血 糖情况，并且长期使用，能够修复细胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发 的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于 西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段勃明 格殷格瀚的 BI-1356(linagliptin)、辉瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的 PHX1149(dutogliptin)。处于 phase II 的药物有 9 个，处于 phase I 的有 7 个。然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来 满足临床用药。
发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验 研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其
溶剂化合物
权利要求
1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物其中=R1为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的 (V6烷基、c3_6烯基或c2_6炔基，或未被取代或被1-5个取代基V取代的芳香基Ch6烷基，所述取代基V独立地选自氰基、 c2_6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、氨基甲酰基、氰基Cp6烷基、卤 代Ch6烷基、羟基CV6烷基、氨基Ch6烷基、羧基CV6烷基、商代Ch6烷氧基、羟基Ch6烷氧基、 氨基Ch6烷氧基、羧基Ch6烷氧基、CV6烷基胺基、C1^6烷氧基胺基或二(Cu烷基)胺基；R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，c3_6环烷基，或未被取代或被卤 素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的CV6烷基或Ch6烷氧基； X 为 0、S、NR4 或 CR5R6,R4选自氢原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基或C3_6环烷基， R5、R6独立的选自氢原子、卤素原子、Ch6烷基、卤代CV6烷基、Ch6烷氧基、卤代CV6烷氧 基、羟基Cp6烷基、氨基Ch6烷基或c3_6环烷基，或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成c3_6环烷基；Y为0、S或NR7，R7为氢原子、氨基甲酰基、C1^6烷基羰基、C3_6环烷基、或未被取代或被 卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、芳香基Cch6烷基或芳 香基Cch6烷氧基；Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的3-8元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子 的杂环基，所述取代基w独立地选自氨基、CV6烷基胺基、二(Ch6烷基)胺基、氨基CV6烷基、羟基 (V6烷基、羧基(V6烷基、氨基甲酰基、(V6烷基、卤代(V6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、 卤素原子、亚胺甲基、(V6烷基羰基胺基甲基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷胺甲酰基或Cp6烷氧 甲酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中R1为C3_6烯基，C3_6炔基，或未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基CV6烷 基，所述取代基V独立地选自氰基、C2_6炔基、卤素原子、羟基、氨基、羧基、Cp6烷基、Cp6烷氧 基、氨基甲酰基、氰基CV6烷基、商代Cp6烷基、羟基CV6烷基、氨基Ch6烷基、羧基CV6烷基、 卤代Ch6烷氧基、CV6烷基胺基、C1^6烷氧基胺基或二(Cu烷基)胺基；R2、R3分别独立地为氢原子， 素原子，氰基，氨基，羟基，或未被取代或被 素原子取代 的Cp6烷基或Ch6烷氧基； X 为 0、S、NR4 或 CR5R6,R4选自氢原子，CV6烷基，卤代Cp6烷基，C2_6烯基或C3_6环烷基， R5、R6独立的选自氢原子，卤素原子，Cp6烷基，卤代CV6烷基，Ch6烷氧基，卤代CV6烷氧 基或c3_6环烷基，或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成c3_6环烷基；Y为0、S或NR7，R7为氢原子、C3_6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基 或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、苯基Cch6烷基或苯基Cch6烷氧基；Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子 的杂环基，所述取代基w独立地选自氨基、CV6烷基胺基、二(Ch6烷基)胺基、氨基CV6烷基、羟基 (V6烷基、羧基(V6烷基、氨基甲酰基、(V6烷基、卤代(V6烷基、Cp6烷氧基、卤代Cp6烷氧基、 卤素原子、亚胺甲基、(V6烷基羰基胺基甲基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷胺甲酰基或Cp6烷氧 甲酰基。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基Cy烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基Cy烷基、C2_4炔基、卤素原子、CV4烷基、卤代CV4烷基、CV4烷氧基、卤代CV4 烷氧基、氨基、C1^4烷基胺基、羟基、羟基Cy烷基或氨基甲酰基；R2、R3分别独立地为氢原子，卤素原子，氰基，或未被取代或被氟原子取代的Cy烷基或 (V4烷氧基；X 为 0、S、NR4 或 CR5R6,R4选自氢原子，CV4烷基，卤代Cy烷基，C2_4烯基或C3_6环烷基， R5、R6独立的选自氢原子，卤素原子，Ch烷基，卤代CV4烷基，CH烷氧基，卤代CV4烷氧 基或C3_5环烷基，或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成C3_6环烷基； Y为0、S或NR7, R7为氢原子或Ch烷基；Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、4，5- 二氢 咪唑基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、4，5- 二氢吡唑基、吡唑烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶 基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、Cy烷基胺基、氨基Cy烷基、羟基Cy烷基、 羧基烷基、氨基甲酰基、(V4烷基、商代烷基、CV4烷氧基、亚胺甲基、Cy烷基羰基胺 基甲基、CV4烷基羰基氧基、Cy烷胺甲酰基或Cy烷氧甲酰基，其中Q为哌嗪基或吗啉基时， 所述取代基W不能为氨基或Cy烷基胺基。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基Cy烷基，所述取代基V独立地选自氰基、氰基甲基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、 甲胺基、羟甲基或氨基甲酰基；R2> R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；X 为 0，S，NR4 或 CR5R6,R4选自氢原子，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，乙烯基或环丙烷基， R5、R6独立的选自氢原子，氟原子，甲基，乙基，三氟甲基或甲氧基， 或R5、R6连接与所连接的碳原子一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基； Y为0、S或NR7，R7为氢原子或甲基；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基、甲基、乙基、甲氧基、 甲氧甲酰基或羟甲基，其中Q为哌嗪基时，所述取代基W不能为氨基或甲胺基。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的芳香基甲基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R2> R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子、甲基或甲氧基； X 为 0、NR4 或 CR5R6,R4选自氢原子，甲基，乙基，异丙基或三氟甲基，R5> R6独立的选自氢原子，氟原子，甲基，乙基或三氟甲基；Y为0或S ；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、高哌啶基或哌嗪 基，所述取代基W独立地选自氟原子、氯原子、氨基、甲胺基、氨基甲基或甲基，其中Q为哌嗪 基时，所述取代基W不能为氨基或甲胺基。
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子、氯原子或甲基；R2、R3分别独立地为氢原子，氟原子，氯原子或甲基；X 为 0，NR4 或 CR5R6,R4选自氢原子，甲基，乙基或异丙基，R5、R6独立的选自氢原子，甲基或乙基；Y为0或S ；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述 取代基W独立地选自氟原子、氨基、甲胺基或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氰基、乙炔基、氟原子或氯原子；R2> R3分别独立地为氢原子或甲基； X 为 0，NR4 或 CR5R6, R4选自氢原子，甲基，乙基或异丙基， R5、R6独立的选自氢原子或甲基； Y为0或S ；Q为未被取代或被1个取代基W取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基或高哌啶基，所述取 代基W选自氨基或甲胺基。
8.如权利要求7所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 (R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并W，5_b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢咪唑并W，5_b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-1-(2-氟苯基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-IH-咪唑并W，5_b]吡啶-2(3H)_ 酮，(R)-1-(2，5-二氟苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-IH-咪唑并[4，5_b]吡 啶-2(3H)_ 酮，(R)-1-(2-氯苄基)-7-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-IH-咪唑并W，5_b]吡 啶-2(3H)_ 酮，(R) -2- [ [3-甲基-7- [3-(甲基胺基)哌啶-1-基]-2-氧代-2，3- 二氢咪唑并[4，5_b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，(R)-2-[[7-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氧代-噁唑[5，4-b]吡啶_1 QH)-基]甲基]苯 甲腈，(R) -2- [ [7- (3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5_b] 吡啶-1-基]甲基]苯甲腈，2-[[7-(3-氨基高哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5_b]吡 啶-1-基]甲基]苯甲腈，或(R) -2-[[7- (3-氨基哌啶-1-基)-3，5- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4， 5-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。
9.如权利要求1 8任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体 或其溶剂化合物，其药学上可接受的盐为苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富 马酸、酒石酸盐，氢溴酸、氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸盐，精氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖盐或铵、 锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡盐。
10.如权利要求1 8任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构 体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的 任一剂型。
11.如权利要求10所述的药物组合物，含有权利要求1 5任一权利要求所述的化合 物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物Img IOOmg作为必需的活性成 分。
12.如权利要求1 8任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构 体或其溶剂化合物在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰 岛素抗性的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
文档编号A61P3/06GK102127070SQ20101017540
公开日2011年7月20日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年1月15日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司