专利名称：一类吡啶并五元杂环衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及C-Met抑制剂及其合成和应用。更具体而言，涉及一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。
背景技术：
C-Met是一种受体型酪氨酸激酶，在正常细胞与肿瘤细胞中均有表达。这个基因是1984年在George Vande Woude的实验室中首次被发现的，它能够在裸鼠上引起肿瘤。由于这个基因是在经过N-甲基-N’ -硝基-N-亚硝基狐(N_Methyl_N’ -nitro-N-nitrosoguanidine)处理后被发现的，因此得名 ‘c_Met’ (Stellrecht CM, Gandhi V. MET receptortyrosine kinase as a therapeutic anticancer target. Cancer Lett,2009,280 (I)
1-14) oC-Met 是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF,也称分散因子，scatter factor)的细胞表面受体，是一类多效性的细胞活素，能够传递促迁移、抗凋亡和促有丝分 裂信号。HGF激活c-Met后会导致细胞分离并向周围运动。当细胞离开它们正常的位置后，会因为细胞分离后的“失巢现象”快速凋亡消除。但是，当c-Met通路被激活后会提供强力的生存信号而阻止“失巢现象”发生，有利于“流浪”细胞在非正常位置“安家落户”。最后，经过迁移、生存和几轮的分裂，迁移细胞们就在远离家乡的新拓居地繁衍生息。这种空间和时间上截然不同却又互补的细胞活性-运动性、抗凋亡和增殖-统称为“侵袭性生长”。在胚胎发育过程中，侵袭性生长在原肠形成期发生。在神经嵴细胞从神经管分离并在胚胎内散布、肌肉细胞前体从生皮肌节脱离开始长距离迁徙以形成四肢以及血管生成时，都会有侵袭性生长发生。一般来说，所有这些器官形成过程都受到HGF/c-Met系统的影响。在一些情况下，生存和扩增信号会强过迁移信号，例如HGF和c-Met还可以调节胎盘和肝脏的生长。在成人中，侵袭性生长是静止的，但在人体受伤后会重新激活，使剩余细胞扩增迁移来修复受伤组织。实际上，在肝脏、心脏和肾脏受伤后，血浆中的HGF水平会升高，说明HGF的上调(以及相应的c-Met的活化)是机体对器官损伤的应激反应的一部分。HGF在一些退行性疾病(如进行性肾病、肝硬化和肺纤维化等)中的保护性作用也证明了 HGF/c-Met通路在组织平衡控制中的重要性(Comoglio PM, Giordano S, Trusolino L. Drugdevelopment of MET inhibitors—targeting oncogene addiction and expedience. NatRev Drug Discov,2008,7(6) :504-516)。正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用，而异常的HGF/c-Met信号转导与肿瘤发生，尤其是侵袭和转移密切相关(Gao GF, Vande WoudeGF. HGF/SR-Met signaling in tumor progression. Cell Res, 2005,15 (I) :49-51)。在正常细胞中，原癌基因c-Met mRNA呈低水平表达或不表达，虽然在组织器官切除或损伤后，c-Met的表达会暂时性的增加，但表达水平很快回复正常状态，表明正常细胞有能力通过减少c-Met的表达来控制其对HGF的反应。肿瘤细胞可以通过释放IL-I、FGF-2和TOGF等细胞因子，刺激邻近的成纤维细胞分泌HGF，而有些肿瘤细胞可通过自分泌途径同时过表达c-Met 和 HGF(Sawade K, Radjabi AR, Shinomiya N, et al. c-Met overexpression is aprognostic factor in ovarian cancer and an effective target for inhibition ofperitoneal dissemination and invasion. Cancer Res,2007,67(4) :1670-79)。c_Met 的过表达可见于人肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等，尤其是在发生转移的肿瘤中。它的作用可能包括影响肿瘤细胞间的黏附、促进细胞外基质降解、诱导血管发生以及促进细胞增殖等。这些都说明c-Met是一个重要的肿瘤治疗靶点。
目前，已有c-Met抑制剂进入临床试验阶段，如Exelixis公司的XL-184和XL-180, Pfizer 公司的 PF-4217903，MethylGene 公司的 MGCD-265，Johnson&Johnson 公司的JNJ-38877605等，但还未有上市药物。C-Met抑制剂研究中主要存在以下问题临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此，研究方向主要集中在新母核的发现上。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明人进行了广泛和深入的研究，并最终完成了本发明。本发明的一个目的是提供一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的再一个目的是提供一种用作C-Met抑制剂的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的一种或多种所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本发明的又一个目的是提供一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐用于制备C-Met抑制剂的药物中的用途。具体地，本发明提供了一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，该衍生物具有如下通式I的结构
权利要求
1.一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，该衍生物具有如下通式I的结构
2.根据权利要求I所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为未取代的或被取代基所取代的苯基，或者含有I 2个选自N和S中的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基团，其中，所述的取代基为C1 2烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1为未取代的或被取代基所取代的苯基，噻吩基，或吡啶基，其中，所述的取代基为甲基或卤素。
4.一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下通式2的结构
5.一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下通式3的结构
6.根据权利要求I所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物选自下列化合物中 1-(4-氟苯基)-Ν-4-((2- (4-氟苯基)噁唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氧)苯基)-2-氧代-1,2- 二氢卩比唳-3-酰胺； N-((4-((2-(4-氟苯基)噁唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氧)苯基)氨基甲硫酰基)2-2-苯乙酰胺； 2-苯基-N-((4-((2-对甲苯基)-3H-咪唑并[4，5]吡啶_7_基)氧)苯基)氨基甲硫酰基)苯乙酰胺； 2-苯基-N-((4-((2-(4-吡啶)-3H-咪唑并[4，5]吡啶_7_基)氧)苯基)氨基甲硫酰基)苯乙酰胺； 2-苯基-N-((4-((2-(3-噻吩)-3H-咪唑并[4，5]吡啶_7_基)氧)苯基)氨基甲硫酰基)苯乙酰胺； 2-苯基-N-((4-((2-苯基-3H-咪唑并[4，5]吡啶_7_基)氧)苯基)氨基甲硫酰基)苯乙酰胺； 2-苯基-N- (4- ((3-噻吩)-3H-咪唑并[4，5]吡啶-7-基)氧)苯基)苯乙酰胺； 2-苯基-N-(4-((2-对甲苯基)-3H-咪唑并[4，5]吡啶_7_基)氧)苯基)苯乙酰胺； 2-苯基-N-(4-(苯基-3H-咪唑并[4，5]吡啶-7-基)氧)苯基)苯乙酰胺； I-(4-氟苯基)-2-氧代-N-(4-((2-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)- I，2- 二氢批唳-3-酰胺； I-(4-氟苯基)-2-氧代-N-(4-((2-(4-吡啶基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)-I，2- 二氢批唳-3-酰胺；1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-(4-((2-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)-I，2- 二氢批唳-3-酰胺； I-(4-氟苯基)-2-氧代-N-(4-((2-苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)_1，2- 二氢卩比唳-3-酰胺； N-(4-((2-(3，4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2- 二氢批唳-3-酰胺； 1-(4-氟苯基)-2-氧代-N-(4-((2-(3-噻吩基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)-I，2- 二氢批唳-3-酰胺； N- (4-氟苯基)-N- (4- ((2- (3-噻吩基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氧)苯基)环丙基-I，I-二酰胺； N-(4-氟苯基)-N-(4-((2-苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_7_基)氧)苯基)环丙基_1，1_ 二酰胺； 1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-苯基-N-(4((2-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡唳- -基)氧)苯基)-1,2- 二氢批唳-3-酰胺； N-(3-氟-4((2-(4-氟苯基)噁唑并[4，5-b]吡啶_7_基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2- 二氢卩比唳-3-酰胺；和 N- (3-氟-4- ((2- (3-噻吩基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)氧)苯基)-I- (4-氟苯基)-2-氧代-1,2- 二氢批唳-3-酰胺。
7.一种制备权利要求I所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤 反应方案I :
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在所述的反应方案I中，步骤I)中所述的2-氨基-3-羟基吡啶II-I与羧酸II-2在多聚磷酸的作用下在180°C 300°C高温共热环化得到吡啶并噁唑结构的化合物II-3 ;步骤2)中所用的过氧化物为间氯过氧苯甲酸；步骤4)中在微波条件下180°C 300°C加热，对硝基苯酚与化合物II-5中的吡啶环上的氯进行亲核取代，得到化合物Π-6 ;和/或步骤5)中所用的金属还原剂为锌粉； 在所述的反应方案2中，步骤I)中所用的碱为叔丁醇钾；步骤3)中所用的金属还原剂优选为锌粉；和/或步骤4)中化合物III-4在R1COOH和多聚磷酸的作用下在180°C 300 0C高温共热，得到吡啶并咪唑环。
9.一种用作c-Met抑制剂的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的一种或多种如权利要求I所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
10.根据前述权利要求I 6中任一项所述的吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐用于 制备c-Met抑制剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一类吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如通式1所示。本发明还涉及所述吡啶并五元杂环衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法和其在用于制备c-Met抑制剂的药物中的用途。通式文档编号A61P35/04GK102827186SQ201110162978
公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者沈竞康, 陈丹琦, 熊兵, 耿美玉, 艾菁, 王英 申请人:中国科学院上海药物研究所