苯并杂环衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类苯并杂环衍生物，其具有以下通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的等价物，其中，A为4-7元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环；n为0-6的整数；R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；R2或R3分别独立为氢、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。该类化合物可应用于制备治疗中枢神经系统疾病药物。
【专利说明】苯并杂环衍生物
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并杂环衍生物及其应用。
【背景技术】
[0002]KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支，目前共发现KCNQf 5五种类型，其基因突变与许多遗传性疾病有关(Jentsch, Nature ReviewsNeuroscience, 2000，1, 21-30)。其中，KCNQl (KvLQT)主要分布于心肌，50% 的遗传性 LQT综合征与KCNQl突变有关。KCNQ2-5主要分布于中枢神经系统、内耳(KCNQ4)和肌肉组织(KCNQ5)。KCNQ2和KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症(BFNC)与KCNQ2、KCNQ3基因突变后引起的M电流下调有关。KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症(DFNA)与KCNQ4基因突变有关。
[0003]瑞替加滨化学结构为N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)_氨基甲酸乙酯，对顽固性癫痫的部分性发作具有显著效果，于2011年6月被美国FDA批准上市，作为辅助用药治疗成人癫痫部分性发作。瑞替加滨对KCNQ钾通道具有开放作用，能够有效激活M型钾电流，降低神经元的兴奋性，具有广谱和有效的抗惊厥作用，在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效，对最大电惊厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、红藻氨酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性(Luszczki JJ.Pharmacol Rep, 2009，61，197-216)。
[0004]瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益效果(Blackburn-Munro etal, European Journal of Pharmacology, 2003，460，109-116),提不 KCNQ 钾通道开放剂可用于治疗疼痛性疾病。KCNQ2飞钾通道RNA在三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程(Goldstein et al, Society forNeuroscience Abstracts, 2003, 53)。体内外研究表明,瑞替加滨对焦虑、脑卒中、神经变性疾病等也具有潜在的治疗效果。
[0005]瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意义。KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向，同时，由于KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂也具有十分广阔的应用前景。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是一类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物。
[0007]本发明的另一目的在于提供该类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物单独使用或和其他药物联合使用在治疗癫痫或神经疼痛中的应用。
[0008]本发明的目的可以通过以下措施达到:
[0009]一类具有以下通式(I )的化合物或其药学上可接受的等价物:
[0010]R3
【权利要求】
1.具有以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的等价物:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中 A为5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N或O的杂环； η为O或I ; R1为氢或卤素； R2或R3分别独立为氢或Cu烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中A选自下述基团:
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中R1为氟。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中R2为甲基，R3为甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中化合物选自:
7.一种药物组合物，其含有药物有效剂量的如权利要求1-6中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备增加哺乳动物特别是人的钾通道中离子流量药物方面的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，特别是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。
【文档编号】C07D235/18GK103508960SQ201210224545
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】陈焕明, 梁波, 曹文杰, 赵忠强, 张贵平, 张鹏, 江兆建 申请人:上海先声药物研究有限公司, 江苏先声药物研究有限公司