抗斑口腔用组合物的制作方法

专利名称：抗斑口腔用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗斑口腔用组合物，具体讲，它涉及到含有抗斑成分三氯生，和可以增强三氯生的抗斑作用，也可用做芳香剂的酚类化合物的组合物。
已经生产和销售的各种口腔用组合物，如牙膏和口腔清洁剂，除含有用于清洁牙齿并使气味芳香的成分外，还含有可促进牙齿健康的化合物。例如，三氯生在牙膏和口腔清洁剂中具有抗斑作用，酚类化合物在牙膏和口腔清洁剂中做香味剂。另外，各种其它物质也用于这些口腔制剂中，以达到所需的特性。其中包括磨光剂，增稠剂，表面活性剂，湿润剂，溶剂，甜味剂，牙齿硬化剂，抗酒石剂，抗结石剂和抗菌剂。
尽管过去已知在口腔组合物中可以使用三氯生做抗斑剂，也知道可用酚类物质做香味剂，但不知道在同一口腔组合物可同时具有三氯生和酚类香味剂，也不了解三氯生的抗斑作用可被酚类香味剂大大提高。因此，本发明的口腔组合物是新的并且是由先有技术非显而易见的。
申请人了解下列先有技术并希望引起注意。
三氯生记载于美国专利4，002，880，4，749，562和4，894，220，德国OLS3532860和欧洲专利申请0161898，0161899和0220890中。在这些参考文献中，三氯生在口腔清洁剂和牙粉中用做抗菌剂，有时与锌和铜的化合物一起作用。三氯生在美国专利申请S.N′s 07/505，628，07/547，641和07/547，642中被披露用做口腔组合物的成分。酚类香味剂被用于增香口腔组合物，其中一些作为抗菌而用于这类组合物。
当三氯生单独存在于组合物中时，且当这种组合物用于牙齿时，即使是相当小的比例也可明显减少牙斑的形成，而酚类香味剂，单独用于组合物中时，除了增香作用外，还可以减少牙斑的形成。当同一口腔组合物中同时含有上述二种物质时，减少牙斑形成的作用比预期强得多，通常比预期的三氯生和香味剂预期的加合作用强20%。因为牙斑的形成通常与牙龈炎有关，本发明的口腔用组合物还可用于预防牙龈炎的生成。
根据本发明，抗斑口腔组合物含有可用于口腔的赋形剂或基质，抗斑有效剂量的三氯生，以及可明显增强三氯生抗斑作用剂量的酚类香味剂。
在前面提到的参考专利和申请中记载的三氯生为已知的可抑制微生物，尤其是细菌生长的有效化合物。由于细菌为牙斑的成分，当三氯生有效地用于牙齿时，可以减少牙斑的形成。三氯生为2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯基醚，是本发明较优选的抗斑剂。然而，其它非阳离子二苯基醚也可用做其取代物(部分取代较优选)，如2，2′-二羟基-5，5′二溴-二苯基醚和同类的其它卤代的和羟基取代的二苯基醚。口腔组合物中优选这类化合物做抗菌剂，是由于其不象阴离子抗菌化合物，它们不使牙齿生斑，也没有令人不适的气味。
本发明书中所用的术语“酚类香味剂”，包括那些有酚基的化合物，及其衍生物，其可用于口腔，并有适意的香味，优选类似于本说明书随后给出的工作实施例中优选的香味剂。
这类香味剂选自下列一组物质桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯，薄荷醇，氯代百里酚，和苯酚，及其卤代物，以及其它衍生物。前六种较优选，而前四种更为优选。尽管任何这类香味剂均可单独使用，通常优选使用二或多种的混合物，优选四种(上列的前四种)都用于最后的香味组合物中。在这类组合物中，需要在香味剂总量中至少有5%的上述四种化合物之一。较优选约10%，更优选至少约各15%。一种较优选的组合物包括约35%的桉叶油素，约27%的百里酚，约21%的水杨酸甲酯和约17%的薄荷醇。
本发明的抗斑口腔用组合物优选为口腔清洗剂，口腔清洁剂或牙粉，如牙膏和凝胶，但各种可改善抗斑性质且包括三氯生和酚类香味剂的组合物也可使用。这类组合物包括牙粉，牙齿硬化剂(通常为专用类型)，抗酒石组合物，抗牙垢组合物，口胶，片剂和锭剂。对于本发明的液态组合物，如口腔清洁剂，口腔清洗剂，牙齿硬化剂，抗斑及抗酒石组合物，含有活性成分的流体介质通常为水溶性，且通常为水溶性醇类，乙醇为优选的醇。这类组合物还常含有湿润剂，如多元醇，如甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙烯醇，丙二醇，或其二或多种的混合物。及表面活性剂，如牙齿清洁剂，或这类清洁剂的混合物。还可以含有其它助剂及活性成分，这将在以后叙述。
对于本发明的糊剂，凝胶剂，固体及颗粒固体状组合物，如牙膏，凝胶状牙膏，牙粉，咀嚼口胶，片剂及锭膏，活性成分的基质式介质通常为那些不含有三氯生和酚类香味剂组合物中常用的种类。对于牙膏和凝胶状牙膏，这类基质通常包括水;湿润剂，磨光剂，如精细硅胶，碳酸钙，磷酸三钙，磷酸二钙，和/或不溶性的偏磷酸钠(其中，精细硅胶为优选);表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，N-COCO-N-甲基牛磺酸钠，N-月桂酰肌氨酸钠，或其它适宜的牙齿清洁剂。增稠剂，优选天然或合成树脂，如角叉菜胶或羟甲基纤维素，或是硅质增稠剂，如泡沫硅或是这类增稠剂的混合物也常用来帮助提高膏剂或凝胶的粘性或做为膏体，其还可用作胶凝剂。其它已知的增稠剂和胶凝剂可用来代替上述的那些化合物，其它已知的磨光剂，湿润剂和表面活性剂也可用使用。牙粉的基质通常几乎全是磨光剂，还有一些所需的表面活性剂。口胶的基质可以是口香糖中常用的弹性体类型。如，糖胶树胶，树脂或橡胶，而片剂和锭剂可含有硬糖或糖果基质，但优选山梨醇或胶质物质，如明胶。
本发明的各种口腔用组合物可含有辅助剂和附加的活性成分，使其更适用于消费者，并使其更有效。由于组合物目的在于口腔使用，其通常用糖精或天门冬素(aspartam)使其具有甜味并增加其香味。尽管优选的香味剂为酚类香味剂，如前面所提到的，除使用酚类香味剂(不是其代替物)外，使用非酚类香味剂也在本发明范围内。还可使用着色剂，如着斑剂或其它可见的辅助剂，当各种成分在使用前的储存过程中会发生不需要的反应时，一些反应物可通过结合于这些斑点或包装于有分离部分的分散容器中，使其与其它物质分开，以防止这类反应。
可用于上述组合物中的活性物质为氮杂环烷二膦酸化合物，如氮杂环庚烷二膦酸及其盐，其具有抗结石作用。列于美国专利申请S.N.Gaffar，Afflitto和Joziak，题目为抗结石口腔组合物，于1990年12月20日申请。合成阴离子多聚羧酸盐，如马来酸或马来酸酐与乙烯基甲基醚的共聚物及其盐，如钠盐，销售商标为GantrezR，可提高上述二膦酸化合物的抗结石作用，且具有稳定作用及对其它活性物质如聚磷酸酯如焦磷酸钠(用做抗酒石剂)的其它所需的作用。氟化物及其它来源的氟离子，如氟化钠和单氟磷酸钠，由于具有牙齿硬化作用，也是适用的活性成分。上述各种辅助剂及活性成分可进一步在这里所引的专利，出版物及申请中描述，其可做为参考。这些化合物更详细的叙述随后将在本说明书中叙述。
氟离子汲可以是水溶性的或是相对水不溶性的，只要其在使用时可释出足量的氟离子。适用的氟离子源，包括可溶性碱金属氟化物，如氟化钠和氟化钾;氟化铜，如氟化亚铜;氟化锡，如氟化亚锡;氟硅酸铵;氟锆酸钠;氟锆酸铵;单氟磷酸钠;氟磷酸铝(单一，二-和三-);及氟代焦磷酸钠钙。其中，碱金属和锡氟化物，如氟化钠和氟化亚锡，单氟磷酸钠(MFPR)和其混合物为优选。
多磷酸盐抗酒石剂可含有各种适宜的多磷酸盐，如碱金属三聚磷酸盐和焦磷酸盐，但焦磷酸钠为优选。
可以稳定聚磷酸盐并可改善目前的抗斑组合物的合成阴离子的多聚羧酸盐(SAPP′S)，其分子量范围约为5，000-2，000，000，优选约50，000-1，500，000，更优选500，000-1，000，000，如约1，000，000，可从GAF公司买到，产品名为GantrezesRAN-169，AN-119和S-97，药用级。这类SAPP′S均为线型共聚物，而交联聚合物，如以商标为CarbopolR(B.F.Goodrich)所销售的，如Carbopols 934，940和941，可以被取代，优选部分取代。相应的SAPP′S类似物也可被全部或部分取代，包括已知的多磺酸盐，多硫酸盐，和多磷酸盐。其它可与所述的酸或酸酐共聚合物烯类单体包括乙酸乙烯酯，氯化乙烯，马来酸二甲酯，及类似的不饱和单体。所形成的共聚物将含有足够量的酸性基团或中和的或可中和的酸性基团，使其具有水溶性或可溶胀。一些此类多羧酸酯共聚物记载于美国专利4，138，477和4，183，914中，其包括马来酸酐与苯乙烯，异丁烯或乙烯乙基醚的共聚物，聚丙烯酸，聚衣康酸和聚马来酸，及较低分子量的磺丙烯低聚物，如UniroyalRND-2。
本组合物中所用的水可以是城市水，其硬度可高达300或甚至500p.p.m.的碳酸钙。在某些情况下，优选限制其硬度不超过100或150p.p.m.，更优选使用零硬度水或去离子水。最优选在与口腔组合物中的其它成分化合前进行照射。可用于本发明组合物的其它辅助剂中，有控制PH的缓冲剂和中和试剂，漂白剂和牙齿增白剂，防腐剂，染料和色素。另外，各种其它无干扰性的或基本上无干扰性的通常用于口腔组合物中的辅助剂也包括在内。
本发明组合物的所需成分的比例通常在某范围内，以达到所需的抗斑作用。三氯生对酚类香味剂的比例通常在约5∶1-1∶100的范围内，优选约2∶1-1∶20，更优选范围约为3∶2-1∶10。三氯生和酚类香味剂在组合物中的百分比通常分别在约0.01-1%，和约0.02-2%范围内。优选分别为约0.01-0.5%和约0.05-1.5%，更优选分别为约0.03-0.4%。和约0.05-1%。
在牙膏，凝胶状牙膏或牙粉(其中活性成分的含量通常大于口腔清洁剂)，及口胶，片剂，锭剂及专用治疗形式的抗斑口腔组合物中，所需成分的百分比约为0.1-1%三氯生和约0.5-2%的酚类香味剂，优选分别为约0.1-0.5%和约0.5-1.5%，更优选分别约0.2-0.4%和0.7-1.2%。在这种组合物中，优选的酚类香味剂成分桉叶油素，百里酚、水杨酸甲酯和薄荷醇中各种物质的含量，至少约为0.05%，优选至少约0.1%，更优选至少约0.15%(为0.15%含量时需要酚类香味剂的总量至少为0.6%)。水杨酸甲酯和酚对人类有毒性的量比使用本发明组合物者吸收的量高很多，但当本发明的口腔制剂用于未受指导的孩子时，水杨酸甲酯和酚及其它毒性酚香味剂的含量通常减至这种水平，如，总量低于0.4%，或被取消，以便防止任何副作用，即使是整管组合物全部被孩子消化。牙膏和凝胶牙膏通常还含有10-40%的牙齿磨光剂，优选约15-25%的精细硅，约15-45%的湿润剂，优选约20-40%，约0.5-8%的增稠剂，优选约2-6%的树脂和/或硅增稠剂，约0.2-5%表面活性剂，优选约0.5-3%的牙齿清洁剂(其通常为阴离子或两性清洁剂或其混合物)，约20-70%水，优选约35-55%，以及，如含有SAPP，约含0.5-5%分子量为5，000-2，000，000者，优选约1-3%的马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚共聚物的钠盐，其分子量范围约为50，000-1，500，000。
在牙粉或口腔清洗剂，或是流体形的抗斑口腔用组合物中，及消费者使用的，而非专用的、活性成分含量较低的口腔用组合物中，三氯生及酚类香味剂的百分含量通常约为0.01-0.2%三氯生和约0.02-1%的酚类香味剂，优选约分别为0.01-0.1%和0.02-0.5%，酚类物质从桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇这组化合物中选择。在较优选的口腔清洁剂或口腔清洗剂中，还含有约5-20%乙醇，约10-50%的湿润剂和高达约85%的水，当含有其它活性成分和辅助剂时，还可以加水使组合物平衡。在更优选的本发明的抗斑口腔清洗剂中，三氯生的百分含量范围约为0.03-0.06%，酚类香味剂的范围约为0.05-0.25%，酚类香味剂将含有至少约15%的下列各物质之一桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇。湿润剂将含有约1-20%的甘油和丙二醇之一，和约1-25%山梨醇，约5-20%的乙醇和约0.05-1%的牙齿清洁剂，及约0.05-1%的马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚的线性共聚物，其分子量范围为约50，000-1，500，000，除添加的辅助剂和活性成分外，组合物的含水量范围约为27.69-84.82%，通常使组合物中所加辅助剂的总量减少，通常最大量在10%，优选范围为0.1-5%，可用水取代。
除本发明的抗斑组合物，治疗牙齿以抑制牙斑生成的方法也在本发明范围内，其包括将牙斑抑制剂量的本发明组合物用于牙齿。尽管用本发明的组合物治疗一次后，可观察到一些抗斑作用，但是为得到有效的抗斑作用，本组合物应反复使用，优选至少连续使用4(优选7)天每天至少一次，更优选至少连续使用7或10天每天至少二次。这种使用率是针对牙膏，凝胶牙膏和牙粉。已发现，每天使用一次本发明的口腔清洁剂或口腔清洗剂，即使仅用4天，也可以观察到牙斑生成的减少。然而，对于牙膏，优选至少连续7天每天至少二次(优选更多次)使用口腔清洗剂。在上述的本发明的叙述中，应了解，方法的不同，一天或二天的漏用，只要在申请所述的日期内，也在本发明范围内。
所述的牙膏和凝胶状牙膏可包装于常规的金属或塑料“挤压管”内，活塞传动给料器中，可压式“气溶胶”给料器或其它适宜的容器内，优选给料器型。如果牙膏(或口腔清洁剂)的容器是塑料的，优选在香味剂中包括萱烯或其它这类起稳定作用的萜，或做为辅助剂，稳定三氯生，防止在贮存条件下温度升高，三氯生与这类塑料接触而发生可能的分解。萱烯及其它萜对三氯生对塑料的稳定作用记载于前述的美国专利申请S.N.07/505，628中，通常所用的百分含量范围约为0.01-2%，优选约0.1-0.5%。象酚类香味剂一样，萜可以做为芳香组合物的一部分存在。当所用的塑料对三氯生不反应时，不需要使用稳定剂，但为了安全，口腔组合物和牙粉剂型中应含有萜类稳定剂。
本发明的牙膏的生产比较简单，通常在加入本发明组合物的顺序上很少或没有要求。首先，形成大部分或全部水的预混合物，其中溶有表面活性剂，随后将三氯生混入，随后加入其它水溶性成分及水不溶性成分。如需要，可先将新脂性成分预混合在一起，随后将该预混合物与亲水性预混合物混合，随后，水不溶性颗粒物质混入，可形成牙膏和凝胶。该方法是牙粉生产的典型方法，唯一的例外是三氯生加到表面活性剂的水溶液中为第一步。
口腔清洁剂或口腔清洗剂的生产更简单，因为，在此情况下，将乙醇和水混合，其它成分(几乎总是可溶于水溶性醇溶剂中)被与其混合，表面活性剂和三氯生优选先与这种溶媒混合，牙粉可通过将各种粉状组分混合制备，而专用牙齿硬化制剂和抗斑组合物可基本上按上述口腔清洁剂的生产工艺进行制备。制造口胶和软膏可按这类产品的常用方法进行，如果需要加热，活性成分常优选在生产过程接近完成时加入，以便于减少这类物质在升温时受到影响，生产本发明组合物的全部过程都可在室温下进行，但除了生产口胶和锭剂的工艺，此时，加热可降低到实用的程度。本发明组合物的使用简单，抑制牙斑形成的方法通常只是按常规方法使用该类制剂。因此，牙齿用牙膏或凝胶状牙膏刷，口腔用口腔清洁剂或口腔清洗剂清洗，牙齿硬化剂及其它流体牙科制剂从管中放出，用于牙齿，或用其浸洗口腔，口胶可以咀嚼，片剂和锭剂可以缓慢溶于口腔中的唾液中。在上述各种情况下，本发明组合物(式其单独的活性成分)的使用者牙斑形成减少，牙齿更清洁，更白，更亮，外观更美。当口腔组合物中含有增白剂或漂白剂时，如过氧化物或其它过化合物，则牙齿会更白，因为对食物牙锈和可漂白的牙锈具有漂白作用。
当使用几次或多次本发明组合物后，上述的牙齿外观的改善是可见的，尤其是用仪器观察和诊断，可得到最好的效果，组合物应该有规律地每天使用，至少每天一次，最好二次，至少4天，优选7或10天，最优选至少一个月。较理想地，这种治疗应持续进行，甚至持续几年，就象通常刷牙，口腔清洁剂的使用对于那些有意保护牙齿的人每天一次或二次成为习惯。由于这种连续的使用，本发明的含氟产品的理想的抗斑和牙齿硬比作用可以达到。(当特殊的本发明组合物的专用后，这类结果可进一步得到改善)。
下列实施例说明本发明，但并不加以限制。除另外指明，本说明书这些实例和所附权利要求书中所用的全部的份数和百分含量均为重量，全部温度均为℃。
实施例1口腔清洁剂成分 百分含量(重量)A B C D三氯生 0.06 0.06 - -(1)酚类香味剂 0.25 - 0.25 -(2)Gantrez S-97,药用级 0.25 0.25 0.25 0.25(100%活性聚合物)(3)牛磺酸盐WS 0.25 0.25 0.25 0.25十二烷基硫酸钠 0.2 0.2 0.2 0.2乙醇 10.0 10.0 10.0 10.0山梨醇溶液(70%水溶液) 20.0 20.0 20.0 20.0甘油 10.0 10.0 10.0 10.0丙二醇 7.0 7.0 7.0 7.0水 51.99 52.24 52.05 52.30100.00 100.00 100.00 100.00(1)35%桉叶油素，27%百里酚，21%水杨酸甲酯和17%薄荷醇;
(2)马来酸或马来酸酐和乙烯甲基醚的共聚物，GAF公司生产。(由生产者利用蒸气压渗透压测定法给出分子量高于70，000，当使用凝胶渗透层析法测定时，分子量为约1，000，000-1，100，000)。
(3)N-甲基-N-COCO牛磺酸钠。
各口腔清洁剂的制备是将乙醇和水先在室温下混合，随后将该水溶性醇溶液与处方中的表面活性剂，三氯生，香味剂，湿润剂和共聚物混合在一起，所制得的口腔清洁剂可过滤，但通常不需过滤。
将制得的口腔清洁剂给10人受试者使用4天，以评价其抑制牙斑生成的作用。受试者年龄为26-40岁，平均27颗牙齿，无临床或射线照相可见的外伤或牙周组织损伤。为有利于观察实验中受试者的牙斑形成，在试验期间不刷牙，或做任何其它口腔卫生。试验开始时，受试者进行专门的牙齿清洁，除去牙斑残留物，在各试验中，他们不刷牙，但在不同的试验期间用四种口腔清洁剂之一清洁其口腔。每天清洗2次，早晨和傍晚，按所示的程序和标准方法进行。每次清洁使用10ml口腔清洗液30秒钟。4天后，对受度者的牙齿进行检查，利用显色染料(Diaplaque公司生产，Astra，Sweden)使牙斑肉眼可见，利用Silness和Loe方法，并通过方差分析，随后经Student-Neuman Keul试验进行统计分析。这些试验结果列于表1中。
表1试验 斑指数 斑减少(％)(4)A(三氯生＋香味剂)0.30 81B(三氯生)0.78 51C(香味剂)0.96 40D--1.60-(4)牙斑减少百分率通过与对照D比较而得。
从表1数据可见，当三氯生和酚类香味剂同时用于口腔组合物中，如口腔清洁剂，比使用只含有三氯生或酚类香味剂，牙斑的生成明显减少。同时，往B配方中加入酚类香味剂(使成A配方)，使B配方的斑指数减少约62%(从0.78到0.30)，比单独使用香味剂(如C和D处方比较)的牙斑减少要高40%，而且，这种牙斑的减少比在牙斑生长较多的对照组的相同的减少率更有意义。因为一般认为，减少少量的牙斑比减少较多的牙斑更困难。
当三氯生和香味剂在前面所给的范围内如分别为0.06和0.15%，变化时，可得到类似的斑减少结果。
实施例2
牙膏成分 百分含量(重量)三氯生 0.30(1)酚类香味剂 0.95(2)Gantrez S-97，药用极(100%活性聚合物) 2.00十二烷基硫酸钠 1.50(5)Zeodent 113 20.0(6)Sylodent 15 3.0Iota carageenan(增稠剂) 0.75山梨醇 21.0丙二醇 10.0氢氧化钠 0.80二氧化钛 0.50糖精钠 0.40水 38.8100.00(5)精细硅磨光剂
(6)硅增稠剂该牙膏组合物按本说明书中前述一般方法制备，将三氯生与十二烷基硫酸钠和水的预混合物混合，随后，混入湿润剂，增稠剂，磨光剂，中和剂，甜味剂和香味剂。所得产品的外观和物理特性与常用的牙膏类似，但当用其有规律地刷牙，如每天一次，7或10天，或每天二次使用相同的或更长的时间，可明显减少牙斑的形成。如果三氯生和香味剂从处方中取消，牙膏的抗斑作用明显减弱。
实施例3牙粉成分 百分含量(重量)三氯生 0.30(1)酚类香味剂 1.0(7)Gantrez AN-169 1.5十二烷基硫酸钠 0.5(5)Zeodent 113 96.7100.00(7)马来酸或酸酐与乙烯甲基醚的共聚物，GAF公司生产，GAF报告分子量约为750，000(蒸气压渗透压测定法)上述配方中的牙粉，通过将上述成分在适宜的粉末混合器如V-型混合器中混合制备。在抗结石，抗斑牙粉中，还有1%的氮杂环庚烷-2，2-二膦酸做抗结石剂，由于Gantrez的存在，其抗结石活性得到提高。另外，还可含有0.2-0.3%的氟化钠用于牙齿硬化。在优选的配方中，约含有约0.1-1%的其它香味剂，包括萜类香味剂，如萱烯，其它香味剂(包括薄荷和薄荷油)也是香味剂中的一部分。
制备的牙粉是优良的牙齿清洁剂，可抑制牙斑的生成还可预防牙龈炎。用抗斑牙粉刷牙后，可使牙齿美观清洁，可预防牙斑形成使牙齿变暗。牙粉应有规律地使用，至少每天二次至少使用1个月，优选终生使用，但可用牙膏代替。
实施例4锭剂或片剂成分 百分含量(重量)三氯生 0.30(1)酚类香味剂 1.0(2)Gantrez S-97，药用级 0.3山梨醇 96.7
糖精钠 0.20硬脂酸镁 0.50聚多乙氧基醚20(乳化剂) 1.0100.00上述锭剂的制备是将山梨醇熔化，并将其它成分溶于其中，随后混合物在室温下固化。而片剂的制备是将粉状成分混合，在压片机上挤压混合物使成片剂。所制备的锭剂和片剂每天一次使用一个月时，可有效地抑制牙斑的形成，但当使用二或数月或更长时间，至少每天二次时，抗斑结果将更好。
当用其它糖和糖醇可部分或全部代替山梨醇为基质时，如甘露糖醇，蔗糖和葡萄糖，或其混合物，可得到类似的结果。另外，树脂和明胶也可做为这类锭剂，糖果或片剂的基质、活性成分的比例可以增加到高达2%的酚类香味剂和高达1%的三氯生。
实施例5口香糖成分 百分含量(重量)三氯生 0.30
(1)酚类香味剂 0.95(8)Gantrez AN-119 0.25山梨醇/甘露醇混合物(50∶50) 35.0糖精钠 0.03糖胶树胶基质 20.0淀粉(结合剂) 10.0滑石(填充剂) 33.47100.00(8)马来酸或马来酸酐与乙烯甲基醚的共聚物，GAF公司生产，GAF报告分子量为250，000(蒸气压渗透压测定法)。
上述配方中的咀嚼口胶的制备，是将配方中的化合物在适宜的混合器(如Banbury混合器)中混合。这种咀嚼口胶用于每天咀嚼时，可有效地抑制牙斑的形成。优选每天咀嚼几次，至少7到10天。当活性成分三氯生和酚类香味剂的比例在本说明书所述范围内变化±10，20和38%时，仍然有效。为得到更好的抗斑作用，应每天咀嚼口胶数次，每次一或数分钟，至少使用1个月。
在工作实施例中，上述产品及其配方已给出、可用前面提到的其它活性成分和补充成分替代进行改进，其含量比在前述范围内可变化±10，20或30%，可得到有效的抗斑组合物。还可使用使三氯生稳定的萜类稳定剂，如萱烯，其含量范围通常为组合物的0.05-0.5%。三氯生也可被取代，优选部分取代，如5-49%被2，2′-二羟基-5，5′-二溴-二苯基醚及其它溴化的，氯代的和羟基取代的相同类型的二苯基醚取代，其也具有抗斑作用。所述的其它Gantrezes也可取代实施例中的Gantrezes，至少部分取代。其它提及的表面活性剂可用来取代十二烷基硫酸钠和N-甲基N-COCO牛磺酸钠。最好保持十二烷基硫酸钠的含量在口腔清洗剂中不超过0.2%，是因为其较高含量对香味有影响。在牙膏中，硅质磨光剂可用其它磨光剂取代，包括，碳酸钙，不溶性偏磷酸钠，磷酸三钙和磷酸二钙。聚磷酸盐可用做抗酒石剂。氟离子源，如，单氟磷酸钠(MFPR)和氟化钠，也可以存在。糖精钠做为甜味剂也可被天冬门素(aspartame)取代。改变了的实施例配方的组合物当按实施例和本说明书中的方法使用时，也可有效地抗斑。
本发明参考工作实施例及其具体内容说明如此，但并不限于此，因为精通此工艺的人，拥有了本说明书，即可以不脱离本发明而利用取代物和等价物。
权利要求
1.抗斑口腔组合物，其包括适用于口腔的赋形剂或基质，有效剂量的三氯生和可以显著提高三氯生抗牙斑作用的剂量的酚类香味剂。
2.权利要求1的抗斑口腔用组合物，其中组合物为牙膏，凝胶状牙膏，牙粉，口腔清洁剂，口腔清洗剂，牙齿硬化剂，抗结石组合物，口胶或锭剂，而且三氯生与酚类香味剂的相对比例范围约为5∶1-1∶100。
3.权利要求2的抗斑口腔组合物，其中酚类香味剂从下列一组化合物中选择，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯，薄荷醇，苯酚，其卤代衍生物及其混合物，三氯生与这类酚类香味剂或混合物的比例范围约为2∶1-1∶20。
4.权利要求3的抗斑口胺组合物，其中酚类香味剂至少含有下列物质中的一种，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯，薄荷醇，和氯代百里酚，三氯生与这类香味剂在口腔组合物中的百分含量范围分别约为0.01-1%和0.02-2%。
5.权利要求4的抗斑口腔用组合物，其为牙膏，凝胶状牙膏或牙粉，其包括约0.1-0.5%的三氯生和约0.5-1.5%的酚类香味剂。
6.权利要求5的抗斑口腔用组合物，其中酚类香味剂从下列一组化合物中选择，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇及其混合物。
7.权利要求6的抗斑口腔用组合物，其为牙膏或凝胶状牙膏，其中，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇中各物质含有至少10%的其酚类香味成分。
8.权利要求7的抗斑牙膏或凝胶牙膏，其含有约0.1-0.5%的三氯生，约0.5-1.5%的酚类香味剂，该牙膏或凝胶牙膏包括至少约0.05%的各种下列物质，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇，约10-40%的牙齿磨光剂，约15-45%的湿润剂，约0.5-8%的增稠剂，约0.2-5%的表面活性剂和约20-70%的水。
9.权利要求8的抗斑牙膏，其含有约0.5-5%的马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚的线性共聚体，其分子量范围约为5，000-2，000，000。
10.权利要求8的抗斑牙膏，其含有约0.2-0.4%的三氯生;约0.7-1.2%的酚类香味剂，该牙膏中含有至少约0.15%的各种下列物质桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇，约15-25%的精细硅牙料磨光剂;约20-40%的湿润剂;约2-6%的树脂和/或硅质增稠剂;约0.5-3%的牙科清洁剂;约1-3%的马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚线性共聚体的盐;其分子量范围约为50，000-1，500，000，和约35-55%的水。
11.权利要求4的抗斑口腔用组合物，其为口腔清洁剂或口腔清洗剂，其含有约0.01-0.2%的三氯生和约0.02-1%的酚类香味剂。
12.权利要求11的抗斑口腔用组合物，其为口腔清洁剂或口腔清洗剂，含有约0.01-0.1%的三氯生和约0.02-0.5%的酚类香味剂，香味剂从桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇，或其混合物中选择。
13.权利要求12的抗斑口腔清洁剂或口腔清洗剂，其含有约0.03-0.06%的三氯生;约0.05-0.25%酚类香味剂，至少其中10%为下列一种化合物桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇;约5-20%的乙醇;约10-50%湿润剂和高达约85%的水。
14.权利要求13的抗斑口腔清洗剂，其含有0.03-0.06%的三氯生;约0.05-0.25的酚类香味剂，该香味剂至少包括15%下列物质之一，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇;约0.05-1%马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚的线性共聚物，其分子量约为50，000-1，500，000;约0.05-1%的牙科表面活性剂;约1-20%甘油;约1-20%丙二醇;约1-25的山梨醇;和约5-20%的乙醇和约27.69-84.82%的水。
15.治疗牙齿，抑制牙斑形成的方法，其包括将牙斑抑制量的权利要求1的组合物应用于牙齿。
16.权利要求15的方法，其中应用于牙齿的组合物的牙膏，凝胶状牙膏，牙粉，口腔清洁剂，口腔清洗剂，牙齿硬化剂，抗结石组合物，口胶或锭剂，三氯生与酚类香味剂的相对比例范围约为5∶1-1∶100，而且组合物反复用于牙齿。
17.权利要求16的方法，其中用于牙齿的组合物为牙膏或凝胶状牙膏，其含有约0.1-0.5%的三氯生;约0.5-1.5%的酚类香味剂，对于牙膏或凝胶状牙膏其含有至少约0.05的下列桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇;约10-40%的牙科磨光剂;约15-45%的湿润剂;约0.5-8%的增稠剂，约0.2-5%的表面活性剂和约20-70%的水，而且该组合物用于刷牙，每天至少一次，至少连续使用7天。
18.权利要求17的方法，其中，用于牙齿的组合物为牙膏，其含有约0.2-0.4%的三氯生;约0.7-1.2%的酚类香味剂，对于牙膏，其至少含有约0.15%的桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇;约15-25%的精细硅质牙科磨光剂;约20-40%的湿润剂;约2-6%的树脂和/或硅质增稠剂;约0.5-3%的牙科清洁表面活性剂;约1-3%的马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚的线性共聚物的钠盐，其分子量范围约为50，000-1，500，000;和约35-55%的水，这类牙膏用于刷牙，每天至少二次，至少连续使用10天。
19.权利要求16的方法，其中用于牙齿的组合物为口腔清洁剂或口腔清洗剂，其含有约0.01-0.1%的三氯生和约0.02-0.5%的酚类香味剂，该香味剂从下列物质中选择，桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇，及其混合物，这类口腔清洁剂或口腔清洗剂用于浸洗口腔和牙齿，至少每天一次，至少连续使用4天。
20.权利要求19的方法，其中用于牙齿的组合物为口腔清洗剂，其含有约0.03-0.06%的三氯生;约0.05-0.25%的酚类香味剂，其中至少15%的桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯和薄荷醇;约0.05-1%马来酸酐或马来酸与乙烯甲基醚的线性共聚物，其分子量范围约为50，000-1，500，000;约0.05-1%的牙科清洁表面活性剂;约5-20%的乙醇;约15-45%的湿润剂;和约32.69-79.82%的水，这类口腔清洗剂用于漱口，至少每天二次，至少连续使用7天。
全文摘要
抗斑口腔用组合物，如牙膏，凝胶状牙膏，牙粉，口腔清洁剂或口腔清洗剂，牙齿硬化剂，抗结石剂，口胶或锭剂，含有抗斑成分三氯生。由于口腔组合物中含有酚类香味剂，如桉叶油素，百里酚，水杨酸甲酯，薄荷醇，苯酚，其卤代衍生物，及其混合物，其抗斑作用被意外地大为提高。优选的这类组合物为牙膏，凝胶状牙膏和口腔清洁剂或口腔清洗剂。本发明还包括反复将该类抗斑口腔用组合物用于牙齿，达到上述抗斑作用的方法。
文档编号A61K8/92GK1075417SQ9210067
公开日1993年8月25日 申请日期1992年1月29日 优先权日1991年1月30日
发明者阿布达尔·加发 申请人:科尔加特·帕尔莫利弗公司