治疗性取代的胍类的制作方法

专利名称：治疗性取代的胍类的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些取代的胍类，及利用它们的治疗方法和含有一种或多种这种胍类的药物组合物。
许多取代的胍类已经被报道。参见，例如，美国专利1,411,731，1,422,506，1,597,233，1,642,180，1,672,431，1,730,388，1,756,315，1,795,739，1,850,682，2,145,214，2,254,009，2,633,474，3,117,994，3,140,231，3,159,676，3,228,975，3,248,426，3,252,816，3,283,003，3,270,054，3,301,755，3,320,229，3,301,775，3,409,669，3,479,437，3,547,951，3,639,477，3,681,457，3,769,427，3,784,643，3,803,324，3,908,013，3,949,089，3,975,533，3,976,787，4,060,640，4,014,934，4,161,541，4,709,094，4,906,779，5,093,525，5,190,976 and 5,262,568；和PCT申请WO90/12575，WO91/12797，WO91/18868，和WO92/14697；和H.W.Geluk，et al.，J.Med.Chem.，12712(1969)。
氨基酸L—谷氨酸广泛被认为在中枢神经系统中的兴奋性突触上起化学传递物质作用。神经元对谷氨酸的响应是复杂的并且似乎是由至少三种不同受体类型即KA，QA和NMDA亚型介导的，每个受体都是用其相对特异性配体命名的，即分别为红藻氨酸，使君子酸和N—甲基—D—天冬氨酸。活化一个或多个这些受体类型的氨基酸被称为兴奋性氨基酸(EAA)。
在大脑中，兴奋性氨基酸受体的NMDA亚型在正常兴奋性突触传递期间被活化。正常条件下NMDA受体的活化是在兴奋性突触上长期强化现象和类记忆现象的原因。神经过度兴奋发生在癫痫发作时，而且已经证明NMDA受体的过分活化对癫痫病理生理学起作用。
NMDA受体还强烈地与神经细胞死亡有关，该死亡发生在脑脊髓缺血之后。当局部缺血脑损伤如中风或心脏病发作时，内生谷氨酸过度释放，造成NMDA受体受到过分刺激。与NMDA受体有关的是离子通道。识别位点即NMDA受体在离子通道外表。当谷氨酸与NMDA受体相互作用时将引起离子通道打开，因此使阳离子流穿过细胞膜，例如，Ca2+和Na+进入细胞，K+流出细胞。可以相信，这种由谷氨酸与NMDA受体相互作用引起的离子流，特别是Ca2+离子流，对神经细胞死亡起着重要作用。参见，例如，S.M.Rothman，et al.，Trends in Neurosci.，10(7)299—302(1987)。
因此，阻碍对NMDA受体活化响应的制剂在神经性疾病如癫痫治疗方面具有治疗用途，并可预防因缺氧或低血糖或脑缺血(发生于中风，损伤和心脏病发作期间)造成的神经细胞死亡。一些神经系统疾病与NMDA受体过分活化引起的神经变性有关。因此，NMDA受体传递响应拮抗剂具有治疗这类疾病如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化，唐氏综合症和科尔萨科夫病的能力。
对NMDA受体—离子通道复合物的研究已使被认为是PCP受体的离子通道中的受体位点得以确定。参见
J.P.Vincent，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，764678-4682(1979)；S.R.Zukin，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，765372-5376(1979)；M.S.Sonders，et al.，Trends in Neurosci.，11(1)37-40(1988)；and N.A.Anis，et al.，Br.J.Pharmacol.，79565-575(1983).结合到PCP受体上的化合物可以作为离子通道阻断剂，它可以中断通过细胞膜的离子流。以此方式，与PCP受体相互作用的制剂作为非竞争性拮抗剂来降低NMDA受体上的谷氨酸的激动剂作用。
已知的PCP受体配体包括PCP，即苯环哌啶，类似物有1—〔1—(2—噻吩基)—环己基〕—哌啶(TCP)，苯并吗吩烷(sigma)鸦片制剂，和(+)—5—甲基—10，11—二氢—5H—二苯并〔a，d〕环庚烯—5，10—亚胺(即药物MK—801，见美国专利4,399,141)。另见E.H.F.Wong，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，837104—7108(1986)和W.J.Thompson，et al.，J.Med.Chem.，33789—808(1990)。
本发明提供式I取代的胍类及其药物上可接受的盐 其中R，R1和R2分别代表氢，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基，具有2—20个碳原子的取代或未取代链烯基，具有2—20个碳原子的取代或未取代炔基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷氧基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷硫基，具有1—20个碳原子的取代或未取代氨基烷基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代碳环芳基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3和R4分别代表卤素，羟基，叠氮基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基，具有2—20个碳原子的取代或未取代链烯基，具有2—20个碳原子的取代或未取代炔基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷氧基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷硫基，具有1—20个碳原子的取代或未取代氨基烷基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代碳环芳基，或具有至少6个环碳原子的取代或未取代芳烷基；每个R5取代基分别代表卤素，羟基，叠氮基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基，具有2—20个碳原子的取代或未取代链烯基，具有2—20个碳原子的取代或未取代炔基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷氧基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷硫基，具有1—20个碳原子的取代或未取代氨基烷基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代碳环芳基，或具有至少6个环碳原子的取代或未取代芳烷基；n是整数1—3。
另一方面，本发明提供式II化合物或其药物上可接受的盐 其中R，R1和R2分别代表氢，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基，具有2—20个碳原子的取代或未取代链烯基，具有2—20个碳原子的取代或未取代炔基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷氧基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷硫基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基亚磺酰基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基磺酰基，具有1—20个碳原子的取代或未取代氨基烷基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代碳环芳基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3，R4和每个R5取代基分别代表卤素，羟基，叠氮基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基，具有2—20个碳原子的取代或未取代链烯基，具有2—20个碳原子的取代或未取代炔基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷氧基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷硫基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基亚磺酰基，具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基磺酰基，具有1—20个碳原子的取代或未取代氨基烷基，具有至少6个环碳原子的取代或未取代碳环芳基，或具有至少6个环碳原子的取代或未取代芳烷基；n是整数0—3。因此，除了式II的R，R1，R2，R3，R4，R5还可以分别选自具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基亚砜和具有1—20个碳原子的取代或未取代烷基磺酰基外，式II的定义与式I的相同。
式I和II的优选化合物显示出对PCP受体的高亲和力。这里所用短语“对PCP受体的高亲和力”表示该化合物在典型PCP受体结合力测定中表现的IC50为1μM或更少，如下面实施例74所述，更优选地，在这种PCP受体测定中IC50为0.5μM或更少。由于下面讨论的原因，至少在某些治疗应用方面，进一步优选的是那些对PCP受体具有这样的高亲和力以及对σ受体也具有高亲和力的式I和II化合物。这里所用短语“对σ受体的高亲和力”表示该化合物在典型σ受体结合力测定中表现的IC50为1μM或更少，如下面实施例75所述，更优选地，在这种σ受体测定中IC50为0.5μM或更少。
本发明取代的胍类有利于多种治疗应用。因此，本发明包括治疗和/或预防神经性疾病如癫痫，神经变性疾病和/或如由于缺氧，低血糖，脑脊髓缺血，脑脊髓创伤等等造成的神经细胞死亡的方法。式I和II化合物对治疗和/或预防多种神经变性疾病也是有用的，例如帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默病，唐氏综合症和科尔萨科夫病。总之，本发明的方法包括施用治疗有效量的式I或式II的一种或多种化合物于动物，包括哺乳动物，特别是人。
本发明还提供含有一种或多种式I或式II化合物和适宜载体的药物组合物。
本发明的其它方面公开如下。
如上定义的式I和II化合物(即本发明化合物)的适宜的卤素取代基包括F，Cl，Br和I。这里对式I和II的引证，或对本发明化合物的引证，同样适用于如在此定义的式Ia，Ib，Ic，IIa，IIb和IIc。因此，这里认可的式I和II的适宜的和优选的取代基同样也是式Ia，Ib，Ic，IIa，IIb和IIc化合物的适宜的和优选的取代基。式I和II化合物的烷基优选具有1—12个碳原子，更优选1—8个碳原子，再优选1—6个碳原子，更进一步优选的是1，2，3或4个碳原子。甲基，乙基和包括异丙基的丙基是特别优选的烷基。这里所用的术语烷基，除非另有说明，是指环基和非环基，当然，该环基应至少含有3个碳环成员。一般直链或支链非环烷基比环基更优选。本发明化合物优选的链烯基和炔基具有一个或多个不饱和键及2—12个碳原子，更优选2—8个碳原子，再优选2—6个碳原子，更进一步优选的是1，2，3或4个碳原子。这里所用的术语链烯基和炔基涉及环基和非环基，尽管通常更优选直链或支链非环基。式I和II化合物优选的烷氧基包括具有一个或多个氧键和1—12个碳原子的基团，更优选1—8个碳原子，再优选1—6个碳原子，更进一步优选的是1，2，3或4个碳原子。式I和II化合物优选的烷硫基包括具有一个或多个硫醚键和1—12个碳原子的基团，更优选1—8个碳原子，再优选1—6个碳原子。具有1，2，3或4个碳原子的烷硫基是特别优选的。本发明化合物优选的烷基亚磺酰基包括具有一个或多个亚砜(SO)基团和1—12个碳原子的基团，更优选1—8个碳原子，再优选1—6个碳原子。具有1，2，3或4个碳原子的烷基亚磺酰基是特别优选的。本发明化合物优选的烷基磺酰基包括具有一个或多个磺酰基(SO2)和1—12个碳原子的基团，更优选1—8个碳原子，再优选1—6个碳原子。具有1，2，3或4个碳原子的烷基磺酰基是特别优选的。优选的氨基烷基包括具有一个或多个伯，仲和/或叔胺基和1—12个碳原子的基团，更优选1—8个碳原子，再优选1—6个碳原子，更进一步优选的是1，2，3或4个碳原子。仲和叔胺基团一般比伯胺基团更优选。式I和式II化合物适宜的杂芳香基含有一个或多个N，O或S原子并包括，例如，包括8—香豆素基在内的香豆素基，包括8—喹啉基在内的喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基和苯并噻唑基。式I和式II化合物适宜的杂脂环基含有一个或多个N，O或S原子并包括，例如，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代和吡咯烷基。式I和式II化合物适宜的碳环芳基包括单和多环化合物，包括含有分开和/或稠合的芳基的多环化合物。典型的碳环芳基含有1—3个分开或稠合环，并有6—18个碳环原子。具体优选的碳环芳基包括苯基有3—取代的苯基，2，5—取代的苯基，2，3，5—取代的和2，4，5—取代的苯基，特别是其中的苯基取代基分别选自相同的上面定义的R3—R5；萘基有1—萘基和2—萘基；联苯基；菲基和蒽基。式I和式II化合物的适宜的芳烷基包括单和多环化合物，包括含有分离和/或稠合芳基的多环化合物。典型的芳烷基含有1—3个分开和/或稠合环以及6—18个碳环原子。优选的芳烷基包括苄基和亚甲基萘基(—CH2—萘基)。
所说式I或式II的取代的R，R1，R2，R3，R4和R5基团(以及下面将说明的式Ia—Ic和IIa—IIc的取代基团)可以在一个或多个适宜的位置被一个或多个适当基团取代，例如，卤素如氟，氯，溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C1-6烷酰基如乙酰基等等；氨基甲酰基；烷基包括具有1—12个碳原子，或1—6个碳原子，更优选1—3个碳原子的烷基；链烯基和炔基包括具有一个或多个不饱和键和2—12个或2—6个碳原子的那些基团；烷氧基包括具有一个或多个氧键和1—12个或1—6个碳原子的那些基团；芳氧基如苯氧基；烷硫基包括具有一个或多个硫醚键和1—12个或1—6个碳原子的那些基团；氨基烷基如具有一个或多个N原子和1—12个或1—6个碳原子的那些基团。
应该理解，上述烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基和氨基烷基取代基包括其中杂原子直接连接在环系上的那些基团，如碳环芳基或杂环基，以及其中杂原子被亚烷基键与环系隔开的那些基团，例如，1—4个碳原子的那些基团。
式I和式II优选的苯环取代基R3，R4和R5(以及下面将说明的式Ia—Ic和IIa—IIc的苯环取代基)包括卤素，特别是F，Cl和Br，羟基，叠氮基，取代或未取代的烷基包括卤代烷基，取代或未取代的烷氧基包括卤代烷氧基，取代或未取代的烷硫基。典型优选的苯环取代基具有1—4个碳原子，且甲基，乙基和包括异丙基在内的丙基是特别优选的。卤素取代的烷基和烷氧基也是特别优选的，包括具有1，2，3或4个碳原子的氟代烷基，如三氟甲基，以及具有1，2，3或4个碳原子的氟取代的烷氧基，如三氟甲氧基(—OCF3)。甲硫基(—SCH3)和乙硫基(—SCH2CH3)也是特别优选的苯环取代基。
本发明优选的化合物包括三取代化合物，其中上面定义的结构式中的胍取代基R，R1和R2之一(或下面将说明的式Ia—Ic和IIa—IIc的相应的胍取代基)是氢，而另外两个取代基不能是氢，优选其中R或R1是杂环芳基或碳环芳基，更优选其中R是取代或未取代的杂环芳基，或取代或未取代的碳环芳基，且R1和R2之一是氢而另一个是取代或未取代的烷基。也优选N，N′—二取代化合物，即式I或II的R和R1之一(或式Ia—Ic和IIa—IIc的相应的胍取代基)是氢且R2是氢，优选其中R是取代或未取代的杂环芳基或取代或未取代的碳环芳基，且R1和R2是氢。还优选N，N，N′，N′—四取代化合物，即式I或II的各取代基R，R1和R2(或式Ia—Ic和IIa—IIc的相应的胍取代基)不是氢且R2是氢，优选其中R或R1是取代或未取代的杂环芳基，或取代或未取代的碳环芳基，更优选其中R是取代或未取代的杂环芳基，或取代或未取代的碳环芳基，且R1和R2分别为取代或未取代烷基。在任何情况下，一般至少式I或II化合物的取代基R和R1之一不是氢。
式II化合物的优选的R3，R4和R5烷基亚磺酰基(以及下面将说明的式IIa—IIc化合物的苯环烷基亚磺酰基)典型地具有一个或多个亚砜基团，更典型的是具有1—2个亚砜基团和1—8个碳原子，更优选1—6个碳原子，再优选的是1—3个碳原子。甲基亚磺酰基(—S(O)CH3)和乙基亚磺酰基(—S(O)CH2CH3)是特别优选的R3，R4和R5烷基亚磺酰基。优选的取代的烷基亚磺酰基包括含有一个或多个F，Cl，Br或I原子的卤代烷基亚磺酰基，优选一个或多个F原子和1—3个碳原子，更优选1或2个碳原子。具体优选的基团包括氟甲基亚磺酰基，特别是三氟甲基亚磺酰基(—S(O)CF3)，和氟乙基亚磺酰基如2—三氟乙基亚磺酰基(—S(O)CH2CF3)和五氟乙基亚磺酰基(—S(O)CF2CF3)。
式II化合物的优选的R3，R4和R5烷基磺酰基(以及下面将说明的式IIa—IIc化合物的苯环烷基磺酰基)典型地具有一个或多个磺酰基(SO2)，更典型的是具有一个磺酰基和1—8个碳原子，更优选1—6个碳原子，再优选的是1—3个碳原子。甲基磺酰基(—S(O)2CH3)和乙基磺酰基(—S(O)2CH2CH3)是特别优选的R3和R4磺酰基烷基。优选的取代的烷基磺酰基包括含有一个或多个F，Cl，Br或I原子的卤代烷基磺酰基，优选一个或多个F原子和1—3个碳原子，更优选1或2个碳原子。具体优选的基团包括氟甲基磺酰基，特别是三氟甲基磺酰基(—S(O)2CF3)，和氟乙基磺酰基如2—三氟乙基磺酰基(—S(O)2CH2CF3)和五氟乙基磺酰基(—S(O)2CF2CF3)。
特别优选的R和R1基团包括至少在2，5环位上取代的苯基。例如，优选下列式Ia化合物及其药物上可接受的盐 其中R和R2如式I定义；各R3，R4，R5，R3′，R4′和R5′取代基分别选自相同的式I中定义的R3—R5取代基；m和n分别为整数0—3。优选的式Ia化合物包括至少R和R2其中之一不是杂环芳基或碳环芳基的那些化合物，例如，至少R和R2其中之一是氢或取代或未取代的烷基，特别优选具有1，2，3或4个碳原子的取代或未取代的烷基。式Ia中m和n的优选值为0和1。
另外优选的是式IIa化合物，定义同上述式Ia，但其中的每个取代基，特别是R3，R4，R5，R3′，R4′和R5′取代基可以分别为具有1—20个碳原子的烷基亚磺酰基或具有1—20个碳原子的烷基磺酰基。式IIa优选的化合物包括至少R和R2其中之一不是杂环芳基或碳环芳基的那些化合物，例如，至少R和R2其中之一是氢或取代或未取代的烷基，特别优选具有1，2，3或4个碳原子的取代或未取代的烷基。式IIa中m和n的优选值为0和1。
式I进一步优选的化合物包括那些其中n等于1的化合物，特别是n等于1且苯环在3—或4—位被R5取代，即苯环是2，3，5—取代的或2，4，5—取代的。
这样的式II化合物也是优选的，即n等于1的式II化合物，特别是n等于1且苯环在3—或4—位被R5取代，即苯环是2，3，5—取代的或2，4，5—取代的。
式I特别优选的化合物是那些其中n等于0的化合物(即苯环的3，4和6位上被氢取代)，特别是下列式Ib化合物及其药物上可接受的盐 其中R至R4如上述式I中定义；特别优选的式Ib化合物包括其中R是取代或未取代的杂环芳基或取代或未取代的碳环芳基如取代或未取代的苯基或萘基，以及至少R1和R2其中之一不是杂环芳基或碳环芳基的那些化合物，例如，至少R1和R2其中之一是氢或取代或未取代的烷基，特别优选具有1，2，3或4个碳原子的取代或未取代的烷基的化合物。
另外优选的是式IIb化合物，定义同上述式Ib，但其中的每个取代基，特别是R3和R4取代基可以分别为具有1—20个碳原子的烷基亚磺酰基或具有1—20个碳u原子的烷基磺酰基。特别优选的式IIb化合物包括那些其中R是取代或未取代杂环芳基或取代或未取代碳环芳基的化合物如取代或未取代的苯基或萘基，以及至少R1和R2其中之一不是杂环芳基或碳环芳基，例如，至少R1和R2其中之一是氢或取代或未取代的烷基，特别是具有1，2，3或4个碳原子的取代或未取代的烷基的化合物。
本发明进一步优选的化合物除了2，5—位被取代的苯基部分之外，还具有至少一个胍取代基(即式I或II的R，R1或R2)，即在3—位被取代的苯基，优选在其它环位没有取代。特别优选的是下式Ic的N—(3—取代苯基)—N′—(2，5—二取代苯基)胍及其药物上可接受的盐 其中R和R2如上述式I中定义；各R3′，R4′，R5′和R3″取代基分别选自相同的式I中定义的R3、R4和R5取代基；n是整数0—3。特别优选的式Ic化合物包括至少R和R2其中之一不是杂环芳基或碳环芳基的那些化合物，例如，至少R和R2其中之一是氢或取代或未取代的烷基，特别是具有1—4个碳原子的取代或未取代的烷基。特别优选的式Ic化合物是R和R2其中之一是氢，而另一个是具有1，2，3或4个碳原子的取代或未取代的烷基，更优选的是其中R为甲基，乙基或丙基，而R2为氢的化合物。式Ic的优选n值为0和1。
另外优选的是式IIc化合物，定义同上述式Ic，但其中的每个取代基，特别是R3′，R4′，R5′和R3″取代基可以分别为具有1—20个碳原子的烷基亚磺酰基或具有1—20个碳原子的烷基磺酰基。优选的式IIc化合物包括那些R和R2其中之一不是杂环芳基或碳环芳基的化合物，例如，至少R1和R2其中之一是氢或取代或未取代的烷基，特别是具有1，2，3或4个碳原子的取代或未取代的烷基的化合物。特别优选的式IIc化合物是R和R2其中之一是氢，而另一个是具有1—4个碳原子的取代或未取代的烷基，更优选的是其中R为甲基，乙基或丙基，而R2为氢的化合物。式IIc的优选n值为0和1。
式I和II优选化合物表现出对PCP受体高的亲和力。至少对于一些治疗应用，对PCP受体和σ受体表现高亲和力的式I或II化合物可以优选。然而，不要被理论束缚，可以想见，对PCP受体和σ受体具有高亲和力的药剂能够给予上述疾病以有效的治疗，而没有一些以前NMDA受体拮抗剂所表现出的液泡损伤的危险。例如，参见Olnoy et al.，Science，2441360—1364(1989)。
不希望被理论所束缚，含有烷基亚磺酰基和/或烷基磺酰基的本发明化合物实际上可以作为“药物前体”，在给患者服用该化合物之后，亚磺酰基或磺酰基在体内被代谢(还原)成相应的硫醚部分。特别是，具有芳基取代基且其环上被一个或多个烷基亚磺酰基和/或烷基磺酰基取代的本发明化合物可以是有效的药物前体。因此，式II优选化合物包括那些含有碳环或杂环基的化合物，如被一个或多个具有1—4个碳原子的烷基亚磺酰基或烷基磺酰基取代的萘基或苯基。
本发明特别优选的化合物包括下列化合物及其药物上可接受的盐N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N′—甲基胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，3，5—三氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，3，5—三氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，3，5—三氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二甲基苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—硫甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—硫甲基—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—甲氧基—5—甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—硫甲基苯基)胍；N—(8—喹啉基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(8—喹啉基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(8—喹啉基)—N′—甲基—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—溴苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—溴苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—溴苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲基磺酰基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基磺酰基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基磺酰基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—碘—5—甲硫基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍。
还有特别优选的是上面特别指定的并具有一个或多个不是氢的附加胍取代基(即式I或II的R，R1或R2取代基)的化合物，特别是一个或多个附加取代基是取代或未取代的烷基，尤其是未取代的甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，更优选的是未取代的甲基，乙基或丙基。例如，四取代化合物是特别优选的，如二烷基—，二芳基取代的化合物如N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍，N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍等等。
本发明更进一步提供式II′化合物，其定义同上述式II，但其中每个取代基R3，R4和每个R5也可以分别为硝基，氰基，取代或未取代的烷酰基或取代或未取代的羧基。这里公开的式II化合物的适宜和优选的取代基也是式II′适宜和优选的取代基。式II′适宜的烷酰基具有1—8个碳原子，更优选1—4个碳原子。乙酰基是特别适宜的烷酰基。式II′的羧基包括式—(CH2)nCOOY的酸和酯基，其中n是整数0—8，更优选1，2，3或4，Y是氢或取代或未取代的烷基，优选具有1—6个碳原子，或1—3个碳原子。式II′化合物可以按此处公开的式I和II化合物的合成方法制备。本发明还包括式II′化合物在所公开的治疗方法中的用途，其中式II′化合物以与式I和II相同的方式说明。
式I和II化合物可以很容易地通过胺反应来制备，典型地是通过胺盐如胺盐酸盐与预先制备的烷基或芳基氨腈(见S.R.Safer，etal.，J.Org.Chem.，13924(1948))或相应的N—取代的烷基或芳基氨腈进行反应。这是制备N，N′—二芳基—N′—烷基胍特别适宜的方法，其中取代基不相同。对于不对称胍类的合成，见G.J.Durant，et al.，J.Med.Chem.，281414(1985)，和C.A.Maryanoff，et al.，J.Org.Chem.，511882(1986)，在此引作参考。对胍类合成的其它讨论见PCT申请WO91/12797和美国专利5,093,525，5,262,568和5,265,568，在此全部引作参考。另见H.W.J.Cressman，Org.Syn.Coll.，3608—609(1955)；M.P.Kavanaugh，et al.，Proc.Nat1.Acad.Sci.USA，838784—8788(1986)，在此也全部引作参考。
更具体地，式(I)和式(II)化合物可以通过适宜的胺盐如胺盐酸盐与少量摩尔过量(例如1.1摩尔当量)的取代的氨腈在适宜的溶剂如甲苯或氯苯和惰性气氛如氩气或氮气下反应来制备。然后将反应溶液从110℃到120℃加热2—16小时直到反应完成，例如用薄层色谱法监视。将反应溶液冷却至室温，然后最好用溶剂如无水乙醇稀释。减压除去溶剂得到所需的取代胍。粗产物可以用重结晶和/或快速色谱法纯化，例如，在硅胶(60—200目，50xw/w)上用5—25％甲醇的乙酸乙酯洗脱。适宜的重结晶溶剂包括乙醇/乙酸乙酯混合物或乙醇/乙醚混合物。具有适当取代基(即，R，R1，R2和R3，R4，R5—取代的苯基取代基)的氨腈和胺试剂为商品或容易地用已知方法制备。例如，氨腈起始原料可以用溴化氰(BrCN)在适宜的溶剂如无水乙醚中处理相应的取代胺来合成。胺盐酸盐可由用过量的HCl处理适宜的胺得到。例如，2，5—取代的苯胺盐酸盐可通过加入甲醇的HCl至冷却的取代的苯胺溶液中然后在室温搅拌30分钟来制备。烷基亚磺酰基取代的或烷基磺酰基取代的试剂(它们能提供如上所述的本发明的相应的取代的化合物)通过氧化(例如，H2O2)烷硫基取代的试剂来得到。参见，例如，下列实施例5。
如上所述，本发明包括治疗或预防某些神经性疾病，包括脑中风或创伤损伤，癫痫或神经变性疾病的方法，该方法包括根据治疗需要将有效量的一种或多种式I或II的胍类给药于患者包括哺乳动物，特别是人。特别是，本发明提供治疗和/或预防由，比如，缺氧，低血糖，脑脊髓缺血，脑脊髓创伤，中风，心脏病发作或溺水造成的神经细胞死亡的方法。典型的待治患者包括，比如，心脏病发作，中风，脑脊髓损伤患者，经过重大手术如心脏手术的患者，此时脑缺血是潜在的并发症，以及由于血流中气泡栓存在而患有减压症的的患者如潜水员。
特别地，本发明提供治疗方法，即给那些经历手术或其它治疗，而脑脊髓缺血是潜在危险的病人服用本发明的一种或多种化合物。例如，颈动脉内膜切除术是用于校正颈动脉粥样硬化的外科手术。与该治疗相关的主要危险包括手术中气栓和随大脑血流增加产生的脑部高血压的危险，它们可以导致动脉瘤或出血。因此，手术前或手术中应服用有效量的本发明的一种或多种化合物以减小伴随颈动脉内膜切除术产生的那些危险。
本发明还包括预防由冠状动脉旁路移植和主动脉阀更换手术引起的神经性疾病的方法。这些方法应包括给经历这些外科手术的病人服用有效量的本发明的一种或多种化合物，典型地是在手术前或手术中服用。
本发明还提供预防经过可能造成有损于病人的局部缺血的手术的心肌梗塞病人患神经性损伤的方法。这些方法应包括给经历这些外科手术的病人服用有效量的本发明的一种或多种化合物，典型地是在手术前或手术中服用。
本发明还提供治疗或预防神经疼痛的方法，如癌症病人，糖尿病患者，截肢病人和其他可能经历神经疼痛的人。这些治疗方法包括根据治疗需要给病人服用有效量的式I或II的一种或多种化合物。
进一步提供的是改善由谷氨酸与神经细胞的NMDA受体相互作用引起的神经毒性作用的方法，包括给表现这种神经毒性症状或对神经毒性作用敏感的患者如哺乳动物，特别是人，服用能改善神经毒性作用的有效量的式I或II的一种或多种化合物。
本发明还提供抑制与NMDA受体离子通道有关的神经毒性的方法，包括根据治疗需要给患者如哺乳动物，特别是人，服用能抑制或防止这种神经毒性的有效量的式I或II的一种或多种化合物。
本发明进一步提供治疗科尔萨科夫病，慢性酒精中毒引起的疾病的方法，包括给患者包括哺乳动物，特别是人，服用能治疗这种疾病的有效量的式I或II的一种或多种化合物。用NMDA拮抗剂MK—801(Merck Index，monograph 3392，11th ed.，1989)对动物的预治疗明显减弱科尔萨科夫病大鼠模型中细胞丧失的程度，出血和氨基酸的变化。见P.J.Langlais，et al.，Soc.Neurosci.Abstr.，14774(1988)。因此，本发明化合物具有减弱伴随科尔萨科夫病而来的细胞丧失，出血和氨基酸改变的用途。
本发明还提供确定本发明化合物结合活性，例如，对NMDA受体的结合活性的方法，以及用一种或多种式I或II的放射性示踪化合物，例如，用125I，3H，32P，99Tc等等，优选125I，示踪的本发明化合物在体外或体内结合活性的诊断方法。例如，具有苯基取代基，即环上被一个或多个125I取代的本发明化合物可以用于哺乳动物，然后对对象进行扫描以检查该化合物与NMDA受体的结合情况。具体讲，单光子发射计算X射线断层照相(“SPECT”)能用于检测这种结合。这种哺乳动物的分析方法例如有助于急性大脑缺血的诊断和治疗。
因此，本发明包括含有放射性示踪元素如125I，3H，32P，99Tc等等，优选125I，的式I或II化合物。这些放射性示踪化合物可以用合成领域中已知的方法很容易地制备。例如，具有芳香基如苯基，带有溴或氯环取代基的本发明化合物可以用于示踪反应的交换以得到相应的含有125I环取代基的化合物。
式I和II化合物的某些药物活性可以通过，比如，下列方法确定(a)通过氚标记的MK—801的竞争性置换确定对于PCP受体的结合亲和力；(b)通过测量该化合物防止由于暴露于谷氨酸而引起的神经细胞死亡的能力在体外进行细胞毒性研究；(c)用动物模型确定体内神经保护能力。
用放射性配体结合力测定法很适宜进行对式I和II化合物对于PCP受体结合活性的评价。对这些化合物进行试验以确定它们置换氚示踪的MK—801的能力，MK—801用于标记PCP受体。用于评价竞争性置换的结合数据的优选的化合物是那些对PCP受体表现出高亲和力(即低IC50值)的化合物。在这些PCP结合活性的研究中，IC50值至多为1μM，优选至多为0.5μM时，表示高结合亲和力。
如上所述，在σ结合研究中，IC50值小于1μM即表示化合物对σ受体具有高结合亲和力。σ受体结合测定，优选对比3H—DTG，可以用E.Weber，et al.，Proc.Nat1.Acad.Sci.(USA)，838784—8788(1986)上公开的方法进行，该文在此引作参考。
式I和II化合物可以与其它药物一起用于治疗。例如，对于中风患者的治疗，式I或II的一种或多种化合物可适当地与作为血液凝固机制相互作用目标的药物如链激酶，tPA，尿激酶和其它溶解血块的药剂一起服用。
如上所述，优选的式I和II胍类表现出对PCP受体高的亲和力。因此，除了治疗上面讨论的神经变性和的有关的疾病外，本发明的胍类还可以用作在动物模型中进行潜在PCP受体配体检查的药物工具。
本发明化合物可以鼻内，口服或注射如肌肉，腹膜内，皮下或静脉注射给药，或通过透皮，眼内或肠内方式给药。最佳剂量可以通过常规方法确定。本发明胍类适合于以质子化和水溶性形式施用于患者，例如，药物上可接受的有机或无机酸盐形式如盐酸盐，硫酸盐，半硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐等等。
本发明化合物既可以单独使用，也可以同一种或多种上述其它的治疗剂结合使用，如与常规赋形剂，即，不与活性化合物进行有害反应的并对接受者本身无害的适合于肠外，肠内或鼻内使用的药物上可接受的有机或无机载体混合成药物组合物。适宜的药物上可接受的载体包括(但不限于)水，盐溶液，醇，蔬菜油，聚乙二醇，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，粘性石蜡，芳香油，脂肪酸甘油一酯和甘油二酯，石油醚脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等等。药物制剂可以采用灭菌消毒和，如果需要，与不会与活性化合化剂，影响渗透压力的盐，缓冲剂，着色剂，调味剂和/或芳香族物质等等混合。
为肠外使用，特别适合的是溶液，优选油或水溶液，以及悬浮液，乳浊液或植入剂包括栓剂。安瓿是常规单位剂型。
对肠内使用，特别适合的是片剂，糖衣丸或用滑石和/或碳水化合物载体作为结合剂的胶囊等等，优选的载体有乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。糖浆，酏剂等等都可以使用，其中可使用甜味载体。缓释组合物可用于制剂，包括其中活性组分被不同可崩解包衣保护，保护方式包括，例如，装入微胶囊，多包衣等等。
静脉或肠外给药如皮下，腹膜内或肌肉内给药是优选的。本发明化合物对治疗哺乳动物如人特别有价值，其中所患疾病的病理生理学涉及由NMDA受体激动剂引起的神经细胞过度兴奋。典型的患者包括那些患有神经变性疾病如帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默病，唐氏综合症和科尔萨科夫病的患者。还适合于治疗那些患有或可能患有由，例如，癫痫或缺血，低血糖，脑脊髓缺血或脑脊髓创伤造成的神经细胞变性而引起的神经系统机能不良的病人。综上所述，典型的治疗患者是心脏病发作，中风，脑脊髓损伤病人，经历重大外科手术，其时脑脊髓缺血是潜在的并发症的病人，以及由于血流中气泡栓存在而患有减压症的病人如潜水员。
应该认识到，用于给定治疗的活性化合物的实际优选剂量将根据所用的具体化合物，用于制剂的特定组合物，使用方式，给药的特定部位等等而变化。对于给定给药的最佳给药率可以由本领域技术人员很容易地利用针对前述指导进行的常规剂量测定试验来确定。合适的一种或多种式I或式II化合物，特别是当使用药效更强式I合适的一种或多种式I或式II化合物，特别是当使用药效更强式I或II化合物时的有效剂量一般在每天每公斤接受者体重0.01—100毫克范围，优选范围为0.01—20mg/kg/天，更优选0.05—4mg/kg/天。所需的剂量适宜的给药方式为每天一次，或分成几次如2—4次，以每天合适的间隔或按其它适当的安排给药。这种分次给药可以单位药剂形式给药，例如，每单位制剂含有0.05—10mg，优选0.2—2mg式I或II化合物。
如同以前的胍类，如美国专利1,411,713记载的那些，本发明胍类也应该具有作为摩擦加速剂的用途。
以上和以下引证的所有申请，专利和公开的全文在此均引作参考。
下列非限制性实施例用于说明本发明。
在下列实施例中，熔点(mp)是在Thomas—Hoover仪(化合物熔点＜230℃)上在开口毛细管中测定的，并且没有修正。所有化合物的NMR谱记录于General Electric QE—300或Bruker 300上，化学位移用相对于氚化溶剂的残留信号的ppm表示(CHCl3，7.26ppm；HCD2OD，3.30ppm；TMS，0.00ppm)。IR谱在有或无CHCl3情况下记录于Nicolet 5DXB FT—IR或1420型Perkin—Elmer上。所有化合物的IR和NMR谱与它们的指定结构一致。元素分析由M—H—W Laboratories(Phoenix，AZ)或Galbraith Laboratories(Knoxville，TN)完成。1—萘基胺，溴化氰，3—乙基苯胺和氯苯从Aldrich Chemi-cal Company得到并按收到的那样使用。所有其它溶剂均为试剂级。可用来制备实施例27—46和51的化合物的1—萘基氨腈适宜通过下述过程制备在0℃将17.5mL(87.5mMol)BrCN(5.0M的CH3CN；Aldrich)溶液通过套管加到20.0g(140mMol)1—萘基胺的乙醚溶液中。0.5小时后移去冷却浴并将混合物在室温搅拌过夜(14小时)。胺·HBr的结晶沉淀形成，吸滤除去该沉淀，用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤。真空浓缩滤液，得到12.5g粗氨腈的红紫色固体，其TLC表示尚有少量氢溴酸胺盐存在。将该粗固体用水(200mL)搅拌1小时，吸滤之后留下粉红色固体，真空干燥过夜，得到9.2g(78.3％)纯1—萘基氨腈。
实施例1 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)的制备。部分1N—(3—乙基苯基)—N—甲基氨腈的制备步骤A3—乙基苯基氨腈在4℃将溴化氰(11.36g，107mmol)的无水乙醚(50mL)溶液缓慢加到搅拌着的3—乙基苯胺(20.8g，171mmol)的乙醚溶液中。之后将反应混合物在24℃搅拌12小时使之成为带有白色沉淀的棕色溶液。滤除沉淀；将滤液用含水HCl(1N，3×150mL)和盐水(60mL)洗涤。然后将此醚化溶液在MgSO4上干燥，过滤，浓缩得到浓液体。将该粗产物用色谱法(SiO2，己烷，己烷/CH2Cl2，CH2Cl2)进一步纯化，得到3—乙基苯基氨腈液体(11.6g，76％产率)。
步骤BN—(3—乙基苯基)—N—甲基氨腈将3—乙基苯基氨腈(4.65g，31.8mmol)和氢化钠(2.55g，80％NaH于矿物油中的悬浮液，63.6mmol的NaH)于无水THF中的悬浮液加热回流3小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后搅拌着滴加甲基碘(11.28g，79.5mmol)。将反应混合物搅拌15小时，接着再加入MeOH(10mL)。将反应混合物浓缩至干，得到粗产物。在粗产物中加入蒸馏水(40mL)，然后用CH2Cl2(4×40mL)萃取。合并的有机萃取液用水(3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂，得到的粗产物为琥珀色浆状物。将粗产物用快速色谱法(SiO2，CH2Cl2)纯化，得到4.2g(75％产率)所需产品。部分22，5—二氯苯胺盐酸盐的制备在4℃将甲醇盐酸(1M，30mL)加入2，5—二氯苯胺(Aldrich，1.5g，9mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后将反应混合物在25℃搅拌30分钟。将所得溶液蒸发并真空干燥，得到1.6g 2，5—二氯苯胺盐酸盐(88％产率)。部分3胍的合成将N—(3—乙基苯基)—N—甲基氨腈(520mg，3.3mmol)，2，5—二氯苯胺(600mg，3mmol)和氯苯(2mL)的混合物在氮气下在装有水冷凝器的干燥圆底颈瓶中混合，然后将其放入预热的油浴中(150—160℃)。将反应混合物加热4小时。冷却后将反应粗产物通过从氯苯/乙醚结晶来纯化。过滤收集晶体，用乙醚洗涤，在真空炉中干燥(40℃，15小时)，得到标题化合物N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍盐酸盐为白色固体(760mg，72％产率)。
TLCRf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)；mp162-163℃；1H NMR(CD3OD)δ7.53-7.23(m，7H，Ar-H)，3.48(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e 322(M+游离碱；元素分析C16H17Cl2N3·HCl；计算值(％)C53.57，H5.05，N11.71；实测值(％)C53.66，H5.20，N11.71.
实施例2 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)的制备部分12，5—二溴苯胺盐酸盐的制备在4℃将甲醇盐酸(1M，30mL)加入2，5—二溴苯胺(Aldrich，1.5g，6mmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后将反应混合物在25℃搅拌30分钟。该反应混合物变成带有白色沉淀的浅棕色溶液。过滤收集沉淀，用乙醚(2mL)洗涤，真空干燥，得到1.6g 2，5—二溴苯胺盐酸盐(93％产率)。部分2胍的合成将N—(3—乙基苯基)—N—甲基氨腈(520mg，3.3mmol)，2，5—二溴苯胺盐酸盐(861mg，3mmol)和氯苯(2mL)的混合物在氮气下在装有水冷凝器的干燥圆底颈瓶中混合，然后将其放入预热的油浴中(150—160℃)。将反应混合物加热3小时。冷却后将反应粗产物通过从氯苯/乙醚结晶来纯化。过滤收集晶体，用乙醚洗涤，在真空炉中干燥(40℃，15小时)，得到标题化合物N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐为白色固体(780mg，59％产率)。
TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp217-218℃；1H NMR(CD3OD)δ7.56-7.20(m，7H，Ar-H)，3.41(s，3H，CH3)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H，CH2)，1.18(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e 411(M+游离碱；元素分析C16H17Br2N3·HCl；计算值(％)C42.93，H4.05，N9.39；实测值(％)C42.90，H4.01，N9.13.
实施例3 N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍甲磺酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝Cl，n＝0的甲磺酸盐)的制备部分12，5—二氯苯基氨腈的制备在4℃将固体BrCN(1.22g，11.3mmol)缓慢加入2，5—二氯苯胺(3.0g，18.5mmol)的60mL水的不均匀浆液中。5分钟后移去冷却浴，将非均匀反应混合物在室温搅拌24小时，得到水悬浮液中的产物。过滤收集该产物，用水(100mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物(2g，60％产率)。部分23—乙基苯胺甲磺酸盐的制备在4℃将甲磺酸(4.4g，45mmol)加入3—乙基苯胺(Aldrich，4.84g，40mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后将反应混合物在25℃搅拌30分钟，得到带有白色沉淀的溶液。过滤收集该沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到7.7g 3—乙基苯胺甲磺酸盐(7.7g，91％产率)。部分3胍的合成将2，5—二氯苯基氨腈(1.02g，5.5mmol)，3—乙基苯胺甲磺酸盐(1.1g，5mmol)和氯苯(15mL)的混合物在氮气下在装有水冷凝器的干燥圆底颈瓶中混合，然后将其放入预热的油浴(150—160℃)中。将反应混合物加热2小时。冷却后将反应粗产物通过从氯苯/乙醚结晶来纯化。过滤收集晶体，用乙醚洗涤，在真空炉中干燥(40℃，15小时)，得到标题化合物N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍甲磺酸盐为白色固体(1.5g，75％产率)。
TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)mp220-221℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58-7.17(m，7H，Ar-H)，2.68(s，3H，SO3CH3)，2.68(m，2H，CH3)，1.24(t，J＝7.6Hz，CH3)元素分析C16H19Cl2N3O3；计算值(％)C47.83，H4.74，N10.39；实测值(％)C47.44，H4.64，N10.27.
实施例4 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍甲磺酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的甲磺酸盐)的制备部分12—氯—5—乙基苯基氨腈的制备在4℃将固体BrCN(0.848g，8mmol)缓慢加入2—氯—5—乙基苯胺(1.6g，10mmol)的60mL水的不均匀浆液中。5分钟后移去冷却浴，将非均匀反应混合物在室温搅拌24小时，得到水悬浮液中的产物。过滤收集该沉淀，用水(100mL)洗涤，真空干燥，得到纯标题化合物(1.45g，80％产率)。部分2胍的合成将2—氯—5—乙基苯基氨腈(0.6g，3.08mmol)，3—乙基苯胺甲磺酸盐(0.64g，2.93mmol)和氯苯(12mL)的混合物在氮气下在装有水冷凝器的干燥圆底颈瓶中混合，然后将其放入预热的油浴(150—160℃)中。将反应混合物加热3小时。冷却后将反应粗产物通过从氯苯/乙醚结晶来纯化。过滤收集晶体，用乙醚洗涤，在真空炉中干燥(40℃，15小时)，得到标题化合物N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍甲磺酸盐为白色固体(1.1g，91％产率)。
TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)mp162-163℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48-7.17(m，7H，Ar-H)，2.69(s，3H，SO3CH3)，2.67(q，J＝7.6Hz，4H)，(H2)，1.24(t，J＝7.5Hz，6H，CH3)；元素分析C18H24CIN3SO3；计算值(％)C54.33，H6.08，N10.56；实测值(％)C53.98，H6.14，N10.40.
实施例5适合与适当的氨腈化合物反应以得到上述本发明化合物的其它取代苯胺中间体既是商品，也可以用本合成领域技术人员都知道的方法来制备。下列实施例5a—5d公开了制备4种不同的取代苯胺化合物的方法，这些化合物适用于制备本发明化合物，如下列实施例23，58，64，69和70中的化合物。
实施例5a 2—溴—5—甲硫基苯胺盐酸盐的制备将三乙胺(1.05mL，7.28mmol)加入搅拌的(冷却至16—19℃)2—溴—5—(甲硫基)苯甲酸(1.5g，6.07mmol，用Kuenzle，F.，etal.，Helv.Chim.Acta.，52(3)622—628(1969)所述方法制备)的DMF(17mL)溶液中。简单搅拌后在15分钟内通过加液漏斗加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.7mL，7.59mmol)。常温搅拌2小时后薄层色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯8∶1)显示该反应已完成。向该溶液内加入蒸馏水(7mL)，然后将混合物加热至65℃2小时。
将反应混合物在45℃真空浓缩，得到浅黄色浆状剩余物。在剩余物中加水(50mL)后加入饱和碳酸钾直至pH9。混合物用40mL二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到黄色状物油。将黄色油状物溶解于10mL乙醚并加入HCl/乙醚(10mL，1N)，得到白色沉淀。过滤收集固体并用柱色谱法(SiO2，己烷/EtOAc100％—80％)进一步纯化。最终产物为白色固体(0.6g，39％产率)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.76(d，1H，8.5Hz)，7.20(s，1H)，7.18(d，1H)，2.50(s，3H，CH3)元素分析C7H8BrNS·HCl；计算值(％)C33.03，H3.56，N5.50；实测值(％)C33.00，N3.52，N5.59.
实施例5b N—甲基—3—甲基亚磺酰基苯胺盐酸盐的制备部分1N—甲基—(3—甲硫基苯基)胺将3—甲基巯基苯胺(5g，34.8mmol)溶解于甲酸(1.92mL，49mmol)并在氩气中加热至100—105℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2(75mL)萃取。有机相用饱和Na2CO3(30mL)洗涤三次并用MgSO4干燥，过滤除去MgSO4并浓缩溶液，得到甲酰胺。在氩气中将甲酰胺溶解于无水THF(30mL)。在0—5℃向该溶液中缓慢加入LiAlH4的THF(50mL，1M)。将反应升至室温并搅拌20小时。向该反应混合物中加入50mL饱和MgSO4水溶液。保存有机相。将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次并将合并的有机溶液用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，MgSO4干燥。过滤溶液除去MgSO4，然后浓缩得到粗产物，通过柱色谱法(己烷/EtOAc8/1)进一步纯化。将含有产物的部分收集并浓缩，真空干燥，得到纯N—甲基—(3—甲硫基苯基)胺(5.25g，98％产率)。部分2N—甲基—3—甲基亚磺酰基苯胺盐酸盐在0—5℃将过氧化氢(30％水溶液，10.22mL，1mol，Aldrich)加入N—甲基—3—甲基巯基苯胺(3.0g，19.6mmol)的丙酮(17mL)溶液中。反应搅拌过夜，然后除去丙酮。加入1N NaOH水溶液直至pH12，然后用乙醚(30mL)萃取三次。将合并的有机相用MgSO4干燥，然后过滤除去MgSO4，将所得溶液浓缩得到标题化合物的粗产物，通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/MeOH100％—90％洗脱)纯化，得到N—甲基—3—甲基亚磺酰基苯胺，然后将其进一步转化成盐酸盐(1.82g，45％产率)。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.90-7.55(m，Ar-H，4H)，3.11(s，NCH3，3H)，2.85(s，SOCH3，3H)；MS(EI)m/e169(M+游离碱；TLCRf＝0.29(SiO2，EtOAc)；M.P.137-138℃.
实施例5c N—甲基—3—甲基磺酰基苯胺盐酸盐的制备在0—5℃将过氧化氢(30％水溶液，10.22mL，1mol，Aldrich)加入N—甲基—3—甲基巯基苯胺(3.0g，19.6mmol)的丙酮(17mL)溶液中。反应搅拌过夜，然后除去丙酮。加入1N NaOH水溶液直至pH12，然后用乙醚(30mL)萃取三次。将合并的有机相用MgSO4干燥，然后过滤除去MgSO4，将所得溶液浓缩得到标题化合物的粗产物，通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/MeOH100％—90％洗脱)纯化，得到N—甲基—3—甲基磺酰基苯胺，然后将其进一步转化成盐酸盐(1.8g，42％产率)。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.90-7.50(m，Ar-H，4H)，3.16(s，SO2CH3，3H)，3.05(s，NCH3，3H)；MS(EI)m/e185(M+C8H11NSO2)；TLCRf＝0.81(SiO2，EtOAc)；M.P.169-170℃.
实施例5d2—氟—5—乙基苯胺的制备部分13—硝基—4′—氟代乙酰苯在-10℃在10分钟内将4′—氟代乙酰苯(Aldrich，75g，54.3mmol)滴加到搅拌的预冷却的发烟硝酸(40mL)中。将温度严格保持在-9—-10℃总共8小时。然后将反应混合物烧瓶转移至冰箱(-10℃)存储过夜。早晨将反应混合物倒在冰(1.5kg)上。将所得混合物用乙醚(400mL)萃取三次。有机相用NaOH(1N，300mL)和盐水洗涤四次。真空浓缩得到一黄色液体，薄层色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯2/1)显示有一个主产物和两个副产物。将粗产物在600克230—240目硅胶上纯化，用10∶1至3∶1梯度的己烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩含有产物的部分，得到浅黄色液体(27.6克)。部分23′—氨基—4′—氟代乙酰苯将氯化亚锡(II)盐酸盐(37克)分批加入搅拌的3′—硝基—4′—氟代乙酰苯(10.04g，55mmol)的72mL浓盐酸混合物中。加入1/3原料后，迅速提高内部反应温度(至95℃)。然后将混合物加热回流10分钟，使所有固体溶解，得到溶液。然后将混合物冷却至室温并倒在冰/水混合物(150g)上。然后将混合物在冰浴中进一步冷却，同时加入50％氢氧化钠直至pH12。水相用乙醚(50mL)萃取两次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去干燥剂并真空浓缩滤液，得到橘黄色油状物(8.73g)，将其放置重结晶。该原料的纯度足以直接用于下一步(部分3)。部分32—氟—5—乙基苯胺将4.94g氢氧化钠加入搅拌的3′—氨基—4′—氟代乙酰苯(7.56g，49.4mmol)的三甘醇(60mL)混合物中。通过注射器将纯水合肼(7.2mL)一次注入混合物中。该添加过程产生轻微的放热(温度在50℃左右)。给反应瓶(三颈，配有克莱森接管和接受瓶)罩上加热罩，将反应加热至100℃1小时，然后至150℃。在高温下馏出液开始在接受瓶中收集。150℃1小时后将反应混合物加热至180℃，同时继续收集馏出液。180℃45分钟后薄层色谱显示起始原料已完全消失且单一主要产物出现。用冰浴使反应混合物冷却至室温并将其倒入100mL水中。用乙醚(125mL)萃取混合物水溶液三次，合并的有机萃取液用水洗一次，用盐水洗一次，然后用碳酸钾干燥。真空浓缩有机萃取液，得到2—氟—5—乙基苯胺(6.82g)为琥珀色液体。该原料用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯2/1)进一步纯化，得到7.11克产物为粘性液体。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.0-7.0(m，Ar-H)，2.52(q，CH2)，1.20(t，CH3)；MW139.18游离碱元素分析C8H10NF；计算值(％)C69.04，H7.24，N10.07；实测值(％)C69.03；N7.49，N9.89.
实施例6—73用类似于上述实施例1—5所用方法，但采用适宜的取代胺盐酸和氨腈试剂，制备下列具有特定物理性质的式I和II化合物。
实施例6 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp161-162℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38-7.09(m，7H，Ar-H)，3.44(s，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；元素分析(C17H19Cl2N3·HCl·H2O)；计算值(％)C52.26，H5.68，N10.75；实测值(％)C51.94，H5.59，N10.44.
实施例7 N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝H，R2＝CH3，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp＝92-93℃，1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.76-7.12(m，7H，Ar-H)，3.44(s，3H，CH3)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；元素分析(C16H17Cl2N3·HCl)，计算值(％)C53.58，H5.06，N11.91；实测值(％)C53.49，H5.20，N11.92；MS(EI)＝m/e321(M+游离碱).
实施例8 N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp111-112℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58-7.15(m，7H，Ar-H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e 308(M+游离碱元素分析(C15H15Cl2N3·HCl)；计算值(％)C52.27，H4.68，N12.19；实测值(％)C52.17，H4.76，N12.25.
实施例9 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；mp179-180℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48-7.10(m，7H，Ar-H)，3.45(s，3H，CH3)，3.38(s，3H，CH3)，2.52(q，J＝7.7Hz，2H，CH2)，1.18(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e425(M+游离碱元素分析(C17H19Br2N3·HCl)；计算值(％)C44.23，H4.37，N9.10；实测值(％)C44.00，H4.57，N9.04.
实施例10 N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.54(10％MeOH/CH2Cl2)；mp76-77℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70-7.15(m，7H，Ar-H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(El)m/e397(M+游离碱)；HRMS394.9618(394.9632 calculated forC15H15Br2N3).
实施例11 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp180-181℃；1H NMRδ7.76-7.25(m，7H，Ar-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e355(M+游离碱元素分析(C17H17ClF3N3·HCl)；计算值(％)C52.05，H4.63，N10.71；实测值(％)C52.15，H4.53，N10.72.
实施例12 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp73-74℃；1H NMRδ7.55-7.16(m，7H，Ar-H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e341(M+游离碱)；HRMS341.0907(341.0917 calculated for C16H15ClF3N3).
实施例13 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp184-185℃；1H NMRδ7.93-7.28(m，7H，Ar-H)，3.50(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(El)m/e400(M+游离碱元素分析(C17H17BrF3N3·HCl)；计算值(％)C46.76，H4.15，N9.62；实测值(％)C46.57，H4.12，N9.36.
实施例14 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Br，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp109-110℃；1H NMRδ7.77-7.17(m，7H，Ar-H)，2.61(q，J＝7.7Hz，2H，CH2)；MS(EI)m/e386(M+游离碱)；HRMS385.0391(385.0401calculated for C16H15BrF3N3).
实施例15 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝F，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp158-159℃；1H NMRδ8.20-7.20(m，7H，Ar-H)，3.43(s，3H，CH3)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(El)m/e339(M+游离碱元素分析(C17H17F4N3·HCl)；计算值(％)C54.33，H4.83，N11.18；实测值(％)C54.20，H4.90，N11.04.
实施例16 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝F，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp105-106℃；1H NMRδ7.25-6.85(m，7H，Ar-H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H，CH2)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e325(M+游离碱)；HRMS325.1212(325.1202，C16H15N3F4计算值).
实施例17 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；mp129-130℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28-7.01(m，7H，Ar-H)，3.42(s，3H，CH3)，3.39(s，3H，CH3)，2.49(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.34(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.13(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)，1.05(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；MS(El)m/e330(M+游离碱).
实施例18 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)mp190-191℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44-7.20(m，7H，Ar-H)，3.48(s，3H，CH3)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.65(J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.27(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)，1.23(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；MS (EI)m/e315(M+游离碱元素分析nal.(C18H22ClN3·HCl)；计算值(％)C61.36，H6.58，N11.93；实测值(％)C61.09，H6.37，N11.86.
实施例19 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp77-78℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.18(m，7H，Ar-H)，2.69(q，J＝7.6Hz，4H，CH2)，1.24(t，J＝7.6Hz，6H，CH3)；MS(EI)m/e 301(M+游离碱元素分析(C17H20ClN3·HCl)；计算值(％)C60.36，H6.26，N12.42；实测值(％)C60.33，H6.42，N12.37.
实施例20 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp189-190℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.18(m，7H，Ar-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.23(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e360(M+游离碱元素分析(C18H22BrN3·HCl)；计算值(％)C54.49，H5.84，N10.59；实测值(％)C54.46，H5.95，N10.62.
实施例21 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.54(10％MeOH/CH2Cl2)；mp70-71℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.10(m，7H，Ar-H)，2.71-2.62(m，4H，CH2)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.22(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；元素分析(C17H20BrN3·HCl)；计算值(％)C53.35，H5.53，N10.98；实测值(％)C53.61，H5.56，N11.04；MS(EI)m/e345(M+游离碱)。
实施例22 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝F，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp171-172℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.14(m，7H，Ar-H)，3.48(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e299(M+游离碱元素分析(C18H22FN3·HCl)；计算值(％)C64.37，H6.90，N12.51；实测值(％)C64.49，N7.01，N12.45.
实施例23 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝F，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；mp＝52.53℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.34-7.11(m，7H，Ar-H)，2.70—2.61(m，4H，CH2)，1.26-1.20(m，6H，CH3)元素分析(C17H20FN3·HCl)；计算值(％)C63.45，H6.58，N13.06；实测值(％)C63.52，H6.77，N13.32；MS(EI)m/e285(M+游离碱).
实施例24 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)；mp204-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46-7.16(m，7H，Ar-H)，3.48(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e302(M+游离碱元素分析(C17H20ClN3·HCl)；计算值(％)C60.36，H6.26，N12.42；实测值(％)C60.23，H6.50，N12.32.
实施例25 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.35(10％MeOH/CH2Cl2)；mp88-89℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.18(m，7H，Ar-H)，2.69(q，J＝7.7Hz，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，1.25(t，J＝7.7Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e288(M+游离碱元素分析(C16H18ClN3·HCl·0.5H2O)；计算值(％)C57.66，H6.05，N12.61；实测值(％)C57.36，H6.08，N12.46.
实施例26 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)；mp198-199℃；MS(EI)m/e333(M+游离碱)；1H NMR(CD3OD)δ7.45-7.20(m，7H，Ar-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，2.49(s，3H，SCH3)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；元素分析(C17H20ClN3S·HCl)；计算值(％)C55.14，H5.72，N11.35；实测值(％)C54.99，H5.63，N11.23.
实施例27 N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)；mp＝132-133℃；1H NMR(CD3OD)δ7.50-7.18(m，7H，Ar-H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.51(s，3H，CH3)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；元素分析(C16H18ClN3S·HCl)；计算值(％)C53.93，N11.79，H5.37；实测值(％)C54.09，N11.72，H5.44.
实施例28 N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝F，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 194℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98-8.15(m，2，Ar-H)，7.57-7.68(m，3，Ar-H)7.15-7.24(d，5，Ar-H)；2.35(s，3，CH3)；MS(EI)；m/e293(M+游离碱).
实施例29 N—(1—萘基)—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝H，R2＝CH3，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 210℃，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-8.02(m，3，Ar-H)，7.48-7.64(m，7，Ar-H)；3.52(s，3，N-CH3)；MS(EI)m/e344(M+游离碱元素分析(C18H15Cl2N3·HCl·0.25H2O)；计算值(％)C56.13，H4.32，N10.91；实测值(％)C56.02，H4.60，N10.73.
实施例30 N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 125℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.10(m，3，Ar-H)，7.52-7.70(m，6，Ar-H)；7.41-7.48(d，1，Ar-H)；7.30-7.35(s，1，Ar-H)；7.20-7.25(m，2，Ar-H)；2.37(s，3，Ar-CH3)；MS(EI)m/e310(M+游离碱元素分析(C18H16ClN3·HCl)；计算值(％)C62.44，H4.95，N12.14；实测值(％)C62.52，H5.04，N11.96.
实施例31 N—(1—萘基)—N′—(2，5—二甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp122-123℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.08(m，3，Ar-H)，7.55-7.71(m，4，Ar-H)；7.10-7.28(m，3，Ar-H)；2.32(s，6，2Ar-CH3)；MS(EI)m/e289(M+游离碱元素分析(C19H19N3·HCl)；计算值(％)C70.04，H6.19，N12.90；实测值(％)C70.02，H6，20，N12.87.
实施例32 N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp231-232℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.97-8.13(m，3，Ar-H)，7.48-7.72(m，7，Ar-H)；MS(EI)M/e419(M+游离碱).
实施例33 N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝H，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 228-229℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-7.99(m，3，Ar-H)，7.48-7.61(m，6，Ar-H)；7.26-7.30(d，1，Ar-H)；3.50(s，3，N-CH3)；2.39(s，3，Ar-CH3)MS(El)m/e324(M+游离碱；元素分析(C19H18ClN3·HCl)；计算值(％)C63.34，H5.32，N11.66；实测值(％)C63.20，H5.43，N11.66.
实施例34 N—(1—萘基)—N′—(2，5—二甲基苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝H，R2＝CH3，R3＝R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 216-217℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.00(m，2，Ar-H)，7.5-7.7(m，4，Ar-H)；7.18-7.38 (m，4，Ar-H)；3.5(br s，3，N-CH3)；2.38 (s，3，Ar-CH3)；MS(EI)m/e303(M+游离碱元素分析(C20H21N3·HCl)；计算值(％)C70.68，H6，52，N12.36；实测值(％)C70.51，H6，46，N12.18.
实施例35 N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N—甲基胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝H，R2＝CH3，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 213℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94-8.06(m，3，Ar-H)，7.54-7.74(m，6，Ar-H)；7.2-7.38 (m，1，Ar-H)；3.5(br，s，N-CH3)；MS (EI)m/e 433(M+游离碱元素分析(C18H15Br2N3·HCl)；计算值(％)C46.04，H3.43，N8.95；实测值(％)C46.15，H3.33，N8.89.
实施例36 N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—硫甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 175℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.10(m，3，AR-H)，7.55-7.70(m，4，Ar-H)；7.46-7.51(d，J＝8Hz；1，Ar-H)；7.34-7.39(s，1，Ar-H)；7.25-7.32(dd，1，Ar-H)；2.51(s，3，S-CH3)；MS(EI)m/e 342(M+游离碱元素分析(C18H16ClN3S·HCl·EtOH)；计算值(％)C56.61，H5.23，N9.90；实测值(％)C56.71，H5.21，N10.19.
实施例37 N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝F，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
v白色固体1；mp 149℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.97-8.07(m，3，Ar-H)，7.48-7.85(m，7，Ar-H)；MS(EI)m/e 347(M+for游离碱元素分析(C18H13F4N3·HCl)；计算值(％)C56.33，H3.68，N10.95；实测值(％)C55.91，H3.69，N10.79.
实施例38 N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CF^{角标＝2}3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 198℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07-8.09(d，J＝8.5Hz，1，Ar-H)，7.98-8.01(m，2，Ar-H)；7.56-7.86(m；7，Ar-H)；MS(EI)m/e 364(M+游离碱元素分析(C18H13ClF3N3·HCl)；计算值(％)C54.02，H3.53，N10.50；实测值(％)C54.16，H3.52，N10.35.
实施例39 N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Br，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 234℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10-8.12(d，J＝9Hz，1，Ar-H)，7.97-8/01(m，3，Ar-H)；7.86(s，1，Ar-H)；7.56-7.70(m，5，Ar-H)；MS(EI)m/e408(M+游离碱元素分析.(C18H13BrF3N3·HCl)；计算值(％)C48.62，H3.17，N9.45；实测值(％)C48.49，H3.11，N9.18.
实施例40 N—(1—萘基)—N′—(2—硫甲基—5—三氟甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝SCH3，R4＝CF3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 210℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11-8.14(d，J＝8Hz，1，Ar-H)，7.98-8.01(d，J＝7Hz；2，Ar-H)；7.55-7.73(m，7，Ar-H)；2.62(3，s，S-CH3)；MS(EI)m/e 375(M+游离碱)；元素分析(C19H16F3N3S·HCl)；计算值(％)C55.41，H4.16，N10.20；实测值(％)C55.27，H4.18，N10.90.
实施例41 N—(1—萘基)—N′—(2—甲氧基—5—甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝OCH3，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 194℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.06-8.09(d，J＝8Hz，1，Ar-H)，7.96-8.00(m，2，Ar-H)；7.52-7.69(m，4，Ar-H)7.14-7.20(m，2，Ar-H)；7.02-7.05(dd，J＝8.5Hz；1，Ar-H)；3.94(s，3，OCH3)；2.29(3，s，Ar-CH3)；元素分析(C19H19N3O·HCl)；计算值(％)C66.76，H5.90，N12.29；实测值(％)C66.25，H5.89，N12.23.
实施例42 N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 154℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07-8.10(d，J＝9Hz，1，Ar-H)，7.97-8.01(m，2，Ar-H)；7.57-7.69(m，4，Ar-H)；7.47-7.50(d，J＝8Hz，1，Ar-H)；7.13-7.35(m，2，Ar-H)；2.63-2.71(q，J＝7.5Hz，2，CH2)；1.21-1.26(t，J＝8Hz，3，CH3)；MS(EI)m/e 324(M+游离碱).
实施例43 N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝H，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；mp 233℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.97-8.02(m，3，Ar-H)，7.52-7.63(m，6，Ar-H)；7.31-7.34(d，J＝8Hz，1，Ar-H)；3.51(brs，3，N-CH3)；2.67-2.74(q，J＝7.5Hz，2，CH2)；1.24-1.29(t，J＝8Hz，3，CH3)；MS(EI)m/e338(M+游离碱元素分析(C20H20ClN3·HCl)；计算值(％)C64.18，H5.65，N11.23；实测值(％)C63.96，H5.83，N11.25.
实施例44 N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09-7.22(m，10H，Ar-H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H，CH3).
实施例45 N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝F，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.05-7.19(m，10H，Ar-H)，2.65 (q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H，CH3).
实施例46 N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp145-146℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09-7.22(m，10H，Ar-H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e 367(M+游离碱).
实施例47 N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝F，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；mp100-101℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.05-7.19(m，10H，Ar-H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e 307.1(M+游离碱元素分析(C19H18FN3·HCl)；计算值(％)C66.37，H5.57，H12.22；实测值(％)C66.21，H5.50，N12.17.
实施例48 N—(8—喹啉基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍盐酸盐(式IR＝8—喹啉基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH3，n＝0的盐酸盐)。
淡黄色固体；mp 150℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.98-8.00(dd，1，Ar-H)，8.40-8.44 (dd，1，Ar-H)；7.93-7.96(d，1，Ar-H)；7.82-7.84(d，1，Ar-H)；7.61-7.68(m，2，Ar-H)；7.38-7.44(m，3，Ar-H)；7.21-7.22(d，1，Ar-H)；3.30(s，3，CH3)；MS(EI)m/e 310(M+游离碱实施例49 N—(8—喹啉基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝8—喹啉基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2C3，n＝0的盐酸盐)。
棕色固体；mp 167℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40-9.25(m，2，Ar-H)，7.27-8.34(m，7，Ar-H)；2.65-2.72(q，2，CH2)；1.22-1.27(t，3，CH3)；MS(EI)m/e324(M+游离碱).
实施例50 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Cl，R5＝4—Cl，n＝1的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；mp164-165℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.79-7.23(m，6H，Ar-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e335.0(M+游离碱元素分析(C16H16Cl3N3·HCl·1/2H2O)；计算值(％)C47.78，H4.51，N10.45；实测值(％)C47.93，H4.63，N10.33.
实施例51 N—(3—乙基苯基)—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝Cl，R5＝4—Cl，n＝1的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp82-83℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-7.18(m，6H，Ar-H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e341(M+游离碱).
实施例52 N—(1—萘基)—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝1—萘基，R1＝R2＝H，R3＝R4＝Cl，R5＝4—Cl，n＝1的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；mp238-239℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08-7.58(m，10H，Ar-H)；MS(EI)m/e363(M+游离碱元素分析.(C17H12Cl3N3·HCl)；计算值(％)C50.9，H3.29，N10.48；实测值(％)C51.11，H3.33，N10.63.
实施例53 N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—乙基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝CH3S，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.5(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝10/1)；M.P.90-92℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)7.64-7.15(m，Ar-H，7H)，3.49(s，CH3，3H)，2.70(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，2.47(s，SCH3，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e377(M+C17H20N3Br1S1)；元素分析(C17H20N3Br1S1·HCl)；计算值(％)C49.23，H5.1，N10.13；实测值(％)C49.30，H5.28，N10.28.
实施例54 N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—甲硫基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；MP200-201℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.55-7.15(m，7H，Ar-H)，3.49(s，3H，NCH3)，2.52(s，3H，SCH3)；MS(EI)；m/e 339(M+游离碱)；元素分析(C15H15Cl2N3S·HCl)；计算值(％)C47.82，H4.28，N11.15；实测值(％)C47.66，H4.26，N11.34.
实施例55 N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—甲硫基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2)；MP239-240℃；1H NMRδ(ppm)7.70-7.20(m，7H，Ar-H)，3.49(s，3H，NCH3)，2.53(s，3H，SCH3)；MS(EI)m/e429(M+游离碱元素分析(C15H15Br2N3S·HCl)；计算值(％)C38.69，H3.46，N9.02；实测值(％)C38.65，H3.60，N8.98.
实施例56 N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—甲硫基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体；TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；MP212-213℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.45-7.19(m，7H，Ar-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，2.51(s，3H，SCH3)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e333(M+游离碱元素分析(C17H20ClN3S·HCl)；计算值(％)C55.14，H5.72，N11.35；实测值(％)C55.29，H5.81，N11.36.
实施例57 N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—甲硫基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.25(10％MeOH/CH2Cl2)；MP203-204℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.50-7.18(m，7H，Ar-H).3.49(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，SCH3)，2.49(s，3H，SCH3)；MS(EI)m/e351(M+for游离碱元素分析.(C16H18ClN3S2·HCl)；计算值(％)C49.48，H4.93，N10.82；实测值(％)C49.41，H5.07，N10.81.
实施例58 N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—甲硫基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.43(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝10/1)；M.P.174-175℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)7.65-7.15(m，Ar-H，7H)，3.49(s，CH3，3H)，2.52(s，SCH3，3H)，2.49(s，SCH3，3H)；HRMS395.0120(Calcd.395.0126 for C16H18N3BrS2)；HPLC98.47％.
实施例59 N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—甲硫基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；MP199-200℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.65-7.15(m，7H，Ar-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，2.52(s，3H，SCH3)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(El)m/e378(M+游离碱元素分析(C17H20BrN3S·HCl)；计算值(％)C49.23，H5.10，N10.13；实测值(％)C49.39，H5.01，N10.02.
实施例60 N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Cl，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；MP209-210℃；1H NMRδ(ppm)7.86-7.39(m，7H，Ar-H)；3.54(s，3H，CH3)；MS(EI)m/e361(M+游离碱元素分析.(C15H12Cl2F3N3·HCl)；计算值(％)C45.19，H3.29；N10.54；实测值(％)C45.31，H3.50，N10.61.
实施例61 N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；MP233-234℃；1H NMRδ(ppm)7.90-7.45(m，7H，Ar-H)；3.54(s，3H，CH3)；MS(EI)m/e449(M+游离碱元素分析(C15H12Br2F3N3·HCl)；计算值(％)C36.93，H2.69，N8.62；实测值(％)C37.00，H2.70，N8.56.
实施例62 N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；MP156-157℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.90-7.20(m，7H，Ar-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，SCH3)；MS(El)m/e373(M+游离碱)；元素分析(C16H15ClF3N3S2·HCl)；计算值(％)C46.84，H3.93，N10.24；实测值(％)C46.78，H4.07，N10.12.
实施例63 N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)；MP164-165℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.83-7.19(m，7H，Ar-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e355(M+游离碱元素分析(C17H17ClF3N3·HCl)；计算值(％)C52.06，H4.63，N10.71；实测值(％)C52.14，H4.79，N10.66.
实施例64 N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；MP121-122℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.87-7.15(m，7H，Ar-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)；MS(EI)m/e419(M+游离碱元素分析(C16H15BrF3N3S·HCl)；计算值(％)C42.26，H3.5，N9.24；实测值(％)C42.27，H3.70，N9.06.
实施例65 N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；MP95-96℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.70-6.75(m，7H，Ar-H)，3.47(s，3H，CH3)，2.58(q，J＝7.5HZ，2H，CH2)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)；MS(EI)m/e401(M+游离碱元素分析.(C17H17BrF3N3·HCl)；计算值(％)C46.76，H4.15，N9.62；实测值(％)C46.57，H4.43，N9.38.
实施例66 N—(3—溴苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—溴苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)；MP244.245℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.80-7.20(m，7H，Ar-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，SCH3)；MS(EI)m/e385(M+游离碱)；元素分析(C15H15BrClN3S·HCl)；计算值(％)C42.78，H3.83，N9.98；实测值(％)C42.85，H3.99，N9.80.
实施例67 N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)—N—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲氧基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Br，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.36(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝10/1)；MP74-75℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)7.63-7.15(m，Ar-H，7H)，3.30(s，CH3，3H)，2.64(m，CH2，2H)，1.23(t，CH3，J＝7.45Hz，3H)；MS(EI)m/e416.0(M+C17H17N3BrOF3)元素分析C17H17N3BrOF3·HCl)；计算值(％)C45.10，H4.01，N9.28；实测值(％)C45.31，H4.15，N9.09.
实施例68 N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—三氟甲氧基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.55(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝10/1)；MP188-189℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)7.80-7.40(m，Ar-H，7H)，3.52(s，CH3，3H)；MS(EI)m/e467.80(M+C15H12N3Br2OF3)元素分析C15H12N3Br2OF3·HCl)；计算值(％)C35.78，H2.60，N8.34；实测值(％)C35.72，H2.75，N8.26.
实施例69 N—(3—甲基磺酰基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IIR＝3—甲基磺酰基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.47(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝10/1)；MP245-246℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)8.15-7.45(m，Ar-H，7H)，3.56(s，CH3，3H)，3.17(s，CH3，3H)；MS(EI)m/e462(M+C15H15N3Br2SO2)；元素分析(C15H15N3Br2SO2·HCl)；计算值(％)C36.20，H3.24，N8.44；实测值(％)C35.98，H3.11，N8.36.
实施例70 N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍盐酸盐(式IIR＝3—甲基亚磺酰基苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝R4＝Br，n＝0的盐酸盐)。
TLCRf＝0.52(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝10/1)；MP169-170℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)7.90-7.45(m，Ar-H，7H)，3.55(s，CH3，3H)，2.85(s，CH3，3H)；MS(EI)m/e 446(M+C15H15N3Br2SO)；元素分析(C15H15N3Br2SO·HCl)；计算值(％)C37.41，H3.35，N8.72；实测值(％)C37.15，H3.46，N8.38.
实施例71 N—(3—碘苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—碘苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
M.P.61—63℃。
实施例72 N—(2—氯—5—乙基苯基)—N′—(3—碘苯基)胍盐酸盐(式IR＝3—碘苯基，R1＝R2＝H，R3＝Cl，R4＝CH2CH3，n＝0的盐酸盐)。
白色固体1；mp 76-77℃；Rf＝0.28(10∶1 CHCl3/MeOH)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)7.76-7.78(m，1H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.39-7.42(d，J＝6Hz，1H，Ar-H)，7.31-7.36(m，1H，Ar-H)，7.08-7.22(m，3H，Ar-H)，3.30(q，2H，CH2)，1.20-1.30It，3H，CH3)；MS(EI)m/e 400(M+游离碱元素分析(C15H16Cl2lN3·HCl)；计算值(％)C41.31，H3.70，N9.63；实测值(％)c44.60，H3.96，N9.59.
实施例73 N—(2—氯—5—硫甲基苯基)—N′—(3—碘苯基)—N′—甲基胍盐酸盐(式IR＝3—碘苯基，R1＝CH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝SCH3，n＝0的盐酸盐)。
棕色固体；mp 61-63℃；Rf＝0.24(10∶1)CHCl3/MeOH)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.74-7.75(3，1H，Ar-H)，7.58-7.62(dt，1H，Ar-H)，7.30-7.37(m，2H，Ar-H)，7.14-7.19(t，1H，Ar-H)，6.92-6.97(m，2H，Ar-H)，3.36(s，3H，N-CH3)，2.46(s，3H，SCH3)；MS(EI)m/e432(M+游离碱元素分析(C15H15ClN3S·HCl·Et2O)；计算值(％)C40.76，H4.33，N8.20；实测值(％)C44.37，H4.69，N8.58.
实施例74PCP放射性配体结合力测定PCP受体结合力测定是用大鼠脑膜作为受体源进行的。用于标记PCP受体的放射性配体是〔3H〕MK—801。
〔3H〕MK—801的合成和PCP受体结合力测定方案刊登在J.F.W.Keana，et al.，Life Sci.，43965—973(1988)上。简要地说，在测定方案中，大鼠脑膜是依照“去污剂处理的膜(detergent—treatedmembranes)”所述方法制备和使用的(见D.E.Murphy，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，240778—784(1987))，并以10mg/ml蛋白质浓度存储于-70℃。观察表明，该膜存放在-70℃一个月对受体的数量或对〔3H〕MK—801的亲和力没有影响。
对于用大鼠脑膜的测定，先将解冻的大鼠脑膜在32℃以1mg/ml浓度用0.01％Triton X—100培养15分钟，然后用离心法洗涤三次以减弱内生氨基酸浓度，最后重新悬浮于缓冲液中以待测定。将甘氨酸和1—谷氨酸相继加入最终浓度为1μM的培养液中以最大限度地激发〔3H〕MK—801的结合。测定采用400μL脑膜，50μL缓冲液或未标记的药物。
对于〔3H〕K—801结合力的测定，可用200μg/ml大鼠脑膜在室温下培养1nm放射性配体4小时。所有测定被真空下的迅速过滤终止，过滤是用Brandel 48孔的细胞收获器(Brandel，Gaithersburg，MD)通过预泡在0.05％聚乙烯亚胺中的Whatman GF/B玻璃纤维滤布进行的。将滤布用5ml冷5mM Tris—HCl(pH＝7.4)洗涤三次，再将每个滤布悬放在10ml Cytoscint(ICN Biomedicals，Costa Mesa，CA)中，用计数率为50％的液闪谱仪测量其放射性。非特异性结合被定义为在10μM MK—801或100μM PCP存在下保持的结合力。
饱和度数据的评价和IC50值的确定依照J.B.Fischer和A.Schonbrunn所述方法(J.Biol.Chem.，2632808—2816(1988))进行。Ki值是依照Cheng et al.，Biochem.Pharmacol.，223099—3108(1973)所述方法从IC50值得到的。
测定的结果列于实施例75后面的表I中，其中试验化合物(即化合物序号1—83指定的化合物)的通式示于表I顶部，同时在表中列出每个化合物的具体取代基。
实施例75σ受体结合力的测定方法用豚鼠脑膜匀浆和放射性配体〔3H〕DTG测定的σ受体结合力是按E.Weber，et al.，P.N.A.S.(USA)，838784—8788(1986)所述方法进行的。简单地说，将冷冻的整个豚鼠脑(Biotrol，Indi-anapolis，IN)在10体积(w/v)冰冷的320mM蔗糖中用Brinkmanolytron均匀化。在4℃将匀浆以1,000×g离心20分钟。在4℃将上层清液以20,000×g离心20分钟。将所得丸粒重新悬浮于10倍初始体积的pH7.4的50mM Tris/HCl缓冲液中，并在4℃以20,000×g离心20分钟。再将所得丸粒重新悬浮于5倍初始体积的冰冷的50mM Tris/HCl(pH7.4)中，最终体积调整到蛋白质浓度为3mg/ml。20ml的等分试样存储于-70℃直到使用，未见结合力损失。
对于〔3H〕DTG结合力的测定，是将冷冻的脑膜悬浮液解冻并用1∶3的50mM Tris/HCl(pH7.4)稀释。将0.8ml稀释的脑膜悬浮液和0.1ml〔3H〕DTG(Dupont/NEN)加到12×75mm的聚苯乙烯试管中，最终浓度为1.4nM并加入0.1ml未标记的药物或缓冲液。在1ml最终培养体积中蛋白质浓度是800μg/ml，相应于32mg脑组织(原始湿重)和特异性结合力的线性范围之内的组织浓度。非特异性结合被定义为在10μM氟哌啶醇存在下保持的结合力。在室温下添加4ml冰冷的50mM Tris/HCl(pH7.4)和通过Whatman GF/B玻璃纤维滤布在真空下用48孔细胞收获器(Brandel)迅速过滤脑膜悬浮液之后90分钟，培养被终止。滤布用4ml 50mM Tris/HCl(pH7.4)洗涤两次。将每个滤布悬放在10ml Cytoscint(ICI)中，用计数率为50％的液闪谱仪测量其放射性。IC50值用非线性回归分析确定。具有特定结构的每个试验化合物的结果列于下列表I中。在表I中，标记“NT”表示该化合物未在规定的测定中试验。
表I
>
表I(续)<
<p>表I(续)
实施例76对由NMDA诱导的对中枢神经系统兴奋性损伤的保护作用的体内测定本发明化合物的体内效力以汇总于表II的数据为代表且依据下列方案得到。将新生7天的大鼠用matophane吸入麻醉剂麻醉4—6分钟，插入定向仪并在纹状体内(intrastriatally)注射0.5μl 50mMNMDA(N—甲基—D—天冬氨酸盐)。注射NMDA 15分钟后给大鼠幼崽腹膜内注射10，30或60μmol/kg的表II中规定结构的NMDA拮抗剂。将动物放归它们的母亲，并观察它们的痛苦迹象(例如，呼吸抑制)。5天后，动物用CO2麻醉后断头；取出大脑并称重以确定神经保护的程度。由于注射NMDA造成大脑生长迟缓(包括坏死)，因此可根据注射和未注射的脑半球重量来检查试验的效果。两组大鼠幼崽分别使用了三种剂量的化合物以获得神经保护剂量—响应曲线。每个试验化合物的化学结构用下面表II顶部的通式表示，其具体取代基标在表内。表II公开了1)每个试验化合物的ED80，即对中枢神经系统损伤提供80％最大保护的化合物剂量；2)由所示剂量(用每公斤试验对象体重μmol表示)提供的对中枢神经系统损伤最大保护的百分比(％)。
表II
上文已经通过优选实例详细说明了本发明。然而本领域技术人员能够理解，根据本公开可能作出的任何修饰和改进均在本发明范围之内。
权利要求
1.下列式I化合物或其药物上可接受的盐 其中R，R1和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3，R4和每个R5取代基分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基；n是整数0—3。
2.权利要求1的化合物，其中至少R和R1之一不是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R是取代或未取代碳环芳基或取代或未取代杂芳香基。
4.权利要求1的化合物，其中R是取代或未取代碳环芳基，R1和R2分别是氢，取代或未取代烷基。
5.下列式Ia的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐 其中R和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3，R4，每个R5，R3′，R4′，和每个R5′分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基；m和n分别是整数0—3。
6.下列式Ib的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐 其中R，R1和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3和R4分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基。
7.下列式Ic的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐 其中R和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3′，R4′，R3″和每个R5′分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基；n是整数0—3。
8.下列的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N′—甲基胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—乙基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—甲基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2，3，5—三氯苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2，3，5—三氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，4，5—三氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，3，5—三氯苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二氯苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二甲基苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2，5—二溴苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—硫甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氟—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—硫甲基—5—三氟甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—甲氧基—5—甲基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)—N′—甲基胍；N—(1—萘基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—硫甲基苯基)胍；N—(8—喹啉基)—N′—(2—氯—5—甲基苯基)胍；N—(8—喹啉基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(8—喹啉基)—N′—甲基—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2，5—二氯苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—溴苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—溴苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—溴苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—三氟甲氧基苯基)—N′—(2—溴—5—乙基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—碘苯基)—N′—(2—氯—5—乙基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—乙硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—乙基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—甲硫基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—氯—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍N—(3—三氟甲基苯基)—N—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N′—甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(3—三氟甲基苯基)—N，N′—二甲基—N′—(2—溴—5—三氟甲硫基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—氯—5—甲硫基苯基)胍；N—(1—萘基)—N′—(2—碘—5—甲硫基苯基)胍；或N—(1—萘基)—N′—(2—溴—5—甲硫基苯基)胍。
9.下列式II化合物或其药物上可接受的盐 其中R，R1和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3，R4和每个R5取代基分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基；n是整数0—3。
10.下列式IIa的权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐 其中R和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3，R4，每个R5，R3′，R4′，和每个R5′分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基；m和n分别是整数0—3。
11.下列式IIb的权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐 其中R，R1和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3和R4分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或表取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基。
12.下列式IIc的权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐 其中R和R2分别代表氢，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，取代或未取代芳烷基，或具有1—3个环和1—3个杂原子的取代或未取代杂芳香基或杂脂环基，每个环为3—8元环；R3′，R4′，R3″和每个R5′分别代表卤素，羟基，叠氮基，取代或未取代烷基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代烷硫基，取代或未取代烷基亚磺酰基，取代或未取代烷基磺酰基，取代或未取代氨基烷基，取代或未取代碳环芳基，或取代或未取代芳烷基；n是整数0—3。
13.下列的权利要求9的化合物或其药物上可接受的盐N—(3—甲基磺酰基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基磺酰基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基磺酰基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N′—甲基—N′—(2，5—二溴苯基)胍；或N—(3—甲基亚磺酰基苯基)—N′—(2，5—二溴苯基)胍。
14.一种治疗神经系统疾病的方法，其中疾病的病理生理学涉及由NMDA受体激动剂造成的神经细胞过度兴奋，该方法包括给表现疾病症状或那些表现疾病症状或容易患有这种疾病的哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所说疾病是阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化，唐氏综合症或科尔萨科夫病，或其中哺乳动物是患有癫痫的人。
16.一种抑制与表现神经毒性或对神经毒性敏感的哺乳动物NMDA受体—离子通道有关的神经毒性的方法，包括给所说哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所说神经毒性是由于缺血，低血糖，脑脊髓缺血或脑脊髓创伤发生之后内生谷氨酸过度释放引起的。
18.一种治疗神经细胞死亡的方法，包括根据治疗需要给哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物。
19.一种治疗神经系统疾病的方法，其中疾病的病理生理学涉及由NMDA受体激动剂造成的神经细胞过度兴奋，该方法包括给表现疾病症状或那些表现疾病症状或容易患有这种疾病的哺乳动物服用有效量的权利要求9的化合物。
20.一种抑制与表现神经毒性或对神经毒性敏感的哺乳动物NMDA受体—离子通道有关的神经毒性的方法，包括给所说哺乳动物服用有效量的权利要求9的化合物。
21.一种治疗神经细胞死亡的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用有效量的权利要求9的化合物。
22.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。
23.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求9的化合物和药物上可接受的载体。
24.权利要求1或权利要求9的化合物，该化合物是放射性示踪的。
全文摘要
本发明提供了有治疗用途的式I的取代的胍类和使用它们的治疗方法以及包含一种或多种这类胍的药物组合物。
文档编号A61P25/28GK1126434SQ94192610
公开日1996年7月10日 申请日期1994年5月27日 优先权日1993年5月27日
发明者G·J·杜兰特, S·马杰, L-Y·胡 申请人:剑桥神经科学公司