专利名称：用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物，方法和装置。
“干眼病”一般是指眼干燥、泪少、干性角膜结膜炎等。但由于干眼病的概念过于宽泛，并且一般不了解干眼病的病因，因此认为干眼病并非只是单一疾病，而是一种眼表疾病，包括被称作干眼综合征的疾病。目前已将干眼病定义为一种与角膜结膜损伤无关的眼泪性质和数量异常的状(Masakazu YAMADA等，Nippon Ganka Kiyo，43，1289-1293(1992))。根据该定义，干眼病的种类包括以下疾病，如泪少、泪缺乏、眼干燥、Sjogren综合征、干性角膜结膜炎、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮、眼睑炎、眼睑闭合不全、感觉神经麻痹等。另外，干眼病的种类还包括与过敏性结膜炎有关的干眼病、病毒感染后的结膜干眼病和白内障手术后干眼病。
此外，由于隐形眼镜佩戴者的增多、在空调环境中度过的时间的增长、以及由于电视、计算机和字处理器的广泛应用造成凝视VDT(电视(视觉)显示终端)屏幕的机会的增多，以及随着近年来促进干眼病发生的因素的增多，与隐形眼镜佩戴有关的干眼病和与VDT操作有关的干眼病都在增长。
另外，当患有干眼病时，多数情况下泪中会缺少油层、水层和粘蛋白层，从而造成角膜结膜损伤。尤其是当泪中缺少粘蛋白层时，角膜损伤严重，不仅易造成角膜上皮损伤以及由角膜上皮细胞损伤造成的角膜上皮侵蚀，还易造成角膜溃疡(例如角膜基质层溃疡)和眼部传染病。有时甚至需要角膜移植。这些是由干眼病引起的疾病。
目前，治疗干眼病的方法并非对因治疗，而进行的仅仅是对症治疗。在对症治疗中，主要采用向眼部施用含有用以替代粘蛋白的粘弹性物质(如甲基纤维素、硫酸软骨素和透明质酸)的人造泪。但由于这些物质在物理和生理上有别于粘蛋白，其治疗效果有限。因此，至今还没有令人满意的治疗干眼病的方法，也没有治疗干眼病的药物组合物。
本发明的目的之一是提供一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的优良的药物组合物。
本发明的另一目的是提供一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的优良方法。
本发明的另一目的是提供一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的优良装置。
通过以下描述并参照附图，这些目的和其它目的以及本发明的优点对本领域技术人员来说将一目了然。
为寻找用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物、方法和装置，本发明人进行了如下所述的大量研究。
如上所述，当患有干眼病，特别是缺乏粘蛋白层时，角膜损害严重。粘蛋白粘附于角膜上皮细胞并使角膜具有亲水性，从而使角膜表面的泪层保持稳定。另外，由于粘蛋白中含有大量的糖，它能使角膜和结膜湿润，并粘附和除去外来物和细菌。因此，考虑通过向干眼病患者的泪中施用粘蛋白从而使眼表具有与生物体本身的泪更为类似的环境。
另外，粘蛋白是由结膜杯状(goblet)细胞产生的，并且与健康者相比，干眼病患者的结膜杯状细胞的功能下降(Nelson JD.等，ArohOphthalmol.，102，1049-1051(1984))。因此考虑向干眼病患者的泪中施用可改善杯状细胞功能或提高杯状细胞产生粘多糖的功能的药，从而治疗和进一步预防干眼病。
基于这些观点，本发明人研究了多种化合物。结果本发明人发现在日本公开特许公报58-77814、日本公开特许公报63-165361和日本公开特许公报2-167258中描述的磺基脱氢枞酸或其可药用盐(以下有时称为“本化合物”)特别是其代表性化合物磺基脱氢枞酸单钠盐意外地具有增进杯状细胞产生粘多糖的功能的活性以及抑制由于以上功能降低造成的角膜结膜角化损伤，从而完成了本发明。
上述日本公开特许公报所描述的本化合物是用作一种抗溃疡药，而并未描述本化合物可抑制由于杯状细胞功能降低造成的角膜结膜角化损伤。本发明人首次发现了该抑制作用。
本发明提供一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物，它含有用作活性成分的有效量的下式(I)所示的化合物磺基脱氢枞酸(化学名1，4a-二甲基-1-羧基-6-磺基-7-异丙基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲)或其可药用盐以及适于局部施用的可药用的载体
本发明还提供一种用于防治干眼病和由其引起的疾病的方法，它包括向患者眼部施用一种药物组合物，该组合物含有用作活性成分的有效量的下式(I)所示的化合物或其可药用盐以及可药用载体
本发明还提供一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的装置，它包括容器；装在所述器中的药物组合物，该组合物含有用作活性成分的有效量的下式(I)所示的化合物或其可药用盐以及可药用载体
以及该用于防治干眼病或由其引起的疾病的装置的使用说明，其中所述的该使用说明实际用物理方法附在所述容器上或与所述容器包装在一起。
本发明中的眼用溶液(以下有时指滴眼剂)中含有磺基脱氢枞酸单钠盐用作优选的活性成分。该盐浓度优选是0.05-1.0(W/V)％。
本发明的药物组合物可用于防治干眼病，如泪少、泪缺乏、眼干燥、Sjogren综合征、干性角膜结膜炎、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮、眼睑炎、眼睑闭合不全和感觉神经麻痹、与过敏性结膜炎有关的干眼病、病毒感染后的结膜干眼病、白内障手术后的干眼病、与VDT操作有关的干眼病和与隐性眼镜佩戴有关的干眼病，以及由干眼病引起的疾病如角膜结膜上皮损伤、角膜上皮侵蚀、角膜溃疡和眼部传染病。
图1所示的是未施用眼用溶液前维生素A缺乏的鼠(1号)眼角膜角化情况，该眼用溶液是由以下实施例6得到的(以下称为“0.5％本化合物A滴眼剂”)且未施用生理盐水前其角膜角化情况的照片。根据以下的测试实施例的实验步骤(1)，采用裂隙灯对眼拍照。
图2所示的是经20天每天施用8次生理盐水后的维生素A缺乏的鼠(4号)眼角膜角化情况的照片。根据以下的测试实施例的实验步骤(1)，采用裂隙灯对眼拍照。
图3所示的是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后的维生素A缺乏的鼠(2号)眼角膜角化情况的照片。根据以下测试实施例的实验步骤(1)，采用裂隙灯对眼拍照。
图4所示的是正常鼠鼻冠(nasal bulbar)结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印(impreuion)法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色，且根据以下测试实施例的实验步骤(2)通过光学显微镜拍照。
图5所示的是维生素A缺乏的鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色，且根据以下测试实施例的实验步骤(2)通过光学显微镜拍照。
图6所示的是经20天每天施用8次生理盐水后的维生素A缺乏的鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色，且根据以下测试实施例的实验步骤(2)通过光学显微镜拍照。
图7所示的是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后的维生素A缺乏的鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色，且根据以下测试实施例的实验步骤(2)通过光学显微镜拍照。
图8所示的是正常鼠的鼻下穹(nasal inferior fornix)结膜的扫描电子显微照片。根据以下测试实施例的实验步骤(3)通过扫描电子显微镜对细胞进行拍照。
图9所示的是正常鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。根据以下测试实施例的实验步骤(3)通过扫描电子显微镜对细胞进行拍照，所示的为图8的放大照片。
图10所示的是经20天每天施用8次生理盐水后的维生素A缺乏的鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。根据以下测试实施例的实验步骤(3)通过扫描电子显微镜对细胞进行拍照。
图11所示的是经20天每天施用8次生理盐水后的维生素A缺乏的鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。根据以下测试实施例的实验步骤(3)通过扫描电子显微镜对细胞进行拍照，所示的为图10的放大照片。
图12所示的是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后的维生素A缺乏的鼠鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。根据以下测试实施例的实验步骤(3)通过扫描电子显微镜对细胞进行拍照。
图13所示的是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后的维生素A缺乏的鼠鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。根据以下测试实施例的实验步骤(3)通过扫描电子显微镜对细胞进行拍照，所示的为图12的放大照片。
磺基脱氢枞酸是由式(I)所示的化合物。在本发明的用于防治干眼病或由其引起的疾病的组合物中应用了有效量的式(I)所示的化合物或其可药用盐作为活性成分。式(I)所示的化合物是已知的，并可根据日本公开特许公报58-77814、日本公开特许公报63-165361和日本公开特许公报2-167258中所述的方法或类似方法进行制备。
式(I)所示的磺基脱氢枞酸的可药用盐的实例包括碱金属如钠、锂、钾等的盐，碱土金属如镁、钙等的盐，铝盐等。其中优选磺基脱氢枞酸钠盐，更优选磺基脱氢枞酸单钠盐。优选磺基脱氢枞酸单钠盐是因其较其二钠盐更不易吸湿且更稳定(日本公开特许公报63-165361)。磺基脱氢枞酸的可药用盐也可以水合物形式存在。磺基脱氢枞酸单钠盐的实例包括五水合物(即，磺基脱氢枞酸单钠盐的五水合物)等。磺基脱氢枞酸单钠盐的五水合物是一般称为ecabet钠的化合物(在本说明书中有时称为“本化合物A”)。
本发明的药物组合物涉及一种可用于防治干眼病或由其引起的疾病的化合物，该化合物具有增进产生粘蛋白的杯状细胞产生粘多糖功能的活性。如以下测试实施例所示，它能延缓角膜结膜角化损伤的进程。因此本发明的药物组合物可用于防治干眼病和由其引起的疾病。
在此采用的“干眼病”是一广义的概念，它包括泪少、泪缺乏、眼干燥、Siogren综合征、干性角膜结膜炎、stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮、眼睑炎、眼睑闭合不全和感觉神经麻痹、与过敏性结膜炎有关的干眼病、病毒感染后的结膜干眼病、白内障手术后的干眼病、与VDT操作有关的干眼病和与隐形眼镜佩戴有关的干眼病，以及由干眼病引起的疾病如角膜结膜上皮损伤、角膜上皮溃疡、角膜溃疡(如角膜基质层溃疡)和眼部传染病。
当本发明的化合物用在药物组合物中以用于防治干眼病或由其引起的疾病时，它一般与已知的可药用载体、赋形剂、稀释剂等相混合。可将本化合物制成非肠道给药的制剂如眼用溶液、眼用软膏、注射剂，或制成口服制剂如片剂、胶囊和颗粒剂。优选的剂型是眼用溶液。
当本发明的用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合采用的是眼用溶液形式时，可采用的剂型例如有，含水滴眼剂如含水眼用溶液、含水混悬眼用溶液、粘性眼用溶液、增溶眼用溶液，或无水滴眼剂如无水眼用溶液、无水混悬眼用溶液。其中优选含水眼用溶液。
当本发明的用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物被制成含水眼用溶液时，只要不影响本发明的目的，在含水眼用溶液中常规使用的多种添加剂都可用于其中。这些添加剂的实例包括缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增溶剂(稳定剂)、PH调节剂、增稠剂和螯合剂。
缓冲剂选自以下物质，但不仅限于此磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂(例如乙酸钠)和氨基酸。
等渗剂选自以下物质，但不仅限于此糖如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇，多元醇如甘油、聚乙二醇和聚丙二醇，以及盐如氯化钠。
防腐剂选自以下物质，但不仅限于此苯烷酰氯、苯乙酰氯、对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯、苄醇、苯乙醇、山梨酸及其盐、乙基汞硫代水杨酸钠和氯代丁醇。
增溶剂(稳定剂)选自以下物质，但不仅限于此环糊精及其衍生物、水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、以及表面活性剂如脱水山梨醇单油酸酯聚乙二醇(商品名Tween80)。
PH调节剂选自以下物质，但不仅限于此盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵。
增稠剂选自以下物质，但不仅限于此羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素及它们的盐。
螯合剂选自以下物质，但不仅限于此乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠和缩磷酸钠。
当本发明的用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物被制成眼用软膏时，其中应含有基质化合物。眼用软膏的基质选自以下物质，但不仅限于此纯化羊毛脂、凡士林、塑性基质(plastibase)、液体石蜡和聚乙二醇。
本发明的用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物除可被制成眼用溶液和眼用软膏之外，还可制成其它非肠道给药制剂如注射剂，以及口服制剂如片剂、胶囊和颗粒剂。
可将本发明的药物组合物装入一无菌容器中。将该无菌容器置于第二个容器(如盒)中。第一个容器或第二个容器上附有用于防治干眼病或由其引起的疾病的使用说明。或者可将该使用说明置于第二容器内。可将该使用说明印在标签上并贴在两容器中任一个上。
无菌容器可以是套盖上装有眼用滴管的瓶、装有软膏或滴眼溶液的压缩软管、装有滴眼溶液的可挤压瓶、瓶、广口瓶、以及旅行装小盒。
标签可以是外贴式标签、内贴式标签，以及另附的标注清楚的说明、内置式标签等。
本发明的用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物可施用于哺乳动物(如人类、兔、狗、猫、家畜、马、猴等)。本发明药物组合物的剂量根据给药方式、患者所表现出的症状、年龄和体重而定。例如，当本发明的药物组合物以眼用溶液形式用于成年干眼病患者时，最好选用含水滴眼溶液，其中含有用作活性成分的本化合物，如本化合物A的含量可为约0.001-2.5(w/v)％，优选0.05-1.0(w/v)％，给药剂量为一次1-若干滴，一日1-8次。该剂量也可根据所表现出的症状而定。
本发明的药物组合物采用的是眼用软膏形式时，最好该眼用软膏中含有用作活性成分的本化合物A，其含量约为0.001-2.5(w/w)％，优选0.05-1.0(w/w)％，给药剂量为一日1-4次。该剂量也可根据所表现出的症状而定。
另外，还可向本发明的药物组合物中加入其它可用于防治干眼病或由其引起的疾病的试剂，如人造泪，它含有粘弹性物质如甲基纤维素、硫酸软骨素和透明质酸。
将通过以下实施例和测试实施例详细说明本发明，但不应将其理解为对本发明范围的限定。实施例1眼用溶液由常规方法根据以下配方制备眼用溶液。
本化合物A 0.5g乙酸钠 0.1g浓缩甘油2.6g对羟基苯甲酸甲酯0.026g对羟基苯甲酸丙酯0.014g氯代丁醇0.3g聚乙烯吡咯烷酮 1.0g无菌纯水加至100ml(PH5.0)实施例2眼用溶液由常规方法根据以下配方制备眼用溶液。
本化合物A0.05g乙酸钠 0.1g浓缩甘油 2.6g对羟基苯甲酸甲酯 0.026g对羟基苯甲酸丙酯 0.014g氯代丁醇 0.3g聚乙烯吡咯烷酮 1.0g无菌纯水 加至100ml(PH5.0)实施例3眼用溶液由常规方法根据以下配方制备眼用溶液。
本化合物A0.5g
乙酸钠 0.1g浓缩甘油2.6g对羟基苯甲酸甲酯0.026g对羟基苯甲酸丙酯0.014g氯代丁醇0.3g聚乙烯吡咯烷酮 1.0g无菌纯水加至100ml(PH5.0)实施例4眼用溶液由常规方法根据以下配方制备眼用溶液。
本化合物A0.5g磷酸氢二钠十二水合物 0.1g浓缩甘油 2.6g脱水山梨醇单油酸酯聚乙二醇80 0.1g苯烷酰氯 0.005g无菌纯水 加至100ml(PH7.0)实施例5眼用溶液由常规方法根据以下配方制备眼用溶液。
本化合物A 0.05g磷酸氢二钠十二水合物 0.1g氯化钠0.9g脱水山梨醇单油酸酯聚乙二醇80 0.1g苯烷酰氯 0.005g无菌纯水 加至100ml(PH7.0)实施例6眼用溶液由常规方法根据以下配方制备眼用溶液。
本化合物A 0.5g磷酸氢二钠十二水合物 0.1g氯化钠油 0.9g脱水山梨醇单油酸酯聚乙二醇80 0.1g氢氧化钠 适量无菌纯水 加至100ml(PH7.0)测试实施例采用呈现角膜结膜角化损伤的维生素A缺乏的鼠来研究本化合物A延缓角膜结膜角化损伤进程的活性，该角膜结膜损伤是由于杯状细胞功能减退造成的。被测药物采用由实施例6获得的眼用溶液(0.5％本化合物滴眼剂)。对照组采用的是生理盐水。所用动物采用经约180天缺乏维生素喂养的三周大标准(SD)雄鼠。正常组采用的是经约180天正常喂养的标准雄鼠。实验方法经缺乏维生素A喂养的鼠的鼻侧近中心角膜(nasal paraoentral oornea)出现角膜角化时，开始向其施用被测药物。向一只眼中施用含量为5μl的被测药物，每日8次，施用20天。被施用被测化合物的鼠将作为以下实验(1)、(2)和(3)的对象。(1)用裂隙灯观察在首次滴注被测药物21天后采用裂隙灯观察角膜的角化，其中角膜上皮角化部分是由0.1％荧光素钠染色的。按表1所规定的标准进行计分从而进行测定表1评分 标准0在角膜上未发现染色1在角膜上发现被染色的分散的点2在角膜上发现被染色的点群3在鼻侧近中央角膜上发现圆形染色区域4在近中央角膜的较宽范围内发现圆形染色区域5在近中央角膜的较宽范围内发现很浓的圆形染色区域(2)经细胞压印法观察杯状细胞将MF微孔薄膜过滤器(NIPPON MILLIPORE LIMITED生产的薄膜过滤器，孔径0.22μm)按压在鼻冠结膜上，并采用细胞压印法在过滤器的一侧收集细胞。用Alcian Blue-PAS对收集的细胞进行复染色并通过光学显微镜(Olympus Kogakukogyo生产的VANBOX)观察结膜上皮表面杯状细胞的形态，并拍照。(3)通过扫描电子显微镜(SEM)观察下穹细膜杯状细胞在首次滴注被测药物21天后，将与眼球相连的眼睑结膜分离下来。由常规方法制备成SEM样品，并通过扫描电子显微镜观察下穹结膜杯状细胞并拍照。测试结果(1)通过裂隙灯观察的结果根据表1所示的标准对每一维生素A缺乏的鼠角膜的角化情况进行计分和评估，结果见表2。表2所示的数值是角膜角化情况的分数。相应的值代表的是施用了含有0.5％本化合物A的滴眼剂组(以下称为“施用0.5％本化合物A的组”)中两试样(1号和2号)的分数以及施用生理盐水的组中两试样(3号和4号)的分数表2
施用0.5％本化合物A的组施用生理盐水的组天 1号2号3号4号13.03.03.03.023.02.03.03.543.02.53.04.582.52.04.05.012 2.02.55.05.016 2.53.05.55.021 3.03.05.05.0由表2所示的结果，显而易见与施用生理盐水的组相比施用0.5％本化合物A的组可抑制角膜角化的进程。
另外，图1-3所示的是采用裂隙灯对角膜角化情况的观察结果。
图1所示的是未施用0.5％本化合物滴眼剂前维生素缺乏的鼠(1号)眼角膜角化情况的照片或未施用生理盐水前其角膜角化情况的照片。采用裂隙灯进行拍照。虚线内经荧光素染色的角膜显示的是角膜角化。近中央角膜的白色闪光部分是由裂隙灯的光晕造成的。
图2所示的是经20天每天施用8次生理盐水后维生素缺乏的鼠(4号)眼角膜角化情况的照片。采用裂隙灯进行拍照。虚线内经荧光素染色的角膜显示的是角膜角化。角化区域较施用生理盐水前宽。近中央角膜的白色闪光部分是由裂隙灯的光晕造成的。
图3所示的是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后维生素缺乏的鼠(2号)眼角膜角化情况的照片。采用裂隙灯进行拍照。虚线内经荧光素染色的角膜显示的是角膜角化。角化区域与施用前的区域的大小相比基本相等或有所减小。近中央角膜的白色闪光部分是由裂隙灯的光晕造成的。
如图1和2所示，施用生理盐水组从滴注时起角膜角化损伤逐渐恶化(见图1)，并发展为较宽区域(见图2)。相反，施用0.5％本化合物A的组经20天施用其症状与施用前的几乎相同，由此观察到角化损伤的进程被抑制(见图3)。(2)对经细胞压印的冠结膜杯状细胞的观察结果图4-7所示的是对经细胞压印的冠结膜杯状细胞的观察结果。
图4所示的是正常鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色并且通过光学显微镜拍照。染色区域(紫红色)是粘多糖。未观察到杯状细胞。
图5所示的是维生素A缺乏的鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色并且通过光学显微镜拍照。箭头表示杯状细胞，染色区域(紫红色)是粘多糖。杯状细胞中也存在粘多糖。
图6所示的是经20天每天施用8次生理盐水后维生素缺乏的鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经AlcianBlue-PAS法染色并且通过光学显微镜拍照。箭头表示杯状细胞，染色区域(紫红色)是粘多糖。杯状细胞中存在少量粘多糖。
图7所示的是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后维生素缺乏的鼠鼻冠结膜细胞的光学显微照片，该细胞是通过细胞压印法获得的，并经Alcian Blue-PAS法染色并且通过光学显微镜拍照。箭头表示杯状细胞，染色区域(紫红色)是粘多糖。杯状细胞中也存在粘多糖。
如这些图所示，经正常喂养的正常鼠结膜上皮表面一般不出现杯状细胞(见图4)。但维生素缺乏的鼠结膜表面出现杯状细胞，并确定在细胞质中存在粘多糖(见图5)。在该情况下施用被测药物20天，施用生理盐水的组中杯状细胞细胞质中粘多糖含量减少(见图6)，而相反，在施用0.5％本化合A的组中细胞质中粘多糖含量增大。由此可见保持了施用前的情况不变(见图7)。(3)通过扫描电子显微镜对下穹结膜杯状细胞的观察结果图8-13所示的是通过扫描电子显微镜对下穹结膜杯状细胞的观察结果。
图8是正常鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。采用扫描电子显微镜进行拍照。白色箭头是杯状细胞的开口。
图9是正常鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。采用扫描电子显微镜进行拍照，所示的为图8的放大照片。虚线内所示的是杯状细胞的开口并可观察到粘多糖(白箭头)。由杯状细胞开口的分离切片可发现微绒毛。
图10是经20天每天施用8次生理盐水后维生素A缺乏的鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。采用扫描电子显微镜进行拍照。未发现杯状细胞的开口，并观察到结膜上皮区域的剥落。
图11是经20天每天施用8次生理盐水后维生素A缺乏的鼠的鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。采用扫描电子显微镜进行拍照，所示的为图10的放大照片。未发现杯状细胞的开口且未观察到微绒毛。
图12是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后维生素A缺乏的鼠鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。采用扫描电子显微镜进行拍照。白色箭头是杯状细胞的开口。与正常情况相比，杯状细胞的开口变大。
图13是经20天每天施用8次0.5％本化合物A滴眼剂后维生素A缺乏的鼠鼻下穹结膜的扫描电子显微照片。采用扫描电子显微镜进行拍照，所示的为图12的放大照片。虚线内所示的是杯状细胞的开口并可观察到粘多糖(白箭头)。由杯状细胞开口的分离切片可发现微绒毛。
如图8和9所示，可观察到正常鼠鼻下穹结膜的杯状细胞有较细的开口并存在粘蛋白(见图8和9)。而在经缺乏维生素A喂养并施用生理盐水的组中，未观察到杯状细胞的开口(见图10)并发现上皮细胞的剥落和微绒毛的消失(图11)。反，观察到施用0.5％本化合物A的组的下穹结膜表面杯状细胞的开口变大以及粘多糖的存在(见图12)。另外未观察到上皮细胞消失(见图13)。测试结果讨论如上所述，采用具有角膜结膜角化损伤症状的维生素A缺乏的鼠来研究本化合物A延缓角膜结膜角化损伤进程的活性，该角膜结膜损伤是由于杯状细胞功能减退造成的，结果证明施用0.5％本化合物A的组可抑制角膜角化损伤的进程。另外，通过对结膜的组织学观察，与正常情况相比，发现施用0.5％本化合物A的组的杯状细胞的开口更多。而且与施用生理盐水的组相比，施用0.5％本化合物A的组在上皮细胞形态、细胞质中粘多糖存在与否等方面与正常情况更为相似。
由这些发现，认为本化合物可作用于杯状细胞促进其粘多糖的产生。并且认为该活性的作用结果使上皮细胞的形态保持不变(微绒毛仍存在)并且延缓了角膜角化损伤的进程。由此证明本化合物可增进维生素A缺乏的鼠的杯状细胞产生粘多糖的功能，从而延缓角膜角化损伤的进程。因此认为本化合物是防治干眼病或由其引起的疾病的有用药物。
权利要求
1一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物，它含有用作活性成分的有效量的下式(I)所示的化合物或及可药用盐以及适于局部施用的可药用载体
2权利要求1的药物组合物，其中式(I)所示的化合物的可药用盐是磺基脱氢枞酸单钠盐。
3权利要求2的药物组合物，它被制成眼用溶液。
4权利要求3的药物组合物，其中式(I)所示的化合物的浓度是0.05至1.0(w/v)％。
5一种用于防治干眼病和由其引起的疾病的方法，它包括向患者眼部施用一种药物组合物，该组合物含有用作活性成分的有效量的下式(I)所示的化合物或其可药用盐；以及可药用载体
6权利要求5的方法，其中所述的干眼病选自泪少、泪缺乏、眼干燥、Sjogren综合征、干性角膜结膜炎、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮、眼睑炎、眼睑闭合不全和感觉神经麻痹。
7权利要求5的方法，其中所述的干眼病选自与过敏性结膜炎有关的干眼病、病毒感染后的结膜炎、白内障手术后的干眼病、与VDT操作有关的干眼病和与隐形眼镜配戴有关的干眼病。
8权利要求5的方法，其中所述的由干眼病引起的疾病选自角膜结膜上皮损伤、角膜上皮侵蚀、角膜溃疡和眼部传染病。
9一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的装置，它包括容器；装在所述容器中的药物组合物，该组合物含有用作活性成分的有效量的下式(I)所示的化合物或其可药用盐以及可药用载体
以及该用于防治干眼病或由其引起的疾病的装置的使用说明，其中所述的该说明用物理方法附在所述容器上或与所述容器一起包装。
全文摘要
公开了一种用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物，该组合物含有用作活性成分的有效量的磺基脱氢枞酸或及可药用盐。还公开了用于防治干眼病或由其引起的疾病的方法和装置。
文档编号A61P27/04GK1159323SQ96123349
公开日1997年9月17日 申请日期1996年11月15日 优先权日1995年11月15日
发明者小河贵裕, 渡边则子, 奥村泰 申请人:田边制药株式会社, 千寿制药株式会社