专利名称:抗心律不齐剂的制作方法
本发明涉及某些哌嗪基-吡啶及哌嗪基-咪唑，它们是抗心律不齐剂，本发明还涉及它们的中间体。
本发明的化合物延长在心肌及传导组织上潜在作用的持续时间，因此增强了对过早刺激的不应性。这样，按照Vaughan Williams的分类(“抗心律不齐作用”E.M.Vayghan Williams，科学出版社1980)，本发明的化合物属Ⅲ类抗心律不齐剂。它们在体外及体内对心房、心室及传导组织均是有效的，因而它们用于预防和治疗多种心室和室上的心律不齐，包括心房和心室的纤维性颤动。由于它们不变更在博动传导上的速度，它们比现行药物(大部分Ⅰ类)对沉积或加重心律不齐有较少的倾向，并且也产生较小的神经逻辑学付作用。化合物中的某些还具有一些强的影响收缩力的活性，因而它们对伴有心收缩功能障碍的病人特别有利。
本发明提供了下式的哌嗪衍生物及其药物上可接受的盐
其中“Het”选自(a)具有，1或2个取代基任意取代的3-或4-吡啶基，每个取代基分别选自有1-4个碳原子的烷基和氨基，(b)有氨基取代的2-吡啶基，(c)具有1或2个1-4个碳原子烷基任意取代的2-咪唑基和(d)有硝基取代的2-，3-或4-吡啶基，或它们的N-氧化物，或具有式-NHCOO(1-4个碳原子烷基取代的2-，3-或4-吡啶基;
R选自(a)-NHSO2R3其中R3是1-4个碳原子烷基，3-7个碳原子的环境烷基或-NR1R2其中R1和R2分别选自氢或1-4个碳原子的烷基，(b)-SO2NR1R2其中R1和R2如上述定义，(c)硝基，(d)氨基和(e)乙酰氨基;
和X是式-(CH2)m-基，这里m是从1-4的整数，-CO(CH2)n-基或-CH(OH)(CH2)n-基，这里n是1，2或3。
在其中R是硝基、氨基或乙酰氨基的式(Ⅰ)化合物是合成的中间体，它们也是抗心律不齐剂。
在其中“Het”是如上述(d)的取代部分定义时的式(Ⅰ)化合物仅是合成的中间体。
式(Ⅰ)化合物的一个最好的组合是那些其中“Het”是有1个或2个分别从1-4个碳原子烷基和氨基选择的取代基任意取代的3-或4-吡啶基;
R选自(a)-NHSO2R3这里R3是1-4碳原子的烷基3-7个碳原子的环烷基，或-NR1R2这里R1和R2分别为氢或1-4个碳原子的烷基，(b)-SO2NR1R2这里R1和R2如上述定义，(c)硝基和(d)氨基;和X是式-(CH2)m-基，这里m是1-4的整数;-CO(CH2)n-基或-CH(OH)(CH2)n-基，这里n是1，2或3。
在选择方面，“Het”最好选自(a)有氨基或甲基任意取代的3-或4-吡啶基(b)有氨基取代的2-吡啶基，(c)有甲基取代的2-咪唑基，(d)有硝基取代的2-，3-或4-吡啶基，或它们的N-氧化物，或有式-NHCOO(1-4个碳原子烷基)〔最好是-NHCOOC2H5〕基取代的2-，3-或4-吡啶基。
R最好选自(a)-NHSO2R3这里R3是1-4个碳原子的烷基或-N(1-4个碳原子烷基)2，(b)-SO2NHR1这里R1是氢或1-4个碳原子烷基，(c)硝基，(d)氨基和(e)乙酰氨基。
X最好是-CH2-，-(CH2)2-，-COCH2-，-CO(CH2)2-，-CH(OH)CH2-或-CH(OH)(CH2)2-。
R的特例是-NHSO2CH3，-NHSO2C2H5，-NHSO2N(CH3)2，-SO2NH2，-SO2NHCH3，硝基，氨基和-NHCOCH3。
“Het”的特例是3-吡啶基，4-氨基-3-吡啶基，4-硝基-1-氧-3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基，3-甲基-4-吡啶基，2-氨基-4-吡啶基，2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基，4-硝基-2-吡啶基，4-氨基-2-吡啶基和1-甲基-咪唑基-2-基。
“Het”最好是4-吡啶基，2-氨基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。X最好是-COCH2-或-CH(OH)CH2-。R最好是-NHSO2CH3，-SO2NH2或-SO2NHCH3。
“Het”更好是4-吡啶基。X更好是-COCH2-或-CH(OH)CH2-。R更好是-NHSO2CH3。
最好的式(Ⅰ)化合物是下式
这里的式(Ⅰ)化合物具有光学活性中心，因而本发明包括解析和未解析的形式。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括从酸形成的酸加成盐，这些形成的非毒性的酸加成盐含有药物上可接受的阴离子，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。一些化合物，即在其中R3是烷基或环烷基的那些化合物，还可以形成金属盐，尤其是碱土金属和碱金属盐。最好的金属盐是钠盐和钾盐。所有的盐可以通过常规的技术制备。
为了评定化合物在心房不应性的效应，取quinea猪的右测心房固定在含有生理盐水溶液的浴中，另一端与传感器连结。用1赫兹电磁场刺激组织。在每8次基本刺激以后(S1)，引进过早刺激(S2)测量不应期效应(ERP)。S1S2连接间隔是调节增加直至S2重复发出一个传播反应，这就是ERP的定义。化合物的浓度对于增加ERP的需要用25%(ED25)然后进行测定。ERP也可以用quinea猪右乳头肌在生理盐水溶液中孵化来测定，乳头肌的一端用双极电机刺激，另一端通过单极电极表面在传播电感记录器记录。ERP如上用额外刺激技术来测定，通过测定上述制造品及电感记录器上最大值之间的间隔时间，从数字贮存示波器上得到传导时间(即，沿肌肉长度博动传播所需时间)。
在麻醉的或有知觉的狗中，当前庭或右心室处于正常速率的速度时，通过额外刺激技术也可以测定心房和心室ERP。
式(Ⅰ)的抗心律不齐化合物可以单独施用，但是通常与药物载体混合施用，这些载体可以考虑施用及标准药物实践的需要来选择。上述两种方式可以施用于抗心律不齐的病人，并且可以预言它们对改善心律不齐是很可能的。如它们可以含有某些如淀粉或乳糖赋形剂的片剂形式，或以含调味剂或助色剂的 剂或混悬液的形式口服施用。它们可以肠胃外注射，如静脉内的、肌肉的或皮下的注射。供肠胃外施用的，最好以无菌水溶液的形式，其中可以含有其它溶质，如足够的盐或葡萄糖制成等渗溶液。
对于人类在心病患者如心室和室上的治疗和预防性治疗中的施用，包括心房和心室纤维性颤动时，预期式(Ⅰ)抗心律不齐化合物对于普通成年病人(70公斤)，每天的口服剂量从1-75毫克范围，可以每天分四次服用。用于静脉注射预期每次需要0.5-10毫克。急剧的心律不齐最好通过静脉注射来治疗，由于其能产生迅速协调的作用。这样，于典型的成年病人，每个药片或胶囊在合适的药物上可接受的赋形剂或载体中可以含有1-25毫克的活性化合物。服用剂量可以根据患者的体重和情况发生变化，对医学上的专业人员是已知的。
这样，本发明提供了包括有如上述定义的式(Ⅰ)抗心律不齐化合物或其药物上可接受的盐，与药物上可接受的稀释剂或载体一起组成的药物组合物。
本发明还提供了一个预防或减轻在人类中发生的心脏心律不齐的方法，其中包括给他们施用有效量的式(Ⅰ)抗心律不齐化合物或其药物上可接受的盐，或如上述定义的药物组合物。
本发明也进一步提供了式(Ⅰ)抗心律不齐化合物或其药物上可接受的盐，用作药剂。
本发明还提供了使用式(Ⅰ)抗心律不齐化合物或其药物上可接受的盐，制备用于预防或减轻心脏心律不齐的药剂。
式(Ⅰ)化合物可以通过下列路线制备(1)该路线可用下列示意图表示
式(Ⅰ)中的R、X和Het如上述定义及Q是离去基如溴、氯、-OSO2(1-4碳原子的烷基)或-OSO2苯基(苯基可以随意取代，如被1-4个碳原子的烷基，最好是甲基取代)，Q较好是溴或-OSO2CH3，最好是溴。反应一般在合适的有机溶剂如甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中进行，反应温度在从室温(约20℃)至反应混合物的回流温度，最好在20-100℃的范围。加入碱如三乙胺或碳酸氢钠(酸接受体)的情况是所希望的。在反应完成以后，产品可以用常规操作分离和纯化。
式(Ⅲ)和(Ⅳ)起始原料均是已知的化合物，或者可以用下列方法常规地制备
溴化可以常规地进行，即用溴/氯仿/苯甲酰过氧化物(或其它游离基引发剂)，溴/二噁烷/乙醚，或吡啶鎓溴化物，过溴化物/乙酸。
其它咪唑类可以类似地用HSCN或在合适碳原子上被烷基取代的乙缩醛来制备。
式(Ⅲ)起始原料具有X如-CH(OH)(CH2)n-可以通过常规的酮还原来制备，在其中X是-CO(CH2)n-即用硼氢化钠或氢/钯/碳。如果需要避免硝基还原成氨基时，最好使用硼氢化钠。
式(Ⅵ)和(Ⅶ)中间体也属本发明的部分。
在上式中，R、X和“Het”与式(Ⅰ)定义相同，Q是离去基〔见路线(1)〕，Q1是离去基(最好是氯、溴或碘)，和Z是氨基-保护基，如苯甲基、乙酰基或甲酰基。
第一步可以在类似于路线(1)那些说明的条件下进行，然后可以常规地进行脱保护基，即当Z是苯甲基时用氢气/钯/碳或当Z是乙酰基或甲酰基时通过水解(如用盐酸水溶液回流)。
最后步骤，即哌嗪与取代的杂环反应，也可以常规地进行，反应一般在合适的有机溶剂如戊醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在直至回流温度下进行，最好也在加碱如碳酸氢钠的情况下进行。
当得到的终产品其中X是-CH(OH)(CH2)n-时，它常常转化式(Ⅲ)的起始化合物，其中X是-CO(CH2)n-，因此可以在脱保护基之前加入硼氢化钠/水来减轻此类情况的发生。当Z是乙酰基或甲酰基时，脱保护基可以通过酸化溶液即相当于减少之间体而简单地进行。
(3)在其中X是-CH(OH)(CH2)n-的化合物，它们通常大多数是经过还原其中X是-CO(CH2)n-相应的酮来制备的，还原剂最好是硼氢化钠或氢气/钯/碳。还原条件是常规的。例如，用硼氢化钠还原时，一般最好在乙醇中于回流温度下进行。当硝基取代基不需要还原时，建议使用硼氢化钠。
(4)式(Ⅰ)的某些化合物也可以从具有R为-NH2的相应化合物来制
X和Het如式(Ⅰ)定义，Q是离去基，最好是氯。
式(ⅠA)化合物可以用下列方法简便地得到
步骤(a)最好在碱(如碳酸氢钠)存在下进行;及步骤(b)通过还原进行，一般用氢气/钯/碳，或通过化学方法如金属/酸进行。
式(ⅠA)氨基苯基化合物也可以通过使用如盐酸水溶液在加热条件下，水解相应的乙酰氨基苯基衍生物来制备。
(5)该路线类似于上述路线(1)，但只是产生的化合物其中X是-CH(OH)CH2-，用下列示意图表示
另外，反应可以用常规方法进行，一般在有机溶剂如乙醇中于直至反应混合物回流温度下进行，反应后，产品可以用常规方法分离及其纯化。
在该路线的改进中，苯乙烯氧化物(Ⅷ)可以与式(Ⅴ)N-有保护基哌嗪反应(见路线2)，接着步骤与路线(2)相同。
(6)式(Ⅰ)化合物，其中“Het”是氨基取代的2-，3-，或4-吡啶基，也可以通过还原相应的硝基吡啶化合物，如通过氢化催化，用氢气/钯/碳来制备。相应的硝基吡啶基N-氧化物也可以还原成相应的氨基吡啶基衍生物，一般用氢气/雷尼镍催化氢化。
相应的1-4个碳原子的烷羰基氨基吡啶基衍生物进行水解(酸或者碱)，它们可以方便地得到，也可以用于制备氨基吡啶基化合物。
和(7)其中X是-CO(CH2)2的式(Ⅰ)化合物，也可以通过曼尼希(Mannich)反应，用式(Ⅳ)化合物与甲醛及下式化合物反应
反应可以常规进行。甲醛一般通过分解多聚甲醛产生的。这样，反应一般通过在合适的溶剂如乙醇中，于酸性条件下加热反应直至回流温度下进行。产品可以通过常规技术回收和分离。
式(Ⅰ)化合物的盐也可以常规得到。
下列实例将说明本发明例1N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝-甲磺酰胺
1-(4-吡啶基)哌嗪(3.50克)，N-[4-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺(5.74克)(见“医学化学”杂志操作2，9，94，1966)，三乙胺(6毫升)和乙醇(60毫升)的混合物，在室温搅拌18小时。滤出固体，用乙醇洗、干燥并经硅胶层析，洗脱液最初用二氯甲烷，再加入乙醇渐渐增加极性，最后用二氯甲烷/甲醇(4∶1)，合并洗脱液的后部分，蒸发得白色固体的标题化合物(4.50克)熔点227-233℃伴随分解(从乙醇中得到)。
分析%实测值C，57.86;H，6.00;N，14.75C18H22N4O3S理论值C，57.73;H，5.92;N，14.96例2
N-｛4-[1-羟基-2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙基]苯基｝甲磺酰胺
将硼氢化钠(25毫克)加至回流的N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]-苯基｝甲磺酰胺(200毫克-见例1)在乙醇(30毫升)的溶液中，溶液加热回流3小时，再进一步加入25毫克硼氢化钠，然后再在回流1小时及2小时后分别加入同样量的硼氢化钠。然后将溶液蒸发，残余物溶于水中，加入5当量盐酸直至溶液刚变酸性，用碳酸氢钠将PH调转7-8，溶液用乙酸乙酯提取几次，合并提取液蒸发，残余物从乙醇/水中结晶得到标题化合物(118毫克)，熔点214-6℃伴随分解。
分析%实测值C，57.17;H，6.53;N，14.83C18H24N4O3S理论值C，57.42;H，6.43;N，14.88例3N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝-甲磺酰胺(ⅰ)N-[4-(2-｛甲磺酰氧基｝乙基)苯基]甲磺酰胺
于℃，将甲磺酰基氯化物(50.4克)滴加至搅拌着的2-(4-氨基苯基)-乙醇(27.44克)在干燥吡啶(300毫升)的搅拌溶液中，溶液在0℃搅拌30分钟然后在室温搅拌2.5小时，再将溶液倾注入水中，滤出固体，用水洗涤、干燥，从乙酸乙酯中结晶得标题化合物(39.0克)，熔点136-137℃。
分析%实测值C，40.59;H，5.22;N，4.93C10H15NO5S2理论值C，40.94;H，5.15;N，4.76(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]-苯基｝甲磺酰胺
1-(4-吡啶基)哌嗪(1.63克)，N-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(2.93克)和三乙胺(1.01克)在乙醇(25毫升)中的溶液，加热回流18小时，然后蒸发。得到的油分配在二氯甲烷和水之间(一些不溶物留在水层中，水层用二氯甲烷洗，合并有机层，用水洗并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到油，经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱首先得到一些不纯物，再将固体从甲醇/乙酸乙酯结晶得到标题化合物(0.75克)，熔点208-210℃。
分析%实测值C，60.22;H，6.86;N，15.17C16H24N4O2S理论值C，59.97;H，6.71;N，15.54例41-(4-吡啶基)-4-｛2-[4-硝基苯基]-2-羟乙基｝-哌嗪
1-(4-吡啶基)哌嗪(0.247克)和4-硝基苯乙烯氧化物(0.25克)在乙醇(5毫升)中的溶液，加热回流1小时然后蒸发。残余物溶于二氯甲烷，溶液用2N盐酸提取，该酸性提取液用碳酸氢钠碱化(PH8-9)，混合物并用二氯甲烷提取几次。合并提取液干燥(硫酸钠)并蒸发得到油，经硅胶层析，洗脱液开始时用二氯甲烷，然后逐渐增加极性直至二氯甲烷/甲醇为9∶1。开始洗脱的是一些不纯物，接着洗脱的是纯化产品。合并含有产品的部分蒸发得到固体的标题化合物，熔点166-167℃(从二氯甲烷中得到)。
分析%实测值C，61.96;H，6.23;N，17.08
C17H20N4O3理论值C，62.18;H，6.14;N，17.06例51-(4-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
1-(4-吡啶基)哌嗪(1.0克)，4-硝基苯基溴化物(1.32克)，碳酸氢钠(3.0克)及乙醇(15毫升)的混合物，加热回流搅拌5小时，然后冷却及过滤，蒸发滤液，残余物溶于二氯甲烷，溶液用水洗，干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脱剂，在洗脱一些不纯物后，洗脱出产品为油状物，放置结晶，固体从乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物(0.57克)熔点119-121℃。
分析%实测值C，64.30;H，6.08;N，18.39C16H18N4O2理论值C，64.41;H，6.08;N，18.78例61-(4-吡啶基)-4-(4-氨基苄基)哌嗪
1-(4-吡啶基)-4-(4-硝基苄基)哌嗪(0.63克-见例5)及5%钯/碳(0.1克)在乙醇(20毫升)中的混合物，于50℃及3大气压(20.68千帕)压力进行氢化，直至还原完全。滤去催化剂并蒸发溶液，残余物经硅胶层析，全二氯甲烷/甲醇(50∶1)作洗脱剂，合并含有产品的部分并蒸发，残余物从甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(0.20克)熔点222-224℃。
分析%实测值C，71.24;H，7.66;N，21.11C16H20N4理论值C，71.61;H，7.51;N，20.88例7N-｛4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基甲基]苯基｝-甲磺酰胺
向搅拌着的1-(4-吡啶基)-4-(4-氨基苄基)-哌嗪(110毫克-见例6)在干燥吡啶(3毫升)中的混合物里，加入甲基磺酰氯(52毫克)，继续搅拌2小时，溶液蒸发，残余物溶于水中，加入碳酸氢钠得到固体，混合物用乙酸乙酯提取几次，合并提取液干燥(硫酸钠)并蒸发，残余物从甲醇/乙酸乙酯结晶得到标题化合物(75毫克)熔点193-195℃。
分析%实测值C，58.78;H，6.50;N，15.96C17H22N4O2S理论值C，58.93;H，6.40;N，16.17例8N-甲基-4-｛2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基｝-苯磺酰胺
按例1方法处理1-(4-吡啶基)哌嗪(0.56克)与N-甲基-4-溴乙酰基苯磺酰胺(1.00克)[见美国专利2，726，264]得到标题化合物的半水化物(0.30克)，熔点174-176℃。
分析%实测值C，56.63;H，5.96;N，14.49C18H22N4O3S·1/2H2O理论值C，56.38;H，6.05;N，14.61例9N-甲基-4-｛1-羟基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺
按例2的方法处理例8的产品(0.40克)与硼氢化钠，得到标题化合物(0.13克)。熔点219-221℃。
分析%实测值C，57.15;H，6.46;N，14.54C18H24N4O3S理论值C，57.42;H，6.43;N，14.88例104-[2-｛4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基｝乙酰基]苯磺酰胺
用例1的方法处理1-(4-吡啶基)哌嗪(0.59克)与4-(溴乙基)苯磺酰胺(1.00克)，得到标题化合物，(0.40克)。熔点210-214℃。
分析%实测值C，56.80;H，5.80;N，15.31
C17H20N4O3S理论值C，56.65;H，5.59;N，15.55例114-｛1-羟基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺
按照例2的方法，用硼氢化钠还原例10的产物(0.13克)，得到标题化合物(0.04克)，熔点213-214℃。
分析%实测值C，55.61;H，6.13;N，15.13;
C17H22N4O3S0.25H2O理论值C，55.64;H，6.18;N，15.27.
例124-｛2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺(ⅰ)4-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基]苯磺酰胺。
在丁醇中的4-(2-氯乙基)苯磺酰胺(2.00克)，1-乙酰基哌嗪(1.17克)、碘化钠(1.37克)和碳酸氢钠(0.84克)的混合物在回流的条件下搅拌加热66小时。该混合物稍微冷却并过滤，使滤液静置并过滤结晶出的固体并由乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到标题化合物(1.10克)，熔点203-204.5℃。
分析%实测值C，53.86;H，6.80;N，13.29;
C14H21N3O3S理论值C，54.00;H，6.80;N，13.50.
(ⅱ)4-[2-(1-哌嗪基)乙基]苯磺酰胺
在5N盐酸(250毫升)中的(ⅰ)部分产物(12.7克)的溶液，在回流的条件下加热2.5小时，然后蒸发，将残余物溶解在水中，并通过加入固体碳酸氢钠使该溶液呈碱性(PH8-9)，蒸发该混合物并用沸腾的甲醇提取残余物几次，合并甲醇提取液并蒸发，用水搅拌残余物15分钟，过滤出固体，从甲醇中结晶，得到标题化合物(7.85克)，熔点239-242℃。
分析%实测值C，53.25;H，7.20;N，15.40;
C12H19N3O2S理论值C，53.50;H，7.11;N，15.40.
(ⅲ)4-｛2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺
(ⅱ)部分的产物(2.00克)和碳酸氢钠(1.87克)的混合物，在戊醇中搅拌加热至回流，加入4-氯吡啶盐酸盐(1.12克)并连续加热搅拌18小时，该混合物冷却、过滤并蒸发滤液，残余物在硅胶上进行色层层析，用含有1%三乙胺的二氯甲烷洗脱，先得到一些不纯的产品，将洗脱液极性逐渐增大至二氯甲烷/甲醇/三乙胺(84∶15∶1)，得到纯产品，合并含有产物的部分并蒸发得到固体，该固体从甲醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(0.188克)，熔点241-243℃。
分析%实测值C，58.52;H，6.36;N，15.78;
C17H22N4O2S理论值C，58.93;H，6.40;N，16.17.
例13N-｛4-[2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基]苯基｝乙磺酰胺。
(ⅰ)N-[4-溴代乙酰基苯基]乙磺酰胺
在40℃下，把吡啶鎓溴化物过溴化物(7.85克，90%纯度)分批加到在醋酸(100毫升)中的N-(4-乙酰基苯基)乙磺酰胺的搅拌的溶液中并在该温度下连续搅拌2小时，将该溶液倒入水中，过滤该固体，用水洗涤并干燥得到对下面反应已足够纯的标题化合物(6.15克)。
(ⅱ)N-｛4-[2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基苯基｝乙磺酰胺
按照实例1的方法，使(ⅰ)部分的产物(5.0克)和1-(4-吡啶基)哌嗪(2.66克)一起反应，得到标题化合物(2.77克)，熔点204-208℃。
分析%实测值C，57.67;H，6.21;N，13.99C19H24N4O3S，0.5H2O理论值C，57.41;H，6.34;N，14.10.
例14N-｛4-[1-羟基-2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝乙磺酰胺。
用例2的方法，使实例13的产物(0.64克)和硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(0.21克)，熔点186-188℃。
分析%实测值C，57.80;H，6.75;N，13.82;
C19H26N4O3S0.25H2O理论值C，57.77;H，6.76;N，14.19.
例15N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝乙酰胺。
用例1的方法，将1-(4-吡啶基)哌嗪(10.19克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]乙酰胺(16.0克)一起处理，得到标题化合物(10.16克)，熔点225-230℃(分解)。
分析%实测值C，67.54;H，6.57;N，16.51;
C19H22N4O2理论值C，67.43;H，6.55;N，16.56.
例161-(4-氨基苯基)-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙烷酮。
在100℃下，加热在5N盐酸(114毫升)中的实施例15的产物(1.14克)的溶液一小时，接着在50℃下蒸发至约15毫升，用碳酸氢钠使冷却溶液呈碱性(PH8-9)，并静置至完全沉淀为止，滤出该固体用水洗涤并干燥得到标题化合物(0.80克)，熔点128-131℃。
分析%实测值C，64.57;H，6.64;N，17.50;
C17H20N4O·H2O理论值C，64.94;H，7.05;N，17.82.
例171-[2-(4-氨基苯基)-2-羟基乙基]-4-(4-吡啶基)哌嗪。
用例2的方法，将例16的产物(4.00克)与硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(1.88克)，熔点201-203℃。
分析%实测值C，68.62;H，7.45;N，18.89;
C17H22N4O理论值C，68.43;H，7.43;N，18.78.
例18N，N-二甲基-N′-｛4-[1-羟基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]苯基｝磺酰胺。
将二甲基磺酰氯化物(0.158克)滴加到在吡啶(5毫升)中的1-[2-(4-氨基苯基)-2-羟乙基]-4-(4-吡啶基)哌嗪(实施例17的产物)(0.30克)的搅拌溶液中，并在室温下搅拌该混合物72小时，蒸发溶剂，残留物与碳酸氢钠水溶液一起搅拌，接着该混合物用二氯甲烷提取几次，干燥合并的提取液(在硫酸钠上)并蒸发，得到油经在硅胶上层析，用二氯甲烷/三乙胺(99∶1)洗脱得到一些不纯的产品，进一步用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(94∶5∶1)洗脱得到标题化合物(0.09克)，熔点约205℃(分解)。
分析%实测值C，54.68;H，6.65;N，16.65;
C19H27N5O3S0.5H2O理论值C，55.00;H，6.81;N，16.90.
例19N-｛4-[2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(3-吡啶基)哌嗪
将在戊醇中的3-溴吡啶(10.0克)、哌嗪(11.0克)和碳酸钠(10.0克)的混合物，在回流的条件下加热14天，冷却混合物，过滤，残余物用乙醇洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发，残余物在硅胶上进行色层层析，用氯仿/甲醇/浓氨水(80∶20∶1)洗脱，先得到一些不纯产品，随后得到油状的纯产品(2.20克)。
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将1-(3-吡啶基)哌嗪(0.65克)和N-[4-(溴代乙酰基)苯基]甲磺酰胺(1.17克)一起处理，得到标题化合物(0.90克)，熔点197-198℃。
分析%实测值C，57.76;H，5.90;N，14.82;
C18H22N4O3S理论值C，57.73;H，5.92;N，14.96.
例20N-｛4-[1-羟基-2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，将例19的产物(0.37克)和硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(0.19克)，熔点194-195℃。
分析%实测值C，57.57;H，6.53;N，14.79;
C18H24N4O3S理论值C，57.43;H，6.43;N，14.88.
例21N-｛4-[2-(4-[1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)-乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)N-甲基-[4-甲酰-1-哌嗪基]碳硫代酰胺。
将在二氯甲烷(40毫升)中的异硫氰酸甲酯(7.30克)的溶液在15分钟内逐滴加到在二氯甲烷(120毫升)中的1-甲酰哌嗪(11.4克)的溶液中，使该混合物在室温下静置2小时，接着用冰冷却，滤出该固体并从含有少量甲醇的二氯甲烷中结晶出，得到标题化合物(14.6克)，熔点164-165℃(ⅱ)1-(甲基-2-咪唑基)哌嗪。
向在甲醇(80毫升)中的N-甲基-[4-甲酰-1-哌嗪基]碳硫代酰胺(5.60克)的溶液中加入碘甲烷(4.68克)的溶液，在室温下搅拌该溶液18小时，接着蒸发，将残余物溶解在吡啶中，加入氨基乙醛二乙基乙缩醛(4.40克)，该溶液在100℃下加热6小时，接着蒸发，加入2N盐酸(50毫升)和该溶液在回流下加热1.5小时，接着蒸发，残余物溶解在少量水中，该溶液向下通过Amberlite“IRA400”(商标)OH型的离子交换柱，用水作洗脱液，收集该溶液并蒸发，得到固体在硅胶上层析，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱，得到标题化合物(3.40克)，熔点73-74℃。
盐酸盐熔点237-238℃。
分析%实测值C，47.24;H，7.35;N，27.53;
C8H14N4·Hcl理论值C，47.40;H，7.46;N，27.64.
(ⅲ)N-｛4-[2-(4-(1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将1-(1-甲基-2-咪唑基)哌嗪(0.37克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(0.64克)一起处理，得到标题化合物(0.36克)，熔点196-197℃。
分析%实测值C，53.90;H，6.24;N，18.58;
C17H23N5O3S理论值C，54.09;H，6.14;N，18.56.
例22N-｛4-[1-羟基-2-(4-[1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，将例21的产物(0.15克)和硼氢化钠一起处理得到标题化合物(0.115克)，熔点191-192℃。
分析%实测值C，53.70;H，6.61;N，18.16;
C17H25N5O3S理论值C，53.80;H，6.64;N，18.46.
例23N-｛4-[2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(2-甲基-4-吡啶基)哌嗪
在戊醇(60毫升)中的4-氯-2-甲基吡啶硝酸盐(5.00克)、哌嗪(9.00克)和碳酸氢钠6.60克的混合物在回流的条件下，加热48小时，接着冷却并用少量水洗涤，用盐水(4×25毫升)洗涤该有机层，用乙酸乙酯洗涤合并的水层，蒸发合并的乙酸乙酯和戊醇层，残余物由乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(2.80克)，熔点93-94℃。
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将1-[4-(2-甲基吡啶基)]哌嗪(0.71克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(1.17克)，得到标题化合物(0.60克)，熔点201-203℃。
分析%实测值C，58.66;H，6.25;N，14.76;
C19H24N4O3S理论值C，58.74;H，6.23;N，14.42.
例24N-｛4-[1-羟基-2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基]｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，将例23的产物(0.31克)和硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(0.275克)，熔点219-220℃。
分析%实测值C，58.08;H，7.09;N，13.98;
C19H26N4O3S理论值C，58.44;H，6.71;N，14.35.
例25N-｛4-[2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪
在正丁醇(100毫升)中的4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐(5.80克)、哌嗪(12.64克)和碳酸氢钠(8.24克)的混合物在回流条件下加热136小时，接着冷却并过滤，蒸发滤液，残余物在100℃，在真空下加热以除去过量哌嗪，接着冷却该残余物，得到蜡状固体的标题化合物(1.02克)。
该草酸盐熔点227-228℃。
分析%实测值C，53.37;H，6.42;N，15.30;
C10H15N3·C2H2O40.25H2O理论值C，53.03;H，6.49;N，15.46.
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将(ⅰ)部分的产物(0.50克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(1.10克)一起反应应得到标题化合物(0.65克)，熔点201-205℃。
分析%实测值C，58.40;H，6.27;N，14.15;
C19H24N4O3S理论值C，58.74;H，6.23;N，14.42.
例26N-｛4-[1-羟基-2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，将例25的产物(0.28克)和硼氢化钠一起处理得到标题化合物(0.125克)熔点193-196℃。
分析%实测值C，58.15;H，6.67;N，14.36;
C19H26N4O3S理论值C，58.44;H，6.71;N，14.35.
例27N-｛4-[1-羟基-2-(4-[4-氨基-2-吡啶基-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-[4-硝基-2-吡啶基]哌嗪和1-[2-氯-4-吡啶基]哌嗪
在吡啶(90毫升)中的2-氯-4-硝基吡啶(4.89克)和哌嗪(7.90克)的溶液，在回流条件下加热5小时，接着蒸发，将残余物溶解在水中，用碳酸氢钠使该溶液碱化(PH达到8-9)，接着用二氯甲烷连续提取，干燥提取液(在硫酸钠上)并蒸发，得到油在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(98∶2∶1)洗脱，先得到一种固体，该固体从乙酸乙酯/己烷中结晶得到1-[4-硝基-2-吡啶基]哌嗪(1.21克)，熔点92-93℃。
分析%实测值C，51.63;H，5.89;N，26.82;
C9H12N4O2理论值C，51.91;H，5.81;N，26.91.
进一步洗脱层析柱得到从乙酸乙酯/己烷结晶出的固体为1-[2-氯-4-吡啶基]哌嗪(0.30克)，熔点119-120℃。
分析%实测值C，54.38;H，6.04;N，21.06;
C9H12ClN3理论值C，54.68;H，6.12;N，21.26.
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[4-硝基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将4-硝基-2-吡啶基]哌嗪和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺一起处理，得到标题化合物。该化合物被直接用于下面步骤中。
(ⅲ)N-｛4-[2-(4-[4-氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
使(ⅱ)部分的产物(0.70克)和在乙醇中的5%钯/碳(0.07克)的混合物在3.5大气压和20℃下氢化，滤出催化剂并蒸发滤液得到在硅胶上色层分析的固体，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到固体标题化合物，该化合物被直接用于下面步骤中。
(ⅳ)N-｛4-[1-羟基-2-(4-[4-氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙基]苯基｝甲烷磺酰胺。
用例2的方法，将(ⅲ)部分的产物(0.10克)和硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(0.06克)，熔点223-226℃。
分析%实测值C，54.98;H，6.52;N，17.49;
C18H25N5O3S理论值C，55.22;H，6.44;N，17.89.
例28N-｛4-[1-羟基-2-(4-[4-氨基-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)4-硝基-3-(1-哌嗪基)吡啶-N-氧化物。
将在正丁醇(50毫升)中的3-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物(3.00克)、哌嗪(6.00克)和碳酸钾(3.00克)的混合物在回流的条件下，搅拌加热2小时，接着蒸发，残余物在二氯甲烷和10%碳酸钠之间进行分配，用二氯甲烷提取水层几次，干燥合并的有机层(在硫酸钠上)并蒸发，得到标题化合物(3.0克)，其纯度足供进一步反应，从乙醇/乙酸乙酯结晶的样品熔点为167-169℃。
分析%实测值C，48.36;H，5.51;N，24.77;
C9H12N4O3理论值C，48.21;H，5.40;N，24.99.
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[4-硝基-1-氧-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将(ⅰ)部分的产物(1.50克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺一起处理得到标题化合物(1.40克)，熔点202℃(分解)。
分析%实测值C，49.26;H，4.47;N，15.83;
C18H21N5O6S理论值C，49.64;H，4.86;N，16.08.
(ⅲ)N-｛4-[2-(4-[4-氨基-3-吡啶基-1-哌嗪基)乙酰基)苯基｝甲磺酰胺。
在甲醇(180毫升)中的(ⅱ)部分的产物和雷尼镍(0.12克)和乙酸(20毫升)的悬浮液在2个大气压和20℃氢化，如不再有氢吸收，就滤出催化剂，蒸发滤液，得到粗产物，该粗产物被直接用于下面步骤中。
(ⅳ)N-｛4-[1-羟基-2-(4-[4-氨基-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，将部分(ⅲ)的产物(0.70克)和硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(0.40克)，熔点245-247℃。
分析%实测值C，55.52;H，6.41;N，17.95;
C18H25N5O3S理论值C，55.22;H，6.44;N，17.89.
例29N-｛4-[1-羟基-2-(4-[2-氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)4-[4-苯基甲基-1-哌嗪基]-吡啶-2-羧酸酰肼。
在正丁醇(10毫升)中的4-氯吡啶-2-羧酸酰肼(1.71克)、1-苯甲基哌嗪(1.76克)和碳酸氢钠(1.0克)的混合物，在回流下搅拌加热24小时，接着蒸发，残余物和水一起捣碎，滤出固体，用水洗涤，并从乙醇中结晶，得到标题化合物，熔点140-142℃。
(ⅱ)N-｛4-[4-苯基甲基-1-哌嗪基]-2-吡啶基｝氨基甲酸乙酯。
在0℃，将在水中的亚硝酸钠(2.63克)溶液，在15分钟内，滴加到在2当量盐酸(100毫升)的(ⅰ)部分产物(10.77克)的搅拌溶液中，该溶液在0℃搅拌1小时，接着用碳酸氢钠，使溶液呈碱性(PH8-9)，用二氯甲烷提取得到的悬浮液几次，干燥合并的提取液(在硫酸钠上)，在室温下真空蒸发，将残余胶溶解在乙醇(120毫升)，该溶液在回流条件下加热2小时，接着浓缩至约50毫升，使混合物静置并滤出固体，干燥，得到标题化合物(5.96克)，熔点156-157℃。
分析%实测值C，66.89;H，7.25;N，16.31;
C19H24N4O2理论值C，67.06;H，7.06;N，16.47.
(ⅲ)N-｛4-(1-哌嗪基)-2-吡啶基｝氨基甲酸乙酯
将10%钯/碳(5.0克)，在30分钟内，分批加到在4.4%甲酸于甲醇(240毫升)溶液中的(ⅱ)部分产物的搅拌溶液中，在室温下，剧烈搅拌该混合物18小时，接着过滤，将催化剂与甲醇一起煮沸并过滤，蒸发合并的提取液，得到标题化合物(3.24克)熔点156-157℃。
分析%实测值C，57.34;H，7.47;N，22.54;
C12H18N4O2理论值C，57.60;H，7.20;N，22.40.
(ⅳ)N-｛4-[2-(4-[2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，将(ⅲ)部分的产物(4.10克)N-(4-溴代乙酰基苯基)甲磺酰胺(4.85克)一起处理，得到标题化合物(5.08克)，熔点215-6℃(随着分解)(从氯仿/甲醇4∶1中结晶)。
(ⅴ)N-｛4-[1-羟基-2-(4-[2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，将(ⅳ)部分的产物(4.95克)和硼氢化钠一起处理，得到标题化合物(4.51克)，熔点210-215℃(随着分解)(从乙醇中结晶)该化合物被直接用于下面步骤中。
(ⅵ)N-｛4-[1-羟基-2-(4-[2-氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
将上述(ⅴ)部分的产物(30毫克)，40%氢氧化钠水溶液(3毫升)和乙醇(0.3毫升)在回流条件下加热一小时，溶液冷却后用2N盐酸适当酸化，接着用碳酸氢钠使呈碱性(PH8-9)，用二氯甲烷提取该混合物几次，干燥合并的提取液(在硫酸钠上)并蒸发，得到标题得到化合物(13毫克)，熔点226-227℃(从乙醇中结晶)。
分析%实测值C，54.18;H，6.57;N，17.05;
C18H25N5O3S，0.5H2O理论值C，54.00;H，6.50;N，17.50.
例30N-｛4-[3-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)丙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
用浓盐酸使在乙醇(40毫升)中的1-(4-吡啶基)哌嗪(0.82克)的溶液适当酸化，并加入N-(4-乙酰基苯基)甲磺酰胺(1.07克)和仲甲醛(0.18克)，该混合物在回流条件下加热44小时，4小时后再加入多聚甲醛(0.18克)24小时后，再加入多聚甲醛(0.36克)，蒸发溶剂并加入水(20毫升)，用固体碳酸氢钠，使该溶液呈碱性(PH8-9)，用二氯甲烷连续提取18小时，干燥有机层(硫酸钠上)并蒸发，残余物在其硅胶上进行色层层析，用含有1%甲醇的二氯甲烷洗脱，逐渐增加甲醇的比例至5%，先洗脱不纯的产物，随后洗脱纯产物，蒸发含有纯产物的部分，得到一种固体标题化合物(0.40克)，熔点218-220℃(从甲醇结晶)。
分析%实测值C，58.45;H，6.26;N，14.15;
C19H24N4O3S理论值C，58.74;H，6.23;N，14.42.
例31N-｛4-[1-羟基-3-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)丙基]苯基｝甲磺酰胺。
用例2的方法，用硼氢化钠还原例30产物(0.155克)，得到标题化合物(0.09克)，熔点195-196℃。
分析%
实测值C，58.15;H，6.30;N，14.09;
C19H26N4O3S理论值C，58.44;H，6.71;N，14.35.
例32N-(4-｛1-羟基-2[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯基)甲磺酰胺。
(ⅰ)N-｛4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
将含有三乙胺(82.7克)的在工业用甲基化甲醇酒精(IMS)中的N-乙酰基哌嗪(100克)的溶液在20分钟内加到在IMS(556毫升)中的N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(228克)的悬浮液中，得到一种澄清的溶液。
维持45℃的放热温度半小时，在该时间内的，产物开始沉淀，在-5℃，维持该反应混合物一小时后，滤出该产物，用水(2×1升)洗，并在70℃真空干燥该产物，得到标题化合物(230.9克)，熔点156-158℃。
分析%实测值C，52.92;H，6.26;N，12.26;
C15H21N3O4S理论值C，53.03;H，6.19;N，12.37.
(ⅱ)N-(4-｛1-羟基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯基)甲磺酰胺。
将在水(675毫升)中的N-｛4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺(225克)的悬浮液搅拌加热至95-100℃，并在半小时内，向该悬浮液加入含有40%苛性碱溶液(4毫升)的在水(225毫升)中的硼氢化钠(76.6克)溶液，在加入硼氢化钠溶液后不久加入浓盐酸(400毫升)，全部回流一小时除去N-乙酰基，而后，使该反应冷却至50℃，得到一种盐酸盐的悬浮液，冷却时加入40%苛性碱溶液(300毫升)，得到一种游离碱溶液，过滤该溶液除去某些不溶性的无机盐，该水溶液和异戊醇(750毫升)一起，在迪安-斯达克(Deam-Stark)条件下，蒸馏除去水分，结果，剩下在异戊醇中的N-｛4-[1-羟基-2-(1-哌嗪)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
向该悬浮液加入在异戊醇中的4-氯吡啶溶液，该4-氯吡啶溶液是用40%苛性碱溶液碱化的4-氯吡啶盐酸盐(99.5克)制备的，并用异戊醇(3×100毫升)提取上述悬浮液，在加入三乙胺(132克)后，全部在115-120℃下，在氮气下回流24小时，用蒸汽蒸馏除去异戊醇，并加入I.M.S.(250毫升)和40%苛性碱溶液，使PH达到13，得到一种褐色溶液，用浓盐酸，使还原在PH8.5时进行，得到215克粒状标题化合物。
为了提纯，在回流1小时下，用I.M.S.吸收该粒状标题化合物，使悬浮液冷却，滤出该产物(183.8克)，该纯化产物与例2的产物具有相同的红外和核磁共振谱。
权利要求
1.一种制备下式化合物或其药物上可接受的盐的方法，
其中“Het”是从(a)一个具有分别由1-4个碳原子的烷基和氨基选择的1个或2个取代基随意取代的3-或4-吡啶基，(b)有氨基取代基的2-吡啶基，(c)有1个或2个1-4个碳原子烷基随意取代的2-咪唑基，(d)有硝基，或硝基N-氧化物取代的2-，3-或4-吡啶基，或有式-NHCOO(1-4个碳原子烷基)取代的2-，3-或4-吡啶基中选择；R从(a)-NHSO2R3其中R3是1-4个碳原子的烷基，3-7个碳原子的环烷基或-NR1R2其中R1和R2各为氢或1-4个碳原子烷基，(b)-SO2NR1R2其中R1和R2如上述定义，(c)硝基，(d)氨基(e)乙酰氨基中选择；和X是从式-(CH2)m其中m为1-4的整数，-CO(CH2)n或-CH(OH)(CH2)n其中n是1，2或3中选择，其特征在于(i)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应
其中R和X如式(Ⅰ)定义及Q是离去基，
其中“Het”如式(Ⅰ)定义；(ii)式(Ⅶ)化合物与式Het-Q1化合物起反应
其中R和X如式(Ⅰ)定义；其中“Het”如式(Ⅰ)定义及Q1是离去基；(iii)式(Ⅷ)化合物与式(Ⅳ)化合物起反应，产生式(Ⅰ)化合物，其中X仅是-CH(OH)CH2-，
其中R如式(Ⅰ)定义，
其中“Het”如式(Ⅰ)定义，(Ⅳ)式(Ⅸ)化合物与甲醛及式Ⅳ的哌嗪反应，产生式(Ⅰ)的化合物，其中X仅是-CO(CH2)2-
其中R如式(Ⅰ)所定义
其中“Het”如式(Ⅰ)所定义(Ⅴ)式(Ⅰ)化合物，其中X和“Het”如式(Ⅰ)定义及R是氨基，与适当的磺酰胺或式(1-4个碳原子烷基、SO2)2O或R3SO2·Q，其中R3是1-4个碳原子烷基，3-7个碳原子环烷基，-NH(1-4个碳原子烷基)或-N(1-4个碳原子烷基)2及Q是离去基团的化合物起反应，产生式(Ⅰ)化合物，其中R是-NHSO2R3，其中R3如式(Ⅰ)定义。(Ⅵ)还原式(Ⅰ)化合物，其中R和X如式(Ⅰ)定义及“Het”是硝基取代的2-，3-或4-吡啶基，或它们的N-氧化物，产生式(Ⅰ)的相应化合物，其中“Het”是氨基取代的2-，3-或4-吡啶基；(Ⅶ)还原式(Ⅰ)化合物，其中R和“Het”如式(Ⅰ)定义及X是-CO(CH2)n-其中n如式(Ⅰ)定义，产生相应的式(Ⅰ)化合物，其中X是-CH(OH)(CH2)n-；(Ⅷ)还原式(Ⅰ)化合物，其中X和“Het”如式(Ⅰ)定义及R是硝基，产生相应的式(Ⅰ)化合物，其中R是氨基，(Ⅸ)水解式(Ⅰ)化合物，其中R和X如式(Ⅰ)定义及“Het”是有式-NHCOO(1-4个碳原子烷基)基取代的2，3-或4-吡啶基，产生相应的式(Ⅰ)化合物，其中“Het”是氨基取代的2-，3-或4-吡啶基，或(X)水解式(Ⅰ)化合物，其中X和“Het”如式(Ⅰ)定义及R是乙酰氨基，产生相应的式(Ⅰ)化合物，其中R是氨基；继方法(i)-(x)之后，可以随意地将式(Ⅰ)转化成药物上可接受的盐。
2.按权利要求
1(ⅰ)所述的方法，其特征在于Q是溴、氯、-OSO2(1-4个碳原子烷基)或-OSO2ph，其中ph是具有1-4个碳原子烷基随意取代的苯基及反应是在酸接受体存在下进行。
3.按权利要求
1(ⅱ)上述的方法，其特征在于Q是氯、溴或碘。
4.按权利要求
1(ⅶ)上述的方法，其特征在于还原是用硼氢化钠进行。
5.按权利要求
1(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅶ)上述的方法，其特征在于“Het”是从(a)有氨基或甲基(b)随意取代的3-或4-吡啶基(b)氨基取代的2-吡啶基，(c)甲基取代的2-咪唑基，(d)硝基取代的2-，3-或4-吡啶基或它们的N-氧化物，或式-NHCOO(C1-C4烷基)取代的2-，3-或4-吡啶基中选择的。
6.按权利要求
5所述的方法，其特征在于R是从(a)-NHSO2R3，其中R3是1-4个碳原子烷基或-N(1-4个碳原子烷基)2，(b)-SO2NHR1其中R1是氢或1-4个碳原子烷基，(c)硝基，(d)氨基和(e)乙酰氨基中选择的。
7.按权利要求
1(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅴ)，(ⅵ)，(ⅷ)，(ⅸ)或(ⅹ)所述的方法，其特征在于X是-CH2-，-(CH2)2-，-COCH2-，-CO(CH2)2-，-CH(OH)CH2-或-CH(OH)(CH2)2-。
8.按权利要求
1(ⅰ)和(ⅶ)用于制备下式化合物的方法
其特征在于式(ⅢA)化合物与式(ⅣA)化合物起反应，接着还原所得的式(ⅡA)产品，产生式(Ⅱ)化合物
其中Q是离去基，
9.按权利要求
8所述的方法，其特征在于在式(ⅢA)化合物，其Q是溴，与式(ⅣA)化合物反应是在酸接受体存在下进行，在还原中是用硼氢化钠进行的。
10.按权利要求
1(ⅶ)所述制备如权利要求
8定义的式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于还原如权利要求
8定义的式(ⅡA)化合物。
11.按权利要求
1(ⅱ)所述制备如权利要求
8定义的式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于下式化合物
与下式化合物反应
其中Q1是离去基。
12.按权利要求
11所述的方法，其特征在于Q是氯、溴或碘。
13.一种制备药物组合物的方法，其特征在于通过如权利要求
1定义的式(Ⅰ)化合物，其中“Het”不同于权利要求
1中(d)部分定义，或它们药物上可接受的盐，与药物上可接受的稀释剂或载体混合。
专利摘要
一种如下式的化合物或其药物上可接受的盐
文档编号A61K31/4409GK87100652SQ87100652
公开日1987年8月19日 申请日期1987年2月7日
发明者彼得·爱德华·克罗斯, 罗杰·彼得·迪金森 申请人:菲泽有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan