专利名称：治疗分离型收缩期高血压的方法
技术领域：
本发明涉及依普沙坦(eprosartan)治疗分离型(isolated)收缩期高血压的应用，该药物是(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐。
背景技术：
肾素-血管紧张素系统对血压的长期控制发挥着主要的作用。用ACE抑制剂以及更近期的血管紧张素II(AII)受体的拮抗剂对该系统的抑制，为高血压的治疗提供了重要的治疗方法。此外，已知交感神经系统在血压控制中发挥着重要的作用。实际上，交感神经系统的作用是收缩期高血压的主要决定因素，目前已认识到这一点在心血管疾病中是显著的风险因素。
所述化合物(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐以“依普沙坦”的名字而为人所知，并且是授权于1993年2月9日的美国专利第5,185,351号(所述’351专利)的主题。该化合物是非肽性的AII受体拮抗剂。
令人惊异地是我们发现在由AII-引导的对交感神经系统作用的加压反应的增强中依普沙坦可产生显著的抑制作用。该结果是令人惊异的，因为其它非肽性AII受体拮抗剂，如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)和伊贝沙坦(irbesartan)在该加压反应中均不产生显著的抑制作用。因此，可能将依普沙坦用于治疗分离型收缩期高血压。
发明概述本发明提供了治疗哺乳动物(特别是人类)分离型收缩期高血压的新方法，该方法包括对所需的患者给予有效量的依普沙坦。
发明详述依普沙坦，即(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐具有下述结构
依普沙坦是美国专利第5,185,351号(所述’351专利)所权利要求的。参考所述专利的全部公开内容，包括制备所述化合物的方法。所述351专利的全部公开内容通过引用结合到本文中。
根据本发明，我们意外地发现在由AII-引导的对交感神经系统作用的加压反应的增强中，依普沙坦可产生显著的抑制作用。这一结果令人惊异，因为其它非肽性AII受体拮抗剂，如氯沙坦、缬沙坦和伊贝沙坦在该加压反应中均不产生显著的抑制作用。因此，可能将依普沙坦用于治疗分离型收缩期高血压。
收缩期高血压是心血管疾病的主要风险因素，并且存在于大多数高血压病人中。人们已熟知，交感神经系统在决定收缩期血压中发挥着关键性的作用。因为所述肾素-血管紧张素系统可增强交感神经系统的作用，因此所述新开发的AII受体拮抗剂的抗高血压作用可能包括预先结合(prejunctional)AII受体，此外还有封闭血管的AII受体。
根据本发明，非肽性AII受体拮抗剂的数量将被用来评估它们对预先结合的AII受体和交感神经的输出(outflow)的封闭能力。用依普沙坦对AII受体的封闭在刺毁脑脊髓的大鼠中可产生对脊髓刺激的加压反应的显著抑制作用。数种其它非肽性AII受体拮抗剂不能产生这种反应。因此，给予等量和有效剂量的氯沙坦、缬沙坦和伊贝沙坦，在频率-反应曲线上没有任何效果。这些数据提示，在依普沙坦和氯沙坦、缬沙坦以及伊贝沙坦之间，对预先结合的AII受体可能存在不同的作用。因此，是依普沙坦而不是其它非肽性AII受体拮抗剂，在治疗分离型收缩期高血压中可能有效。
在治疗分离型收缩期高血压的治疗应用中，将依普沙坦掺入标准的药用组合物中。可将其经口、胃肠外、直肠、局部或透皮给予。
可将依普沙坦配制成液体，如糖浆剂、混悬液或乳液，配制成片剂、胶囊剂或锭剂。
液体制剂通常由在含有混悬剂、防腐剂、芳香剂或着色剂的合适的液体载体如乙醇、甘油、非水性溶剂如聚乙二醇、油或水中的依普沙坦的混悬液或溶液。
可用任何合适的常规用于制备固体制剂的药用载体制备片剂形式的组合物。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
可用常规的包囊方法制备胶囊形式的组合物。例如，可用标准载体制备含有活性成分的小丸(pellet)，然后将其填充于硬明胶胶囊中；或者，可用任何合适的药用载体如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或混悬液，然后将所述分散液或混悬液填充于软明胶胶囊中。
当将依普沙坦胃肠外给予(如通过输注)时，可将其配制成溶液或混悬液。
胃肠外给予的组合物通常由在消毒的水性载体或胃肠外可接受的油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的依普沙坦的溶液或混悬液组成。或者，可将所述溶液冻干，然后在给药之前，用合适的溶剂复制。
典型的栓剂组合物包含依普沙坦及粘合剂和/或润滑剂如聚乙二醇、明胶或可可脂或其它低熔点植物或合成的蜡或油脂。
典型的透皮的制剂含有常规的水性或非水性载体，如乳剂、软膏洗剂或糊剂或是医用石膏剂、贴剂或膜的形式。
对于经局部给予的，采用的所述药用组合物包括溶液、混悬液、软膏和固体的植入物。典型的药学上可接受的载体是如水、水和可与水混溶的溶剂如低级链烷醇或植物油的混合物、以及水溶性的眼科学可接受的非-毒性的聚合物，如纤维素的衍生物像甲基纤维素。所述药用制剂亦可含有非-毒性的辅助物如乳化剂、防腐剂、润湿剂和增稠剂，如聚乙二醇；抗菌成分如季铵化合物；缓冲成分如碱金属氯化物；抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠以及其它常规的成分如脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
本发明提供了含有依普沙坦和药学上可接受的载体的药用组合物。所述药用组合物可适于口服给予。该组合物可以含有约50mg到约1.0g，优选约200mg到约400mg的依普沙坦的单位剂量的药用组合物提供。通常每日服用该组合物1-4次，优选每日1-2次。所述优选的单位剂型包括片剂或胶囊剂。可通过传统的混合物方法如掺合、填充和压制配制本发明的组合物。用于本发明的合适的药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、粘合剂和崩解剂。
当根据本发明给予依普沙坦时，未发现有不能接受的毒性反应。
下述实施例是本发明的注释。该实施例并不意味着限制在本文上面所限定的和本文下面所要求的本发明的范围。
实施例1原料和方法刺激脑脊髓刺毁的大鼠的脊髓用Brevital(10mg/kg，静脉注射)麻醉血压正常的雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350克)，进行气管造口术，然后通过眼眶和头状骨孔将钢针(1.5mm直径)插入脊髓刺毁大鼠的脑脊髓。在刺毁之后的即时，用啮齿动物的呼吸器以60次/分的频率，和每100g体重2ml体积将室内空气给所述大鼠进行人工通气。除离尖端远侧6cm的截面处以外，将所述刺毁用的钢针绝缘。用恒温加热垫将大鼠体温维持于37-38℃。用筒箭毒碱(1mg/kg，静脉注射)和阿托品(1mg/kg，静脉注射)处理动物，以分别防止在脊髓刺激时的肌肉抽动和副交感神经的作用。用StathamP23压力转换器从右颈动脉处测量系统的动脉血压，并用Grass多种波动描记仪记录。在左颈静脉内插管用以药物的静脉注射给予。
用一连串的刺激(50V，1msec，0.3-5.0Hz)(每次15秒)完成交感神经的血管舒缩的输出的刺激。在第二个频率-反应曲线开始前10分钟，以0.3mg/kg静脉注射给予药物。对于所有待评估的化合物，该剂量可提供对外源的AII(100ng/kg，静脉注射)的加压反应的有效封闭。每个大鼠以自身作为对照。数据分析和统计所有数据以观察的例数(n)的平均数±标准差来表示。用方差的一元分析法(one-way analysis)测定药物-处理动物组和溶媒-对照动物组间统计学的显著性差异，当p值为0.05时，认为有显著性。药物每天制备所有的溶液。应用下述药物AII、Sar1、Ile8[AII]、硫酸阿托品、(+)-氯化筒箭毒碱(Sigma Chemical Co.)、依普沙坦(美国专利号5,185,351,授权于1993年2月9日)、氯沙坦(美国专利号5,138,069，授权于1992年8月11日)、缬沙坦(美国专利号5,399,578，授权于1995年3月21日)和伊贝沙坦(美国专利号5,270,317，授权于1993年12月14日)。结果刺毁脑脊髓的大鼠的胸腰段交感神经的输出刺激可产生频率-依赖性加压反应。给予盐水溶媒则不对频率-反应曲线上产生显著作用。持续输注AII的亚-加压剂量(40ng/kg/分钟)可使频率-反应曲线产生显著的左移，指示交感神经系统功能的增强。与此相反，持续输注肽性AII受体拮抗剂Sar1-Ile8[AII](10μg/kg/分钟)可显著抑制对脊髓刺激加压反应的增加。
对所述的数种非肽性AII受体拮抗剂的作用进行评估。在由交感神经系统活化产生的加压反应中，依普沙坦(0.3mg/kg，静脉注射)可产生显著的抑制。与此相反，在由脊髓刺激介导的加压反应中，无论是氯沙坦、缬沙坦，还是伊贝沙坦均不能产生显著的抑制。
可以理解，本发明并不限于本文上述的实施方案，并且保留其对所解释的实施方案和包括在下述权项要求范围中的所有的修饰的权利。此处引证的来自杂志、专利和其它公告的多种参考文献包含着现有技术水平，并且通过完整的陈述引用结合到本文中。
权利要求
1.治疗分离型(isolated)收缩期高血压的方法，该方法包括给予所需要的患者有效量的依普沙坦。
2.依普沙坦在生产治疗分离型收缩期高血压的药物中的应用。
3.用于治疗分离型收缩期高血压的药用组合物，该组合物含有依普沙坦和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及依普沙坦对治疗分离型收缩期高血压的应用。
文档编号A61P9/12GK1257427SQ98805305
公开日2000年6月21日 申请日期1998年5月27日 优先权日1997年5月27日
发明者D·P·布鲁克斯, G·Z·福伊尔斯坦, E·H·奥尔斯坦, 小R·R·鲁福洛 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司