新的吡啶衍生物及其含有它们的药用组合物的制作方法

专利名称：新的吡啶衍生物及其含有它们的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡啶衍生物、其作为药物的用途、包含它们的药用组合物以及制备它们的方法。
欧洲专利申请EP-A-0 264114和EP-A-0 267439公开了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶链烷醇衍生物以及它们作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的用途。
现在已经发现一系列结构上不同地化合物用于炎症的调节。因此，本发明的第一个方面提供下列式I化合物或其盐或溶剂化物
其中X为O或S；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R3为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基；R7和R8独立为氢、C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子的任选取代的5-7元杂环；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任选被羟基取代的芳基。
烷基、亚烷基、链烯基和亚链烯基无论是单独的或是另一基团的一部分均可以是直链或支链。
X适合为O或S，优选X为O。
R1和R2适合独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成螺原子连接的C3-6环烷基。优选R1和R2均为氢R3适合为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。优选R3为氢，R4为C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。Ar1适合为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基。在Ar1基团上可以存在一个以上的取代基，并且多个取代基可以相同或不同。
优选Ar1为萘基或联苯基。对于Ar1基团优选取代基包括在此所列举的基团。
更优选Ar1为任选被选自卤代、氰基、烷基或SO2NR7R8的一个或多个取代基取代的联苯基。更优选Ar1为被氰基、卤代、甲基或-SO2NH2取代的联苯基。
本发明特别优选的化合物包括在此所列举的以游离碱以及其盐或溶剂化物形式的化合物。
本发明化合物可以形成药学上可接受的溶剂化物和盐。式(I)化合物可以与酸例如常规的药学上可接受的酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、草酸、扁祧酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成盐。本发明化合物也可形成碱金属盐例如镁、钠、钾和钙盐。
某些式(I)化合物可以能够以包括对映体的立体异构体的形式存在，本发明包括每一种立体异构体形式和其混合物，包括外消旋体。通过常规方法可以将不同的立体异构的形式彼此分离或者通过立体选择性或不对称合成方法可以获得任何指定的异构体。本发明也包括任何互变异构形式及其混合物。
根据本发明也提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括
(a)还原式(II)化合物
其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义；或
(b)还原式(III)化合物
其中，R1、R2、R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义；或
(c)通过使式(IV)化合物
与下式(V)化合物反应，制备式(I)化合物，其中Ar1为取代联苯基
其中，X、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，R15为如式(I)中所定义的Ar1取代基，R16为适合的羟基保护基，R17/R18中的一个为三氟甲磺酸酯或卤代，另一个为B(OH)2或ZnHal，或此后任选以任何顺序进行下列步骤·除去任何保护基·将一个式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
采用常规方法进行式(II)化合物的还原，例如通过在惰性溶剂例如乙酸乙酯中使用钯作为催化剂进行氢化。采用常规方法可以进行式(III)化合物的还原，例如在合适的溶剂如乙醇中使用硼氢化钠或硼氢化锌或者其它还原剂进行。
方法(c)在Suzuki反应(Synthetic Communications 11(7)，513-519，1081)的条件下，例如在约100℃，在合适的催化剂和碱(例如四(三苯膦)钯(O)和碳酸钠水溶液)存在下，在合适的溶剂(例如乙醇/甲苯)中进行。
通过将式(VI)化合物氧化
其中，X、Ar1、R3和R4如式(I)中所定义，然后用下式(VII)化合物
其中，M为锂、钠、钾，MgX’或ZnX’(其中X’为卤素)任选在添加剂例如三氟化硼存在下，将以上所得的醛反应可以制备式(II)化合物。
式(VI)化合物的氧化可以在常规条件下，例如通过Swem氧化反应进行。
通过使用合适的还原剂例如氢化锂铝或乙硼烷将下式(VIII)化合物还原可以制备式(VI)化合物
其中，X、Ar1、R3和R4如式(VI)中所定义，R19为氢、C1-6烷基或苄基。
由式(IX)化合物
其中，R19、R3和R4如(VIII)中所定义，L为离去基团例如卤素或者可以活化然后作为离去基团的基团例如羟基，以及下式(X)化合物
Ar1-OH (X)其中，Ar1如式(I)中所定义，可以制备式(VIII)化合物。所述反应可以在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或丙酮中进行。
通过Mitsonobu化学反应，使用其中L为羟基的式(IX)化合物也可以制备式(VIII)化合物。
式(IX)化合物可购买到或可以采用标准的方法制备。例如，当L为羟基时，式(IX)化合物可通过可购买到的氨基酸的重氮化制备。其中R19为氢或C1-6烷基和R3/R4中的一个为氢而另一个为甲基的式(IX)化合物可作为乳酸或其酯而购买到。
通过式(XI)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R16如上所定义，与下式(XII)化合物反应可以制备式(IV)化合物
其中R17为三氟甲磺酸酯或卤素。
所述反应可以在Mitsonobu反应的条件下进行，例如在约0-25℃，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦的存在下，在合适的溶剂(例如甲苯)中进行。
通过采用常规方法，例如采用在惰性溶剂例如乙酸乙酯中的钯催化剂氢化将式(XIII)化合物还原，然后采用常规方法例如在“有机合成中的保护基团”[第2版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)]中所述的方法脱苄基化可以制备式(XI)化合物。
如Reetz等[Angew.Chem.Suppl.，(1983)，1511]所报道的，通过其中R3和R4如式(I)中所定义的下式(XIV)化合物与式(VII)化合物的反应可以制备式(XIII)化合物
其中R3和R4如式(I)中所定义。
采用标准的方法可以将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物。例如，其中Ar1基团被溴代的式(I)化合物通过与其中R20采用Heck化学中的定义的下式(XV)化合物
H2C＝CH-R20 (XV)反应，可以转化为其中Ar1基团被CH＝CH-R20取代的式(I)化合物，其中Y为CH＝CH和R20为基团-NR6C(O)NR7-R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)OR9、-NR10C(O)NR11-Z-R12或-C(O)NR11-Z-R12，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如式(I)中所定义。例如，用钯催化剂和式(XV)化合物在合适溶剂中，在高温下处理其中Ar1为被溴或碘取代的萘基的式(I)化合物。如果需要，所述钯催化剂可以就地形成。
通过还原所述-CH＝CH-R20基团的双键，可以将使用上述方法制备的式(I)化合物转化为另一些式(I)化合物。这可以在标准的氢化条件下例如使用钯炭进行。
用于将式(I)化合物转化为另一些式(I)化合物的其它方法对于本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，其中R1是甲基的含有-Y-C(O)OR9基团的式(I)化合物可通过在甲醇中，在高温下用甲基胺处理转化为具有-Y-C(O)NHMe基团的式(I)化合物。优选所述反应在约100℃下，在密闭的容器中进行。使用三甲基铝和甲基胺盐酸盐在甲苯中，在低温下例如在约0℃可以完成该转变。
通过水解也可以将含有-Y-C(O)OR9基团的式(I)化合物转化为相应的羧酸。优选的条件包括用氢氧化锂在合适的溶剂体系中例如水/THF中，在室温下处理。
通过与合适的胺反应，也可以将含有-Y-C(O)OH基团的式(I)化合物转化为具有-Y-C(O)NR7R8基团的式(I)化合物。例如可以使式HNR7R8的胺在合适的溶剂例如DMF中，在1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亚胺的存在下反应。
通过用硼烷-四氢呋喃复合物处理可以将含有-Y-C(O)NR7R8基团的式(I)化合物转化为具有-Y-NR7R8基团的式(I)化合物。
式(II)化合物的另一个合成方法为通过(a)选择性还原式(XVI)化合物
其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义。合适的还原剂包括硼氢化钠或硼氢化锌(Tetrahedron Lett.，(1985)，26，4463)。
使用常规方法，例如在惰性溶剂如乙酸乙酯中使用钯催化剂的氢化也可以将式(XVI)化合物中的三键还原形成式(III)化合物。
通过如以上所定义的式(VIII)化合物与如此前所定义的式(VII)化合物反应，可以制备式(XII)化合物。
以上所述的中间体化合物可以如上所述制备、可以购买到或者用已知的技术可以方便地制备。某些中间体化合物为新的化合物并构成本发明的另一个方面。
本领域的技术人员可以理解在上述方法中，中间体化合物的官能团可以用保护基加以保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。用于羟基的合适的保护基包括有机硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。对于氨基的合适的保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。对于羧酸的合适的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。官能团的保护和去保护可以在反应步骤之前或之后进行。
保护基的用途在“有机化学中的保护基团”[J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)]和“有机合成中的保护基团”[第2版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)]中详细介绍。
本发明化合物是有用的，因为它们具有药理活性，尤其具有在调节炎症和过敏症状中的活性，例如在以下试验中所示。本发明的化合物抑制来自造血系各类细胞包括肥大细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的激活。因此，本发明另一个方面提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物适用于治疗或预防过敏性、炎性、自身免疫性、增生性和过度增生性疾病。
本发明化合物也适用于治疗和预防肺的过敏性、炎性或自身免疫性疾病，包括可逆性气管阻塞性疾病如哮喘(例如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和慢性哮喘)和与该疾病有关的症状(后反应、过度反应)、农民肺以及有关疾病、纤维化、自发性间质肺炎、慢性阻塞性气管疾病(COPD)、支气管扩张、囊纤维化、嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿和肺泡炎(隐原性纤维化肺泡炎)。
此外，本发明化合物适用于治疗或预防鼻中的过敏性、炎性或自身免疫性疾病包括所有以鼻粘膜炎症为特征的疾病，例如急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎、包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎和干性鼻炎的慢性鼻炎、药物性鼻炎、包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎的膜性鼻炎、腺病性鼻炎、包括枯草热(rhinitisnervosa)和血管舒缩性鼻炎的季节性鼻炎。尤其是过敏性鼻炎和包括枯草热的季节性鼻炎。本发明化合物也适用于治疗鼻息肉和除了上述疾病外的鼻咽的各种过敏性症状。
本发明化合物也适用于治疗或预防眼睛的过敏性、炎性或自身免疫性症状例如结膜炎(过敏性结膜炎、急性结膜炎、春季结膜炎、枯草热性结膜炎、慢性结膜炎)、眼睑、角膜、葡萄膜束和视网膜的炎症。
本发明化合物也适用于治疗和预防胃肠道的过敏性、炎性和自身免疫性疾病例如食物过敏和食物耐受不良、溃疡性结肠炎、Crohn氏疾病、过敏性肠炎、胃溃疡和具有远离胃肠道外的症状的、与食物有关的过敏性疾病例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
本发明化合物也适用于治疗或预防皮肤的过敏性、炎性或自身免疫性症状例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎/疱疹样皮炎、麻风性结节性红斑、荨麻疹、皮肤嗜酸性粒细胞增多、痤疮、斑秃、嗜酸性筋膜炎皮肤肌炎、光照过敏和牙周疾病。
本发明化合物也适用于治疗或预防关节和结缔组织的过敏性、炎性或自身免疫性症状，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、脉管炎、韦格纳肉芽肿、多关节结节炎、滑囊炎、腱炎、痛风、Behcet氏综合征、类风湿性脊椎炎、Reiter氏综合征和牛皮癣性关节炎。
本发明化合物也适用于治疗和预防循环系统的过敏性、炎性和自身免疫性症状包括主动脉瘤、再灌注损伤(例如血管成形术中的再灌注损伤)、心肌梗塞、血栓和由局部缺血疾病或损伤引起的血管和组织的损伤。
本发明化合物也适用于治疗和预防CNS的过敏性、炎性或自身免疫性症状，包括Parkinson氏疾病、Alzheimer氏和其它痴呆症、中风和蛛网膜下出血。本发明化合物适用于治疗和预防肝的炎症例如肝炎、肝硬变和肾小球肾炎。
本发明化合物适用于治疗和预防膀胱和泌尿生殖道的过敏性、炎性或自身免疫性症状，包括膀胱炎。
本发明化合物适用于治疗和预防肿瘤和其它增生性疾病。
在上述适应症中，尤其使用本发明化合物来针对可逆性的阻塞性气管疾病，特别是哮喘，本发明化合物尤其用于治疗和预防哮喘和鼻炎。
因此，根据本发明的另一个方面，提供此前所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗上述疾病特别是可逆性的阻塞性气管疾病，特别是治疗和预防哮喘的药物中的用途。
本发明化合物的给药可以是局部(例如通过吸入到肺)。本发明的化合物可以以加压或不加压的干粉形式吸入。
在非加压的干粉组合物中，可以使用细粉状的活性成分与较大粒度的药学上可接受的惰性载体的混合物。
或者可将所述组合物加压并含有压缩气体例如氮气或液化气体抛射剂。在该加压组合物中，优选将活性成分细粉碎。所述加压组合物也可以含有表面活性剂。通过常规方法可以制备该加压组合物。本发明化合物可以全身给药(例如通过口服给药到胃肠道)。所述活性成份可以与已知的辅助剂、稀释剂或载体用常规技术配制成适于口服给药至胃肠道的片剂或胶囊。
用于口服给药的片剂、胶囊和糖锭剂形式的合适的辅助剂、稀释剂或载体的实例包括微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、糖如乳糖、葡萄糖或甘露醇、滑石、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或明胶。
根据本发明的另一个方面提供包含如前所定义的式I的化合物或其盐或溶剂化物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
对于口服给药的合适剂量为0.3-30mg kg-1天-1，例如3mg kg-1天-1。
根据本发明的另一个方面提供治疗或预防可逆性的、阻塞性气管疾病特别是哮喘的方法，该方法包括给予患有此疾病或易感此疾病的人治疗有效量的此前所定义的式I化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明通过下列实施例来说明。
实施例1
(3R，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(3S，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2R)-2-(联苯-4-基氧基)丙酸乙酯
用30分钟，将偶氮二甲酸二乙酯(8.66ml)在干燥四氢呋喃(25ml)中的溶液滴加到三苯基膦(13.11g)、(S)-(-)乳酸乙酯(5.67ml)和4-苯基酚(8.51g)在干燥的四氢呋喃(100ml)的搅拌的溶液中。于室温下将所形成的溶液搅拌18小时，然后减压浓缩。将异己烷∶乙醚(9∶1)混合物(200ml)加入到该残留物中并于室温下搅拌30分钟。过滤该溶液，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脱得到油状的小标题的化合物(11.79g)。
1H NMR(CDCl3)7.55-7.49(4H，m)；7.43-7.38(2H，m)；7.32-7.25(1H，m)；6.97-6.92(2H，m)；4.78(1H，q)；4.24(2H，q)；1.64(3H，d)；1.26(3H，t)。
b)(2R)-2-(联苯-4-基氧基)丙-1-醇
于0℃下，将氢化锂铝(86.67ml，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到(2R)-2-(联苯-4-基氧基)丙酸乙酯(11.79g，实施例1a)的干燥的四氢呋喃(200ml)的搅拌的溶液中。在氮气下，于室温将所形成的溶液搅拌3小时。向0℃的该溶液小心地加入水(3.3ml)，然后加入氢氧化钠水溶液(50％溶液，3.3ml)，再加入水(9.9ml)。加入乙醚(200ml)和无水硫酸镁(20g)，将该溶液于室温下搅拌20分钟。将该溶液过滤并减压浓缩滤液得到为固体的小标题化合物(9.43g)。
m.p.76-77.6℃
MS(EI)228(M)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.49(4H，m)；7.39(2H，t)；7.33-7.28(1H，m)；7.03-6.98(2H，m)；4.57-4.52(1H，m)；3.83-3.69(2H，m)；2.02(1H，dd)；1.31(3H，d)。
所述小标题化合物可如下制备
将4-联苯酚(3.4g)、(S)-(+)-2-溴代丙酸(3.06g)和碳酸钾(5.52g)的丙酮(50ml)中的悬浮液在冷却并减压浓缩前于回流下加热3小时。将残留物分配于水(100ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙醚(100ml)之间。分离有机层并用2M盐酸酸化水相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。立即将残留的白色固体溶于四氢呋喃(50ml)中并冷却到0℃。然后滴加氢化锂铝(1M乙醚溶液，20ml)。将反应物温热到室温并在再次冷却到0℃前，将其搅拌1小时。小心地加入水(75ml)，然后加入氢氧化钠水溶液(50％w/v，0.75ml)和加入第二份的水(2ml)。于室温下将形成的混合物搅拌30分钟，然后经无水硫酸镁(10g)干燥，过滤并浓缩得到为固体的小标题化合物(1.44g)。
m.p.66-69℃
MS(APCI)229(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.50(4H，m)；7.42(2H，t)；7.31(1H，t)；7.01(2H，d)；4.58-4.51(1H，m)；3.77-3.71(2H，m)；2.03(1H，br)；1.31(3H，d)。
c)(2R，3SR)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇
于-60℃下，将草酰氯(1.4ml)滴加到二甲亚砜(1.70ml)的干燥二氯甲烷(60ml)的溶液中。搅拌所形成的溶液20分钟，然后滴加(2R)-2-(联苯-4-基氧基)-1-丙醇(2.88g，实施例1b)的干燥的二氯甲烷(20ml)溶液。将该混合物再搅拌30分钟，然后滴加三乙胺(11.2ml)。搅拌下，用1小时使该混合物温热到室温。将该混合物用无水乙醚(100ml)稀释。过滤并减压浓缩。将残留物溶于干燥的四氢呋喃(20ml)并加至1-锂-2-吡啶-3-基乙炔[通过于-60℃将正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.4ml)加入到3-吡啶基乙炔(1.04g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氢呋喃(40ml)溶液中，同时搅拌20分钟产生]的溶液中。于-60℃将该混合物搅拌1小时，然后用2小时温热至室温。将该混合物倾入饱和的氯化铵溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。经硅胶柱层析纯化该残留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱得到为固体的及为4∶1的非对映体的小标题化合物(2.18g)。
MS(APCI)330(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.72(1H，dd)；8.55(1H，dd)；7.76-7.72(1H，m)；7.55-7.52(4H，m)；7.44(2H，t)；7.34-7.26(2H，m)；7.07-7.04(2H，m)；4.86-4.83(1H，m)；4.67-4.64(1H，m)；2.78(1H，d)；1.51(3H，d)。
d)(2R，3RS)-2-(联苯-4-基氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
将(2R，3RS)-2-(联苯-4-基氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(4.86g，实施例1c)溶于乙酸乙酯(100ml)中，并使用10％钯炭(0.5g)作为催化剂在5大气压下氢化。将该混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液得到标题化合物(3.95g)。
通过正相HPLC分离所述非对映体，采用异丙醇∶二氯乙烷(1∶20)洗脱得到标题化合物。
将产物(3R，4S)经乙酸乙酯∶异己烷(1∶4)重结晶得到为固体的(3R，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.25g)。
m.p.98-99.5℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.50(5H，m)；7.41(2H，t)；7.33-7.31(1H，m)；7.24-7.21(1H，m)；6.97(2H，d)；4.28(1H，四峰)；3.68-3.64(1H，m)；2.96-2.89(1H，m)；2.83-2.76(1H，m)；2.51(1H，d)；1.90-1.83(2H，m)；1.29(3H，d)。
将(3S，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(主要非对映体)自乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)中重结晶得到为固体的标题化合物(2.23g)。
m.p.121.5-123℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.49(5H，m)；7.42(2H，t)；7.39-7.33(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.94(2H，d)；4.40-4.37(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；3.0-2.95(1H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.28(1H，d)；1.89-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例2
(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2S)-2-(联苯-4-基氧基)丙酸乙酯
根据实施例1a)所述的方法由偶氮二甲酸二乙酯(6.74ml)、三苯基膦(13.11g)、(R)-(+)乳酸乙酯(5.67ml)和4-苯基酚(8.51g)在干燥的四氢呋喃(125ml)中的溶液制备。将后处理后得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脱得到油状的小标题的化合物(11.3g)。
MS(EI)270(M)+
1H NMR(CDCl3)7.55-7.47(4H，m)；7.43-7.38(2H，m)；7.32-7.25(1H，m)；6.97-6.92(2H，m)；4.78(1H，q)；4.24(2H，q)；1.64(3H，d)；1.26(3H，t)。
b)(2S)-2-(联苯-4-基氧基)丙-1-醇
根据实施例1b)中所述的方法，由氢化锂铝(41.9ml，1.0M的乙醚溶液)和(2S)-2-(联苯-4-基氧基)丙酸乙酯(11.3g，实施例2a)的干燥四氢呋喃(200ml)的0℃溶液制备。后处理后得到的小标题化合物不经进一步纯化而直接使用(9.52g)。
m.p.75-78℃
MS(EI)228(M)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.49(4H，m)；7.39(2H，t)；7.33-7.28(1H，m)；7.03-6.98(2H，m)；4.57-4.52(1H，m)；3.83-3.69(2H，m)；2.04-1.99(1H，dd)；1.31(3H，d)。
c)(3RS，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇
根据实施例1c)中所述的方法，由(2S)-2-(联苯-4-基氧基)-1-丙醇(2.88g，实施例2b)、草酰氯(1.4ml)、二甲亚砜(1.70ml)、三乙胺(11.18ml)、3-吡啶基乙炔(1.04g)和正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.4ml)制备，得到为乳状固体及为4∶1的非对映体的混合物的小标题化合物(2.13g)。
MS(APCI)330(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.72(1H，dd)；8.55(1H，dd)；7.76-7.72(1H，m)；7.55-7.52(4H，m)；7.44(2H，t)；7.34-7.26(2H，m)；7.07-7.04(2H，m)；4.86-4.83(1H，m)；4.67-4.64(1H，m)；2.78(1H，d)；1.51(3H，d)。
d)(3RS，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例1d)所述的方法，由(2S，3RS)-2-(联苯-4-基氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(4.16g，实施例4c)、10％钯炭(0.5g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液制备，得到为白色固体及为4∶1的非对映体的混合物的小标题化合物(4.13g)。
通过正相HPLC分离所述非对映体，采用异丙醇∶二氯甲烷(1∶20)洗脱得到标题化合物。
将(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(次要非对映体)经乙酸乙酯∶异己烷(1∶4)重结晶得到为固体的标题化合物(0.352g)。
m.p.102.5-103.5℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.50(5H，m)；7.41(2H，t)；7.33-7.31(1H，m)；7.24-7.21(1H，m)；6.97(2H，d)；4.28(1H，四峰)；3.68-3.64(1H，m)；2.96-2.89(1H，m)；2.83-2.76(1H，m)；2.52(1H，d)；1.90-1.83(2H，m)；1.29(3H，d)。
将(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(主要非对映体)自乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)中重结晶得到为固体的标题化合物(1.76g)。
m.p.123.5-124℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.49(5H，m)；7.42(2H，t)；7.39-7.33(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.94(2H，d)；4.40-4.37(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；3.0-2.95(1H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.24(1H，d)；1.89-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例3
(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
经过非对映酯
a)(2S)-甲氧基苯基乙酸，2-(联苯-4-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基乙基)丙酯
将固体(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸(0.25g)、4-二甲氨基吡啶(0.18g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.29g)加入到(3RS，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.44g，实施例2c)的干燥二氯甲烷(30ml)溶液中。将该反应物于室温下搅拌20小时，然后减压浓缩。将残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.44g)。
MS(APCI)482(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.40(1H，d)；8.11(1H，d)；7.56-7.48(6H，m)；7.48-7.37(6H，m)；7.15-7.12(2H，m)；6.92(2H，d)；5.18-5.02(1H，m)；4.76(1H，s)；4.52(1H，dq)；3.41(3H，s)；2.22-2.11(2H，m)；1.97-1.9(2H，m)；1.30(3H，d)。
b)(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
将水(1ml)和氢氧化锂(0.063g)加入到(S)-α-甲氧基苯基乙酸(2S，3R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-基酯(0.44g)的甲醇(5ml)溶液中，于室温下将所形成的溶液搅拌4小时。减压浓缩该混合物，将残留物分配于乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)中。分离有机层，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。将残留物自乙酸乙酯∶己烷(1∶3)中重结晶得到为固体的标题化合物(0.21g)。
m.p.122-123℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，d)；7.57-7.50(5H，m)；7.43(2H，t)；7.33(1H，t)；7.23(1H，dd)；6.97(2H，d)；4.39(1H，qd)；3.88-3.86(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.78-2.72(1H，m)；2.05(1H，br)；1.89-1.83(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例4
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈和(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯
根据实施例1a)所述的方法由偶氮二甲酸二乙酯(6.7ml)、三苯基膦(13.11g)、(R)-(+)乳酸乙酯(5.67ml)和4-溴代苯酚(8.65g)在干燥的四氢呋喃(125ml)中的溶液制备。将后处理后得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脱得到油状的小标题的化合物(12.2g)。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H，d)；6.75(2H，d)；4.69(1H，q)；4.20(2H，q)；1.61(3H，d)；1.25(3H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙-1-醇
于5℃将硼氢化钠(1.15g)加入到(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯(7.5g，实施例4a)的乙醇(20ml)溶液中。使所形成的溶液温热至室温，并在减压浓缩前将其搅拌10小时。将残留物分配于乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(50ml)中。用乙酸乙酯萃取该混合物，并经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤，减压浓缩。所得产物不经进一步纯化直接用于下一步骤(6.32g)。
MS(EI)230，232(M)+
1H NMR(CDCl3)7.39(2H，d)；6.83(2H，d)；4.50-4.41(1H，m)；3.77-3.70(2H，m)；1.93(1H，br)；1.26(3H，d)。
c)(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇
根据实施例1c)中所述的方法，由(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙-1-醇(9.24g，实施例4b))、草酰氯(4.38ml)、二甲亚砜(4.4ml)、三乙胺(22.4ml)、3-吡啶基乙炔(6.3g)和正丁基锂(2.5M己烷溶液，24ml)制备，得到为固体及为4∶1的非对映体的混合物的小标题化合物(8.31g)。
MS(APCI)332，334(M+H)+
1HNMR(CDCl3，主要的非对映体)8.73(1H，d)；8.53(1H，dd)；7.74-7.70(1H，m)；7.39(2H，d)；7.29-7.24(1H，m)；8.67(2H，d)；4.82-4.78(1H，m)；4.57-4.53(1H，m)；3.43(1H，br)；1.45(3H，d)。
d)(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例1d)所述的方法由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(7.0g，实施例4c))和5％炭负载的铑(1.0g)的乙酸乙酯(100ml)中的溶液制备，得到为油状及为4∶1的非对映体的混合物的小标题化合物(5.6g)。
MS(APCI)336，338(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.37(2H，d)；7.22(1H，dd)；6.76(2H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.82(1H，p)；2.94-2.89(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.18(1H，br)；1.86-1.78(2H，m)；1.26(3H，d)。
e)(1R，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈和(1R，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈
将(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.0g，实施例4d))、3-氰基苯硼酸(0.74g)、2M碳酸钠水溶液(5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)的甲苯(25ml)和乙醇(5ml)中的溶液回流3小时。将该反应混合物冷却并倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将该混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩得到为油状及为4∶1的非对映体的混合物的小标题化合物(0.86g)。
通过正相HPLC分离非对映体，用异丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脱得到标题化合物
为油状的(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈(次要的非对映体)(0.22g)。
MS(APCI)359(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，d)；7.82(1H，s)；7.76(1H，dt)；7.60-7.48(5H，m)；7.25-7.21(1H，m)；7.10(2H，d)；4.30(1H，p)；3.72-3.64(1H，m)；2.99-2.90(1H，m)；2.84-2.74(1H，m)；2.44(1H，d)；1.91-1.84(2H，m)；1.30(3H，d)。
为油状物的(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈(主要的非对映体)(0.52g)。
MS(APCI)359(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，d)；7.82(1H，s)；7.76(1H，dt)；7.60-7.48(5H，m)；7.25-7.21(1H，m)；7.10(2H，d)；4.42-4.39(1H，m)；3.88-3.82(1H，m)；3.01-2.90(1H，m)；2.84-2.74(1H，m)；2.20(1H，d)；1.88-1.84(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例5
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
a)(3RS，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊基]吡啶
向(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(2.0g，实施例4d))的干燥二氯甲烷(50ml)的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.17g)和咪唑(1.08g)，将所形成的溶液搅拌24小时，浓缩，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-1∶1)洗脱得到油状的小标题化合物(2.52g)。
MS(APCI)450.1，452.1(M+H)+1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.45-8.42(2H，m)；7.4(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.22-7.18(1H，m)；6.73(2H，d)；4.23-4.20(1H，m)；3.82-3.78(1H，m)；2.84-2.62(2H，m)；1.96-1.88(1H，m)；1.82-1.78(1H，m)；1.27(3H，d)；0.94(9H，s)；0.12(3H，s)；0.09(3H，s)。
b)(1S，2RS)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸
于-78℃，用1小时将叔丁基锂(2.5ml，1.7M的己烷溶液)加入到(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-吡啶-3-基戊烷(1.60g，实施例5b))和三异丙基硼酸酯(1.07ml)的四氢呋喃(25ml)溶液中。于-78℃，将所形成的溶液搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵的水溶液(50ml)使反应物骤冷。将该混合物倾入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱得到为泡沫状物的小标题化合物(1.2g)。1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.60-8.53(2H，m)；7.95(2H，d)；7.6-7.54(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.86(2H，d)；4.33-4.27(1H，m)；3.93-3.86(1H，m)；2.82-2.62(2H，m)；1.98-1.75(2H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，s)；0.08(6H，s)。
c)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
根据实施例4e)所述的方法，由(1S，2RS)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(1.9g，实施例5b)、3-溴代苯磺酰胺(1.62g)、2M碳酸钠溶液(5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)的甲苯(25ml)和乙醇(5ml)的溶液制备。将该反应物回流3小时。真空浓缩溶剂，将残留物溶于甲醇(5ml)中并加入浓盐酸(1ml)。16小时后，再蒸发该混合物并如实施例4e)所述进行后处理得到为非对映体的混合物的小标题化合物(1.62g)。通过正相HPLC分离该非对映体，用异丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脱得到标题化合物。
为油状物的(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺(主要的非对映体)(0.70g)。
MS(APCI)413.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.49(1H，d)；8.45(1H，d)；8.10(1H，t)；7.87(1H，dt)；7.75(1H，dt)；7.58-7.49(4H，m)；7.49-7.21(1H，m)；6.95(2H，d)；5.03(2H，s)；4.41-4.37(1H，m)；3.83-3.80(1H，m)；3.01-2.92(1H，m)；2.80-2.71(1H，m)；2.32(1H，br)；1.90-1.82(2H，m)；1.31(3H，d)。
为油状物的(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺(次要的非对映体)(0.31g)。
MS(APCI)413.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.46(1H，d)；8.10(1H，t)；7.87(1H，dt)；7.75(1H，dt)；7.58-7.49(4H，m)；7.49-7.21(1H，m)；6.99(2H，d)；4.87(2H，s)；4.30(1H，p)；3.73-3.63(1H，m)；3.01-2.92(1H，m)；2.80-2.71(1H，m)；2.46(1H，br)；1.90-1.82(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例6
(3R，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸盐和(3S，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸盐
根据实施例4e)所述的方法，由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.05g，实施例4d)、3-氯代苯硼酸(1.1g)、2M碳酸钠水溶液(3.6ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.36g)的甲苯(25ml)和乙醇(5ml)的溶液制备，得到为油状的及非对映体的4∶1混合物的小标题化合物(1.09g)。通过正相HPLC分离该非对映体，用异丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脱得到两个油状物，用草酸(过量)的乙醚溶液处理将它们转变成草酸盐得到所述标题化合物。
为固体的(3S，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸盐(次要的非对映体)(0.11g)
m.p.71-73℃
MS(APCI)368[(M-草酸)+H]+1H NMR(DMSO-D6)8.46(1H，d)；8.40(1H，d)；7.68-7.57(5H，m)；7.45(1H，t)；737-7.30(2H，m)；7.0(2H，d)；4.45-4.37(1H，m)；4.0(1H，br.s)；3.58-3.53(1H，m)；2.87-2.78(1H，m)；2.68-2.58(1H，m)；1.81-1.69(2H，m)；1.21(3H，d)。
(3R，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸盐(主要的非对映体)(0.50g)
m.p.146.5-147.5℃
MS(APCI)368[(M-草酸)+H]+1H NMR(DMSO-D6)8.47(1H，d)；8.42(1H，dd)；7.70-7.56(5H，m)；7.44(1H，m)；7.36-7.32(2H，m)；7.0(2H，d)；4.36-4.32(1H，m)；3.58-3.53(1H，m)；2.86-2.78(1H，m)；2.71-2.64(1H，m)；1.89-1.85(1H，m)；1.68-1.63(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例7
(3R，4S)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(3S，4R)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例4e)所述的方法，由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.0g，实施例4d)、3-氯代苯硼酸(0.62g)、2M碳酸钠水溶液(2.2ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.34g)的甲苯(30ml)和乙醇(10ml)的溶液制备，得到为固体的及非对映体的4∶1混合物的标题化合物(0.6g)。通过正相HPLC分离该非对映体，用异丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脱得到两个固体，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)重结晶得到所述标题化合物。
为固体的(3R，4S)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(主要的非对映体)(0.26g)
m.p.121-122℃
MS(APCI)352(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.60-7.55(1H，m)；7.50-7.40(4H，m)；7.25-7.20(1H，m)；7.05-7.15(2H，m)；7.0-6.95(2H，m)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.0-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.50(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
为固体的(3S，4S)-4-(4’-氟代-联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(次要的非对映体)(0.106g)
m.p.147-148℃
MS(APCI)352(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.60-7.55(1H，m)；7.50-7.40(4H，m)；7.25-7.20(1H，m)；7.05-7.15(2H，m)；7.0-6.95(2H，m)；4.30-4.20(1H，m)；3.70-3.60(1H，m)；3.0-2.90(1H，m)；2.85-2.70(1H，m)；2.45(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例8
(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-3-醇
a)(2S)-2-(联苯-4-基氧基)-3-甲基丁酸甲酯
用30分钟，将偶氮二甲酸二乙酯(11.5ml)在干燥的四氢呋喃(40ml)中的溶液滴加到三苯膦(22g)、(R)-2-羟基-3-甲基丁酸甲酯(11.2g，J.Am.Chem.Soc.，(1990)，112，21，7659)和4-苯基苯酚(14.5g)的干燥四氢呋喃(120ml)的搅拌的溶液中。于室温下，将所形成的溶液搅拌过夜，然后减压浓缩。向残留物中加入异己烷∶乙醚(9∶1)的混合物(750ml)，于室温下将该混合物搅拌30分钟。过滤该溶液并减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(1∶4)然后(1∶1)洗脱得到为固体的小标题化合物，将其自己烷中重结晶得到结晶性固体(7.9g)。
m.p.82-85℃1H NMR(CDCl3)7.55-7.45(4H，m)；7.41(2H，t)；7.35-7.25(1H，m)；6.94(2H，dt)；4.42(1H，d)；3.77(3H，s)；2.30(1H，六峰)；1.11(3H，d)；1.08(3H，d)。
b)(2S)-2-(联苯-4-基氧基)-3-甲基丁-1-醇
于室温下，将氢化锂铝的溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，16ml)滴加到搅拌的(2S)-2-(联苯-4-基氧基)-3-甲基丁酸甲酯(4.0g，实施例8a))的干燥的四氢呋喃(80ml)溶液中，将反应物搅拌过夜。于0℃小心地向该溶液中加入水(0.6ml)，然后加入氢氧化钠水溶液(50％，0.6ml)，然后加入水(2.4ml)。加入乙醚(200ml)和无水硫酸镁(10g)，于室温下将该溶液搅拌10分钟。将该溶液过滤并减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷，然后二氯甲烷∶乙醚(49∶1)洗脱得到为油状物(放置后固化)的小标题化合物(3.43g)。
m.p.45-47℃1H NMR(CDCl3)7.58-7.48(4H，m)；7.41(2H，t)；7.35-7.25(1H，m)；7.04(2H，d)；4.25-4.15(1H，m)；3.90-3.75(2H，m)；2.10(1H，六峰)；1.77(1H，dd)；1.1-0.9(6H，m)。
c)(3RS，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-1-炔-3-醇
于-65℃将草酰氯(1.65ml)滴加到二甲亚砜(2.25ml)的干燥二氯甲烷(120ml)的溶液中。将所形成的溶液搅拌10分钟，然后于-65℃滴加(2S)-2-(联苯-4-基氧基)-3-甲基丁-1-醇(3.40g，实施例8b))的干燥二氯甲烷(30ml)的溶液。将该混合物再搅拌15分钟，然后滴加三乙胺(12ml)。搅拌下，将该混合物温热到10℃。然后，将该混合物用异己烷(250ml)稀释，搅拌10分钟，过滤，减压浓缩。将残留物溶于干燥的四氢呋喃(20ml)中，于-20℃加至1-锂-2-吡啶-3-基乙炔[通过于-60℃将正丁基锂(2.5M己烷溶液，8.4ml)加入到吡啶基乙炔(2.0g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氢呋喃(80ml)溶液中，同时搅拌20分钟产生]的溶液中。将该混合物温热至室温，30分钟后，倾入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取该混合物，经无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到为油状的及为3∶1的非对映体混合物的小标题化合物(4.38g)。
MS(APCI)358(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.65&8.58(共1H，2xd)；7.52-7.48(1H，m)；7.65-7.46(5H，m)；7.42(2H，m)；7.35-7.10(4H，m)；4.93-4.83(1H，m)；4.38-4.30(1H，m)；2.75-2.65(1H，m)；2.32(1H，七重峰)；1.15-1.05(6H，m)。
d)(3RS，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇
将(3RS，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基己-1-炔-3-醇(4.38g，实施例8c))溶于乙酸乙酯(100ml)中并且采用10％钯炭(0.6g)作为催化剂在3个大气压下氢化。该混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液得到为油状物的小标题化合物的混合物(4.68g)。
通过正相HPLC分离非对映体，用异丙醇∶二氯甲烷(1∶20)洗脱得到为油状物的小标题化合物，将其用草酸的饱和乙醚溶液处理转化为其草酸盐。
(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇草酸盐(次要的非对映体)
m.p.75℃(分解)
MS(APCI+)362.2(M-草酸+H)+
1H NMR(DMSO)8.42-8.32(2H，m)；7.65-7.50(5H，m)；7.40(2H，t)；7.35-7.25(2H，m)；7.08(2H，m)；4.1-4.05(1H，m)；3.7-3.65(1H，m)；2.85-2.7(1H，m)；2.68-2.55(1H，m)；2.08(1H，七重峰)；1.75-1.65(2H，m)；1.0-0.85(6H，m)。
(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇草酸盐(主要的非对映体)
m.p.100-105℃
MS(APCI+)362.2(M-草酸+H)+
1H NMR(DMSO)8.39(2H，s)；7.65-7.50(5H，m)；7.42(2H，t)；7.35-7.25(2H，m)；7.05(2H，d)；4.15-4.10(1H，m)；3.7-3.55(1H，m)；2.85-2.55(2H，m)；2.20-2.10(1H，m)；1.9-1.7(1H，m)；1.7-1.55(1H，m)；0.94(3H，d)；0.89(3H，d)。
实施例9
(±)-1-[1-(联苯-4-基氧基)-环丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇
a)4-(1-苯基硫烷基(phenylsulfanyl)-环丙氧基)联苯
于0℃，在氮气下将丁基锂(2.5M己烷溶液，6.1ml)加入到苯基环丙基硫化物(2g)的干燥四氢呋喃(45ml)搅拌的溶液中。于0℃继续搅拌3小时，将该溶液冷却到-78℃，用10分钟加入碘(4.05g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液。在该温度下继续搅拌15分钟，然后加入焦亚硫酸氢钠(10％水溶液，20ml)，将该混合物温热至室温。用乙酸乙酯萃取该碘化产物，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液得到浅棕色油状物。
将上述油状物溶于乙腈(30ml)中，加入4-联苯酚(2.7g)和碳酸铯(5.2g)。在回流下，将该混合物加热24小时。过滤冷却的混合物，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶己烷(1∶19)洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.95g)。
MS(EI)318(M)+
1H NMR(DMSO)7.70-7.60(4H，m)；7.53-7.27(8H，m)；7.18(2H，d)；1.55-1.38(4H，m)。
b)(±)-1-[1-(联苯-4-基氧基)-环丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇
于-78℃，将萘化锂(lithium naphthalenide)(0.625M，7.4ml；在氮气下，通过将等摩尔量的萘和锂金属加入到四氢呋喃中并搅拌过夜制备)缓慢加入到搅拌的4-(1-苯基硫烷基-环丙氧基)联苯(0.7g)的干燥四氢呋喃溶液中，然后于该温度下搅拌15分钟。向其中加入3-吡啶丙醛(0.3g，根据国际专利申请号WO-A-92/19593的实施例3的方法制备)的干燥四氢呋喃(15ml)的溶液并于-78℃继续搅拌5分钟，然后温热至室温。用饱和的氯化铵水溶液骤冷该反应物，用乙醚(3×30ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液得到淡黄色胶状物，将其经反相HPLC进一步纯化得到为淡黄色胶状物的标题化合物(0.11g)。
MS(APCI)346(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.4(1H，d)；8.35(1H，dd)；7.65-7.50(5H，m)；7.43(2H，t)；7.35-7.2(2H，m)；7.1(2H，d)；5.1(1H，d)；3.9-3.8(1H，m)；2.9-2.55(2H.m)；2.05-1.9(1H，m)；1.75-1.6(1H，m)；1.15-1.05(1H，m)；0.95-0.88(1H，m)；0.82-0.70(2H，m)。
实施例10
(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙酸乙酯
根据实施例1a)所述的方法由2-羟基-6-溴代萘(11.2g)、R-(+)-乳酸乙酯(5.93g)、三苯基膦(13.15g)和偶氮二甲酸二乙酯(9.61g)的干燥四氢呋喃(120ml)中的溶液制备。将其粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶己烷(1∶4-2∶3)洗脱得到为固体的小标题化合物(12.45g)。
m.p.72-74℃
GC/MS 322-324[M]+
1H NMR(DMSO)8.13(1H，d)；7.85(1H，d)；7.75(1H，d)；7.57(1H，dd)；7.25(2H，d)；5.12(1H，q)；4.16(2H，q)；1.57(3H，d)；1.17(3H，t)。
b)(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙-1-醇
根据实施例4b)中所述的方法，由(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙酸乙酯(12.45g，实施例10a))和硼氢化钠(1.6g)的乙醇(150ml)溶液制备。将粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脱得到为固体的小标题化合物(10.5g)。
m.p.71-72℃
gC/MS 280-282[M]+
1H NMR(CDCl3)7.92(1H，d)；7.67(1H，dd)；7.59(1H，d)；7.50(1H，dd)；7.18(2H，dd)；4.70-4.61(1H，m)；3.87-3.74(2H，m)；2.02(1H，br s)；1.35(3H，d)。
c)(2S，3RS)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇
根据实施例1c)所述的方法，由(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙-1-醇(5g，实施例10b))、草酰氯(2.9g)、二甲基亚砜(2.64g)、三乙胺(11.43g)、正丁基锂(2.5M己烷溶液，12ml)和3-吡啶基乙炔(3.15g)制备，得到为非对映体的4∶1混合物的小标题化合物(4.4g)。
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR(CDCl3主要对映体)8.75(1H，d)；8.54(1H，dd)；7.93(1H，d)；7.75-7.66(2H，m)；7.60(1H，d)；7.51(1H，dd)；7.49-7.20(3H，m)；4.88(1H，brs)；4.80-4.72(1H，m)；3.23(1H，br s)；1.55(3H，d)。
d)(2S，3RS)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例1d)所述的方法，由(2S，3RS)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇(2.78g，实施例10c))和5％铑炭(1.5g)的乙酸乙酯(150ml)溶液在2个大气压下制备，得到为油状物及为4∶1非对映体的混合物的小标题化合物(2.6g)。
通过正相HPLC分离非对映体，用异丙醇∶二氯甲烷(1∶20)洗脱得到作为主要的第二个洗脱的非对映体的(3R，2S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇。
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.9(1H，d)；7.66(1H，d)；7.56(1H，dt)；7.50(2H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.16-7.09(2H，m)；4.50-4.47(1H，m)；3.92-3.87(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.20(1H，br s)；92-1.84(2H，m)；1.35(3H，d)。e.e.44％(通过HPLC测定，用Chiralpak AD柱并用异己烷∶乙醇(60∶40)洗脱)。
e)5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2R，3S)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯和5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2S，3R)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯
于室温下，将(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇、(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.5g，实施例10d))、5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2.05g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.95g)在二氯甲烷(50ml)中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物并将残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱得到油状物(2.3g)。通过正相HPLC分离该非对映体，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱得到小标题化合物。
5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2S，3R)-2-[2-(6-溴代-萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基]酯(主产物，第二个洗脱的非对映体1.46g)。
MS(APCI)632(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.46(1H，dd)；8.42(1H，d)；7.91(1H，d)；7.64(1H，d)；7.55(2H，d)；7.50(1H，d)；7.45-7.26(5H，m)；7.20(1H，t)；7.08(1H，d)；7.05(1H，s)；5.29(2H，d)；5.18-5.15(1H，m)；4.75(1H，dd)；4.63-4.53(1H，m)；2.69-2.30(5H，m)；2.05-1.92(3H，m)；1.31(3H，d)。
5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2R，3S)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯(次要产物，第一个洗脱的非对映体0.37g)
MS(APCI)632(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.47(1H，dd)；8.45(1H，d)；7.91(1H，s)；7.64(1H，d)；7.52(2H，d)；7.48(1H，d)；7.34-7.26(5H，m)；7.20(1H，t)；7.07-7.01(2H，m)；5.21-5.19(2H，m)；4.75(1H，dd)；4.65-4.55(1H，m)；2.78-2.25(5H，m)；2.18-1.92(3H，m)；1.35(3H，d)。
f)(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
于室温下，将5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2S，3R)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯(1.46g实施例10e))和碳酸钾(0.96g)在甲醇(24ml)和水(1ml)中搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物并将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，将残留物在乙醚∶己烷(1∶1)中研磨得到为固体的标题化合物(0.7g)。
m.p.117-118℃
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.91(1H，d)；7.66(1H，d)；7.56(1H，dt)；7.50(2H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.16-7.09(2H，m)；4.50-4.47(1H，m)；3.92-3.87(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.20(1H，br s)；1.92-1.84(2H，m)；1.35(3H，d)。
(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例10f)中所述的方法，由5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2R，3S)-2-[2-(6-溴代-萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯(0.37g实施例10e))和碳酸钾(0.24g)在甲醇(14ml)和水(1ml)中制备，得到为固体的标题化合物(0.15g)。
m.p.116-117℃
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.91(1H，d)；7.66(1H，d)；7.56(1H，dt)；7.50(2H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.16-7.09(2H，m)；4.50-4.47(1H，m)；3.92-3.87(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.20(1H，br s)；1.92-1.84(2H，m)；1.35(3H，d)。
实施例11
(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸
a)(3S，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例1d)中所述的方法，由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇(5.93g，实施例4c))和5％铑炭(2.0g)的乙酸乙酯(100ml)溶液制备，得到为油状物及为非对映体的4∶1的混合物的小标题化合物(5.6g)。使用正相HPLC分离该非对映体，用3％异丙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到主要非对映体的(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇(3.21g)和作为第二个洗脱的及次要的非对映体(2S，3S)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.71g)。
MS(APCI)336/338(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非对映体)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.37(2H，d)；7.22(1H，dd)；6.76(2H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.82(1H，p)；2.94-2.89(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.18(1H，br)；1.86-1.78(2H，m)；1.26(3H，d)。
b)(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊基]吡啶
根据实施例5a)中所述的方法，由(3S，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(2.01g，实施例5a))、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.81g)和咪唑(0.814g)在干燥的二氯甲烷中制备，经柱层析用二氯甲烷∶乙醚(1∶1)洗脱后得到为油状物的小标题化合物(2.52g)。
MS(APCI)450/452(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.45-8.42(2H，m)；7.4(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.22-7.18(1H，m)；6.73(2H，d)；4.23-4.20(1H，m)；3.82-3.78(1H，m)；2.84-2.62(2H，m)；1.96-1.88(1H，m)；1.82-1.78(1H，m)；1.27(3H，d)；0.94(9H，s)；0.12(3H，s)；0.09(3H，s)。
c)(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸
根据实施例5b)中所述的方法，由叔丁基锂(3.95ml，1.7M的己烷溶液)、(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊基]吡啶(2.52g，实施例11b))和硼酸三异丙酯(1.68ml)在四氢呋喃(20ml)中制备，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱后得到为泡沫状的小标题化合物(1.22g)。
MS(APCI)416(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.60-8.53(2H，m)；7.95(2H，d)；7.6-7.54(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.86(2H，d)；4.33-4.27(1H，m)；3.93-3.86(1H，m)；2.82-2.62(2H，m)；1.98-1.75(2H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，s)；0.08(6H，s)。
实施例12
(1S，2R)-2-[4’(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
a)2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺
于室温下，将3-溴代苯基乙酸(2.15g)、甲胺的四氢呋喃溶液(6ml，2M)、二甲氨基吡啶(1.32g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.06g)的二氯甲烷溶液搅拌16小时。用2M盐酸溶液洗涤有机溶液3次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到固体(1.86g)。
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.44(2H，m)；7.21(2H，m)；5.39(1H，br.s)；3.54(2H，s)；2.79(3H，d)。
b)(1S，2R)-2-[4’(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
将(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11)、2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺(0.21g，实施例12a))、2M碳酸钠水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)的甲苯(5ml)和乙醇(2ml)的溶液于100℃加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。将浓盐酸(1ml)加入其残留物在甲醇(5ml)溶液中。于室温下，搅拌该悬浮液18小时。减压浓缩该混合物，并将残留物分配于乙醚和水中。中和水层并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。将残留物用正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.15g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.54(1H，m)；7.52(2H，d)；7.47-7.46(1H，m)；7.43-7.38(2H，m)；7.24-7.18(2H，m)；6.95(2H，d)；5.40(1H，br.s)；4.40-4.37(1H，m)；3.88-3.85(1H，m)；3.63(2H，s)；2.98-2.91(1H，m)；2.77(3H，d)；2.74-2.68(1H，m)；2.16(1H，d)；.89-1.82(2H，m)；1.31(3H，d)。实施例13(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、1-溴代-4-氯代-2-氟代苯(0.21g)、2M碳酸钠水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌6小时。经后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物(0.13g)。
MS(APCI)386(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.56-7.54(1H，m)；7.43(2H，dd)；7.33(1H，t)；7.26-7.15(3H，m)；6.94(2H，d)；4.41-4.37(1H，m)；3.87-3.86(1H，m)；3.0-2.95(1H，m)；2.80-2.75(1H，m)；2.15(1H，d)；1.87-1.84(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例14
(3R，4S)-4-(4’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、4-氯代-碘代苯(0.24g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(4ml)和乙醇(1ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌3小时。经后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到胶状物，由其中制备草酸盐(0.11g)。
m.p.133-135℃
MS(APCI)368(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，s)；8.38(1H，d)；7.63-7.62(3H，m)；7.56(2H，d)；7.46(2H，d)；7.3(1H，q)；7.00(2H，d)；5.00(1H，d)；4.37-4.3(1H，m)；3.6-3.5(1H，m)；2.87-2.75(1H，m)；2.7-2.6(1H，m)；1.93-1.8(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例15
(3R，4S)-4-(5’-甲氧基-2’-甲基联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、4-溴代-3-甲基苯甲醚(0.2g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(4ml)和乙醇(1ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌6小时。经后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到胶状物，由其中制备草酸盐(0.11g)。
m.p.86-88℃
MS(APCI)377(M+H)+(游离碱)
1H NMR(DMSO)8.47(1H，s)；8.41(1H，d)；7.68(1H，d)；7.34(1H，q)；7.16(2H，d)；7.07(1H，d)；6.92(2H，d)；6.85-6.75(2H，m)；4.29(1H，t)；3.75(3H，s)；3.6-3.5(1H，m)；2.9-2.7(2H，m)；2.2(3H，s)；1.95-1.8(1H，m)；1.72-1.6(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例16
(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸盐
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、3，4-二氯代苯(0.273g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的4∶1甲醇∶水(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌3小时。经后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到胶状物，由其中制备草酸盐(0.23g)。
m.p.86.4-88.4℃
MS(APCI)402/404(M+H)+(游离碱)
1H NMR(DMSO)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.62(1H，d)；7.55(1H，dt)；7.48-7.45(3H，m)；7.36(1H，dd)；7.23(1H，dd)；6.93(2H，d)；4.39(1H，dq)；3.87-3.85(1H，m)；2.95-2.91(1H，m)；2.76-2.77(1H，m)；2.21(1H，br.s)；1.89-1.84(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例17
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺
a)3-溴代-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯磺酰胺盐酸盐
于5℃，将4-(2-氨基乙基)吗啉(2.54g)滴加到3-溴代苯磺酰氯(5.0g)的乙醚(50ml)的搅拌的溶液中。将所形成的悬浮液搅拌30分钟，过滤得到为固体的小标题化合物(4.45g)。
m.p.82.4-84.0℃
MS(APCI)349/351(M+H)+(游离碱)
1H NMR(DMSO)7.96(1H，t)；7.88-7.80(3H.m)；7.56(1H，t)；3.59(2H，t)；3.50(2H，t)；2.92(2H，t)；2.39(2H，t)；2.35-2.20(2H，br)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、3-溴代-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯磺酰胺盐酸盐(0.385g，实施例17a))、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的4∶1甲醇∶水(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌3小时。经后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到胶状物，由其中制备为胶状物的草酸盐(0.295g)。
MS(APCI)526(M+H)+(游离碱)
1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.41(1H，dd)；7.99(1H，d)；7.90(2H，dt)；7.74(1H，dd)；7.69-7.64(4H，m)；7.33(1H，dd)；7.05(2H，d)；4.36(1H，p)；3.69-3.66(4H，m)；3.58-3.54(1H，m)；3.10-3.04(2H.br)；2.90-2.81(7H，br.m)；2.75-2.61(2H，m)；1.94-1.80(2H，m)；1.76-1.62(2H，m)；1.25(3H，d)。实施例18(3R，4S)-4-(2’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、1-溴代-2，4-二氯代苯(0.218g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于100℃，在氮气下将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌5小时。减压浓缩该混合物，将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠水溶液中和其水层，用乙酸乙酯萃取该水溶液。经无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，由其中制备草酸盐(0.054g)。
m.p.98-100℃
MS(APCI)402.1，404.1，405.1(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(2H，m)；7.69(2H，br.s)；7.49-7.32(5H，m)；7.00(2H，d)；4.34(1H，m)；3.38(1H，m)；2.83(1H，m)；2.70(1H，m)；1.86(1H，m)；1.66(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例19
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸甲酰胺
a)3-溴代-N-甲基-苯磺酰胺
于0℃，将甲胺气体通入到3-溴代苯磺酰氯(5.0g)的四氢呋喃(50ml)的溶液中。将所形成的悬浮液搅拌3小时，过滤并减压浓缩。残留物用己烷研磨并过滤得到为固体的小标题化合物(4.52g)。
m.p.88-89℃
MS(APCI)250(M+H)+(游离碱)
1H NMR(DMSO)8.02(1H，m)；7.80(1H，m)；7.72(1H，m)；7.42(1H，t)；4.44(1H，bm)；2.70(3H，d)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸甲酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、3-溴代-N-甲基-苯磺酰胺(0.240g，实施例19a))、2M碳酸钠水溶液(0.55ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(4ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌1.5小时。减压浓缩该混合物，将残留物分配于乙醚和水之间。用10％碳酸氢钠水溶液碱化其水层，用乙酸乙酯萃取该水溶液。经无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到泡沫状物(0.0495g)。
MS(APCI)427.1(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，m)；8.39(1H，dt)；7.95(1H，d)；7.89(1H，dt)；7.72-7.60(4H，m)；7.47(1H，q)；7.30(1H，dd)；7.05(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，m)；3.56(1H，m)；2.82(1H，m)；2.67(1H，m)；2.43(3H，d)；1.87(1H，m)；1.65(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例20
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
a)3-溴代-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯磺酰胺盐酸盐
于室温下，将N-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.61g)滴加到3-溴代苯磺酰氯(3.61g)的乙醚(100ml)的溶液中。将所形成的悬浮液搅拌30分钟，过滤得到为固体的小标题化合物(4.48g)。
m.p.144-146℃
MS(APCI)333/335[M-HCl]+
1H NMR(DMSO)8.28(1H，bs)；7.99(1H，m)；7.93-7.84(2H，m)；7.60(1H，t)；3.3-2.9(8H，bm)；1.88(4H，bs)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、3-溴代-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯磺酰胺盐酸盐(0.355g，实施例20a))、2M碳酸钠水溶液(0.55ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(4ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌0.75小时。减压浓缩该混合物，将残留物分配于乙醚和水之间。用碳酸氢钠水溶液碱化其水层，用乙酸乙酯萃取该水溶液。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到泡沫状物(0.113g)。
MS(APCI)510.1(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，m)；8.39(1H，m)；8.00(1H，m)；7.86(1H，dt)；7.72(1H，m)；7.63(4H，m)；7.30(1H，dd)；7.05(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，五重峰)；3.57(1H，m)；2.92(2H，t)；2.89(1H，m)；2.67(1H，m)；2.40(2H，t)；2.31(4H，m)；1.87(1H，m)；1.63(1H，m)；1.58(4H，m)；1.25(3H，d)。
实施例21
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-2-甲基-联苯基-4-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、4-溴代-3-甲基苄腈(0.20g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.02g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制备。于100℃，在氮气下将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌2小时。减压浓缩该混合物，将残留物分配于乙醚和水之间。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和其水层，用二氯甲烷萃取该水溶液。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物(0.15g)。
MS(APCI)373(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.53(3H，m)；7.25(4H，m)；6.94(2H，d)；4.40(1H，m)；3.87(1H，m)；2.96(1H，m)；2.75(1H，m)；2.30(3H，s)；2.17(1H，br.s)；1.88(2H，m)；1.33(3H，d)。
实施例22
(1S，2R)-N-[2-氯代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-联苯-4-基]-乙酰胺，草酸盐
(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代-联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，草酸盐
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、4-溴代-3-氯代-N-乙酰苯胺(0.20g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.02g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于100℃，在氮气下将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向该残留物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌16小时。减压浓缩该混合物，将残留物分配于乙醚和水之间。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和其水层，用二氯甲烷萃取该水溶液。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到两个产物，第一个为油状物的标题化合物(0.05g)，由其中制备为泡沫状的草酸盐(0.05g)；
MS(APCI)425(M+H)+
1H NMR(DMSO)10.16(1H，s)；8.47(1H，s)；8.41(1H，d)；7.88(1H，d)；7.68(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.35-7.29(3H，m)；6.96(2H，d)；6.68(1H，dd)；4.32(1H，m)；3.56(1H，m)；2.82(1H，m)；2.66(1H，m)；2.07(3H，s)；1.86(1H，m)；1.66(1H，m)；1.25(3H，d)。
进一步洗脱得到为油状物的第二种化合物(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代-联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.10g)，由其中制备固体草酸盐(0.10g)。
m.p.142-145℃
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.47(1H，d)；8.42(1H，dd)；7.70(1H，d)；7.35(1H，m)；7.22(2H，d)；7.00(1H，d)；6.91(2H，d)；6.68(1H，d)；6.55(1H，dd)；4.28(1H，m)；3.54(1H，m)；2.80(1H，m)；2.69(1H，m)；1.87(1H，m)；1.64(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例23. (1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺
a)3-溴代-N-(2-二甲氨基-乙基)苯磺酰胺盐酸盐
于室温下，将N，N-二甲基乙二胺(1.76g)滴加到3-溴代苯磺酰氯(5.11g)的乙醚(100ml)的溶液中。将所形成的悬浮液搅拌30分钟，过滤得到为固体的小标题化合物(4.31g)。
m.p.154-156℃
MS(APCI)305/307[(M-HCl)+1]+
1H NMR(DMSO)8.32(1H，bs)；8.00(1H，m)；7.95-7.85(2H，m)；7.60(1H，t)；3.15(4H，s)；2.75(6H，s)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、3-溴代-N-(2-二甲氨基-乙基)苯磺酰胺盐酸盐(0.331g，实施例23a))、2M碳酸钠水溶液(0.723ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制备。于110℃，将该反应物加热6小时。冷却后，减压浓缩该溶液并将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该溶液搅拌18小时。减压浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为无色油状物的标题化合物(0.087g)。
MS(APCI)484(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.45(1H，d)；8.05(1H，t)；7.80(1H，dd)；7.75(1H，dd)；7.60-7.5(4H，m)；7.30-7.2(1H，m)；7.0(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.95-3.80(1H，m)；3.05-2.80(3H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.40-2.30(2H，m)；2.1(6H，s)；1.90-1.80(4H，m)；1.30(3H，d)。
实施例24
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-基]-N-甲基乙酰胺
a)2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺4-盐酸盐(8.88g)、4-二甲氨基吡啶(5.67g)和2M甲胺的四氢呋喃(23ml)溶液加入到4-溴代苯乙酸(5.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物过夜。用2M的盐酸(3×100ml)洗涤该反应混合物，经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。从1％的己烷的乙酸乙酯溶液中重结晶后得到为固体的小标题化合物(4.74g)。
m.p.117-118℃
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.96(1H，s)；7.48(2H，d)；7.20(2H，d)；3.40(2H，s)；2.60(3H，d)。
b)(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-N-甲基乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺(0.244g，实施例24a))、2M碳酸钠水溶液(0.265ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于110℃，将该反应物加热6小时。冷却后，减压浓缩该溶液并将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该溶液搅拌18小时。减压浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该残留物，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物，通过用饱和的草酸的乙醚溶液处理转化为草酸盐，得到为胶状物的标题化合物(0.123g)。
MS(APCI)405[(M+H)-草酸盐]+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.95(1H，d)；7.70(1H，d)；7.50(4H，dt)；7.35(1H，dd)；7.30(2H，d)；7.0(2H，d)；4.35-4.30(1H，m)；3.55-3.50(1H，m)；3.45-3.40(2H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.70-2.60(1H，m)；2.55(3H，d)；1.85-1.80(1H，m)；1.70-1.55(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例25
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺
a)2-(3-溴代苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺
根据实施例24a)所述由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺4-盐酸盐(2.15g)、4-二甲氨基吡啶(3.82g)、2M的二甲胺的四氢呋喃(10ml)溶液和3-溴代苯乙酸(2.15g)的二氯甲烷(100ml)溶液制备。于室温下搅拌该混合物过夜。用2M的盐酸(3×100ml)洗涤该反应混合物，经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。得到为油状物的小标题化合物(2.89g)。
MS(APCI)242/244(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.45-7.35(2H，m)；7.20-7.15(2H，m)；3.65(2H，s)；3.05(3H，s)；2.95(3H，s)。
b)(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、2-(3-溴代苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(0.234g，实施例25a))、2M碳酸钠水溶液(0.241ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于110℃，将该反应物加热6小时。冷却后，减压浓缩该溶液并将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该溶液搅拌18小时。减压浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.144g)。
MS(APCI)419(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，d)；7.55(1H，d)；7.50(2H，d)；7.45(2H，d)；7.35(1H，t)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.75(2H，s)；3.00(3H，s)；2.95(3H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.20(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.25(3H，d)。
实施例26
(4S，3R)-4-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.25g，实施例11c))、4-溴代苯基甲基砜(0.19g)、2M碳酸钠水溶液(0.641ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.016g)在乙醇(3ml)中，于90℃加热4小时来制备。冷却后，减压浓缩该溶液。将残留物分配于水和乙酸乙酯之间。减压浓缩有机层。将残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到油状物。向该油状物的甲醇(5ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)。于室温下将该溶液搅拌18小时。减压浓缩该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液中和残留物，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩得到固体(0.17g)。
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.44(1H，d)；8.39(1H，dd)；7.95(2H，d)；7.88(2H，d)；7.69-7.61(3H，m)；7.32-7.29(1H，m)；7.04(2H，d)；5.01(1H，d)；4.38-4.35(1H，m)；3.57-3.55(1H，m)；3.24(3H，s)；2.81-2.67(2H，m)；1.94-1.79(1H，m)；1.72-1.57(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例27
(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)[2-(3-溴代苯基)乙基]二甲胺盐酸盐
于0℃，将甲硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M，24.7ml)滴加到2-(3-溴代苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(1.5g，实施例25a))的四氢呋喃溶液中。一次性加料完成后，将该溶液于90℃回流20小时。将该溶液冷却到室温，用盐酸(6M，10ml)酸化并再回流1小时。将该溶液冷却到室温并用乙醚萃取。将水层用10％氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥萃取物，过滤并浓缩。通过用4M的氯化氢的二氧六环溶液处理将残留物转化为盐酸盐得到为吸湿性胶状物的小标题化合物(0.949g)。
MS(APCI)228/230[(M-HCl)+H]+
1H NMR(DMSO)7.63(1H，s)；7.55-7.45(1H，m)；7.35-7.25(2H，m)；3.28-3.24(2H，m)；3.05-3.00(2H，m)；2.84(6H，s)。
b)(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，实施例11))、[2-(3-溴代苯基)乙基]二甲胺盐酸盐(0.21g，实施例27a))、碳酸钠水溶液(2M，0.82ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于100℃，将该反应物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液。向残留物在甲醇(5ml)的溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该溶液搅拌2小时。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.07g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，d)；7.57-7.54(1H，m)；7.5(2H，d)；7.39-7.31(3H，m)；7.24-7.17(2H，m)；6.95(2H，d)；4.40-4.37(1H，m)；3.95-3.85(1H，m)；2.95-2.90(1H，m)；2.88-2.85(2H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.67-2.61(2H，m)；2.36(6H，s)；2.10(1H，br.s)；1.89-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例28
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮草酸盐
a)3-溴代苯基-1-吗啉-4-基-乙酮
根据实施例24a)所述的方法，由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺4-盐酸盐(0.764g)、4-二甲氨基吡啶(0.488g)、吗啉(0.35ml)和3-溴代苯乙酸(0.43g)的二氯甲烷(10ml)溶液制备。于室温下搅拌该混合物过夜。用2M的盐酸(3×100ml)洗涤该反应混合物，经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。得到为固体的小标题化合物(0.550g)。
MS(APCI)242/244(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)；7.17(2H，m)；3.75(2H，s)；3.65(4H，s)；3.53(2H，m)；3.45(2H，m)。
b)(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-1-吗啉-4-基-乙酮草酸盐
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))、3-溴代苯基-1-吗啉-4-基-乙酮(0.234g，实施例28a))、2M碳酸钠水溶液(0.241ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于110℃，将该反应物加热6小时。冷却后，减压浓缩该溶液并将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该溶液搅拌18小时。减压浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残留物，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.144g)。
MS(APCI)419(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，d)；7.55(1H，d)；7.50(2H，d)；7.45(2H，d)；7.35(1H，t)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.75(2H，s)；3.00(3H，s)；2.95(3H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.20(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.25(3H，d)。
实施例29
(3R，4S)-4-[4-(3’-(甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)[2-(3-溴代苯基)乙基]甲胺盐酸盐
于0℃，将甲硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M，26.3ml)滴加到2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺(1.5g，实施例12a))的四氢呋喃溶液中。一次性加料完成后，将该溶液于90℃回流20小时。将该溶液冷却到室温，用盐酸(6M，10ml)酸化并再回流1小时。将该溶液冷却到室温并用乙醚萃取。将水层用10％氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥萃取物，过滤并浓缩。通过用4M的盐酸的二氧六环溶液处理将残留物转化为盐酸盐得到为固体的小标题化合物(0.727g)。
m.p.135-136℃
MS(APCI)214/216[(M-HCl)+H]+
1H NMR(DMSO)9.00(1H，s)；7.51(1H，s)；7.50-7.45(1H，m)；7.35-7.25(2H，m)；3.20-3.05(2H，m)；3.00-2.90(2H，m)；2.55(3H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4-(3’-(甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，实施例11))、[2-(3-溴代苯基)乙基]甲胺盐酸盐(0.241g，实施例29a))、2M碳酸钠水溶液(0.72ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于110℃，将该反应物加热6小时。冷却后，减压浓缩该溶液并将残留物溶于甲醇(10ml)中，加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该溶液搅拌18小时。减压浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残留物，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用含1％三乙胺的0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.14g)。
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.55(1H，dd)；7.50(2H，dd)；7.40-7.30(3H，m)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.00(4H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.50(3H，s)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例30
(3R，4S)-4-[4’-(2-甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)[2-(4-溴代苯基)乙基]-N-甲胺盐酸盐
根据实施例29a)中所述的方法，由甲硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M，35ml)、4-溴代苯乙酸甲酰胺(2.0g，实施例24a))在无水四氢呋喃(60ml)中制备，得到为固体的小标题化合物(0.45g)。
m.p.198-200℃
MS(APCI)214(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.43(2H，d)；7.12(2H，d)；3.25-3.09(4H，m)；2.72(3H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4’-(2-甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由[2-(4-溴代苯基)乙基]-N-甲胺盐酸盐(0.214g，实施例30a))、乙醇(1ml)、甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，实施例11))和四(三苯膦)钯(O)(0.02g)，于120℃加热4小时来制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为淡黄色固体的标题化合物(0.081g)。
m.p.113-114℃
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，d)；7.62(1H，d)；7.51(4H，t)；7.32-7.23(3H，m)；6.97(2H，d)；4.98(1H，d)；4.31(1H，q)；3.54(1H，br.d)；2.89-2.73(1H，m)；2.71(4H，s)；2.69-2.53(1H，m)；2.30(3H，s)；1.91-1.79(1H，m)；1.72-1.59(1H，m)；1.23(3H，d)。
实施例31
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基-脲
根据实施例12b)中所述的方法，由3-溴代苯基脲(0.215g)、乙醇(1ml)、甲苯(4ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，实施例11))和四(三苯膦)钯(O)(0.02g)，于120℃加热4小时来制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为固体的标题化合物(0.116g)。
m.p.75-76℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.58(1H，s)；8.43(2H，d)；7.64(2H，d)；7.48(2H，d)；7.32-7.23(3H，m)；7.11(1H，d)；6.98(2H，d)；5.87(2H，d)；5.00(1H，d)；3.56(1H，d)；3.49-3.34(1H，m)；2.87-2.76(1H，m)；2.71-2.60(1H，m)；1.92-1.82(1H，m)；1.72-1.63(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例32
(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸盐
根据实施例12b)中所述的方法，由3，4-二氯代-碘代苯(0.273g)、乙醇(2ml)、甲苯(5ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，实施例11))和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)，于120℃加热4小时来制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到标题化合物，通过用草酸的饱和乙醚溶液处理将其转化为草酸盐，得到为固体的标题化合物(0.229g)。
m.p.86-88℃
MS(APCI)402，404(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.44(1H，d)；7.87(1H，d)；7.70(1H，dt)；7.65-7.58(4H，m)；7.35(1H，dd)；7.0(2H，d)；4.35(1H，dq)；3.60-3.52(1H，m)；2.88-2.78(1H，m)；2.72-2.61(1H，m)；1.95-1.82(1H，m)；1.70-1.59(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例33
(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸
于室温下，将(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(10g，实施例11)在甲醇(150ml)和2M盐酸(25ml)中的溶液搅拌16小时。将该溶液浓缩得到酸性水溶液残留物，将其用乙醚洗涤。用饱和碳酸氢钠碱化水层，用乙酸乙酯萃取该产物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为泡沫状的标题化合物(6.97g)。
MS(APCI)302(M+H)+
1H NMR(DMSO/D2O)8.42(1H，s)；8.39(1H，s)；7.70-7.64(3H，m)；7.33(1H，dd)；6.85(2H，d)；4.32(1H，m)；3.53(1H，m)；2.79(1H，m)；2.66(1H，m)；1.84(1H，m)；1.65(1H，m)；1.21(3H，d)。
实施例34
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-3-甲基-联苯基-4-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、4-溴代-2-甲基苄腈(0.301g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制备。于90℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液并溶于乙醇中，再次浓缩(二次)。将残留物用丙酮研磨，然后通过硅胶过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并用正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物，真空放置24小时结晶。用乙醚研磨分离出为固体的标题化合物(0.11g)。
m.p.93.5-94.5℃
MS(APCI)373.2(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，m)；8.38(1H，m)；7.79(1H，d)；7.34(1H，s)；7.68-7.60(4H，m)；7.31(1H，m)；7.02(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，m)；3.55(1H，m)；2.80(1H，m)；2.65(1H，m)；2.53(3H，s)；1.86(1H，m)；1.64(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例35
(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3--磺酰胺和(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
a)5-溴代-2-氟代苯磺酰胺
将5-溴代-2-氟代硝基苯(11g)、铁(20g)和氯化铵(20g)在乙醇(200ml)和水(150ml)中的混合物回流1小时。将反应物冷却，过滤并浓缩到200ml。用乙醚萃取滤液，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将该残留物加入浓盐酸(20ml)中并冷却到-5℃。以维持其温度低于0℃的速度滴加亚硝酸钠(3.88g)在水(6ml)中的饱和溶液。加入氯化镁(8g)(注意放热)在搅拌下，于室温下将所得到的混合物加入到含氯化铜(2.75g)的二氧化硫的乙酸(40ml)和甲苯(20ml)的饱和溶液中。将该混合物搅拌60分钟，倾入水中并用甲苯萃取。用水、稀的碳酸氢钠洗涤合并的甲苯萃取物，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将该残留物溶于四氢呋喃(50ml)中并加入氨水(0.880，10ml)。将得到的混合物搅拌30分钟并浓缩得到含水的残留物，将其分配于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取含水的残留物，用无水硫酸镁干燥合并的萃取物并浓缩。用1∶4乙醚∶己烷研磨该残留物得到为固体的小标题化合物(6.37g)。
m.p.153-154℃
MS(APCI)254(M-H)-
1H NMR(CDCl3)8.05(1H，dd)；7.71-7.66(1H，m)；7.13(1H，dd)；5.11(2H，s)。
b)(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-磺酰胺和(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由5-溴代-2-氟代苯磺酰胺(0.191g，实施例34a))、乙醇(2ml)、甲苯(5ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11))和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)于80℃加热2小时制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为泡沫状物的次要的非对映体(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，进一步洗脱得到主要产物(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-磺酰胺(0.15g)。
(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.43(1H，d)；8.37(1H，dd)；7.94(1H，dd)；7.897.85(1H，m)；7.71(2H，s)；7.64-7.61(1H，m)；7.56(2H，d)；7.50-7.44(1H，m)；7.30-7.26(1H，m)；7.04(2H，d)；4.97(1H，d)；4.43-4.40(1H，m)；3.60-3.50(1H，m)；2.85-2.58(2H，m)；1.82-1.60(2H，m)；1.21(3H，d)。
(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-磺酰胺
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.46(1H，d)；8.43(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.71-7.68(1H，m)；7.54(1H，dt)；7.55(2H，d)；7.28-7.21(2H，m)；6.95(2H，d)；5.32(2H，s)；4.40-4.30(1H，m)；3.87-3.83(1H，m)；2.98-2.93(1H，m)；2.79-2.70(1H，m)；2.34(1H，br)；1.92-1.80(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例36
(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-腈
根据实施例12中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.4g，实施例33)、3-氰基-4-氟代溴代苯(0.399g)、乙醇(10ml)、2M碳酸钠水溶液(1.66ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.3g)于80℃加热3小时来制备。后处理后，用正相HPLC纯化残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为固体的标题化合物(0.24g)。
m.p.108-109℃
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.55(1H，s)；8.45(1H，d)；7.75-7.70(2H，m)；7.60-7.50(1H，m)；7.45-7.40(2H，m)；7.25-7.20(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.00-2.90(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.15(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例37
(1S，2R)-2，5-二氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺
a)4-溴代-2，5-二氟代苯磺酰胺
于室温下，将氢氧化铵(5ml)加入到2，5-二氟-4-溴代苯基磺酰氯(4.3g)的四氢呋喃(20ml)的溶液中(注意放热)，搅拌10分钟。将该反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层并过滤。将该滤液蒸发，用20％乙醚的异己烷溶液研磨该残留物得到为固体的小标题化合物(4.3g)。
m.p.161-163℃
MS(EI)271/273(M+)
1H NMR(CDCl3)7.69(1H，t)；7.50(1H，dd)；5.17(2H，s)。
b)(1S，2R)-2，5-二氟-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺
根据实施例12)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，实施例33)、4-溴代-2，5-二氟代苯磺酰胺(0.19g，实施例37a))、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.7ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)于80℃加热3小时。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.11g)。
MS(APCI)449(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，d)；7.69(1H，dd)；7.54(1H，dd)；7.48(2H，dd)；7.31-7.02(2H，m)；6.97(2H，dd)；5.16(2H，s)；4.44-4.39(1H，m)；3.88-3.85(1H，m)；2.99-2.92(1H，m)；2.80-2.74(1H，m)；2.12(1H，d)；1.92-1.80(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例38
(1S，2R)-3-氯代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例33)、4-溴代-2-氯代苄腈(0.288g)、2M碳酸钠水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.075g)在乙醇(5ml)中于90℃加热4小时制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.18g)。
MS(APCI)393(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.69-7.67(2H，m)；7.56-7.54(1H，m)；7.54-7.52(1H，m)；7.51(2H，d)；7.49-7.22(1H，m)；6.98(2H，d)；4.41-4.39(1H，m)；3.86-3.85(1H，m)；2.95-2.94(1H，m)；2.76-2.73(1H，m)；2.25-2.24(1H，m)；1.89-1.84(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例40
(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
a)(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
将(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.25g，实施例10)、N，N-二甲基丙烯酰胺(0.64g)、三-邻甲苯基膦(0.04g)、三乙胺(2ml)和乙酸钯(0.01g)加入到乙腈(10ml)中，于70℃，在一个密封管中加热该混合物16小时。将该反应混合物冷却到室温，然后减压浓缩。将其残留物用硅胶柱快速层析纯化，用20％丙酮的异己烷溶液、然后50％丙酮的异己烷溶液，最后用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为油状物的小标题化合物(0.27g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；7.84(1H，s)；7.80(1H，d)；7.75(1H，s)；7.66(2H，d)；7.56(1H，d)；7.25-7.20(1H，m)；7.14(2H，d)；6.96(1H，d)；4.55-4.47(1H，m)；3.94-3.88(1H，m)；3.21(3H，s)；3.09(3H，s)；3.02-2.92(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；1.93-1.85(2H，m)；1.36(3H，d)。
b)(2S，3R)-3-[6-(3-羟基)-5-吡啶-3-基戊-2-基氧基)萘-2-基]-丙酸二甲胺
将10％钯炭(0.1g)在乙醇(20ml)中的淤浆加入到(2S，3R)-3-[6-(3-羟基-5-吡啶-3-基戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸二甲基酰胺(0.27g，实施例40a)的乙醇(30ml)溶液中，在1.5个大气压下将该混合物氢化2小时。反应混合物经硅藻土过滤除去催化剂并用乙醇(2×50ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液和洗液，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.11g)。
MS(APCI)407(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，d)；7.69(1H，d)；7.63(1H，d)；7.59-7.55(2H，m)；7.33(1H，dd)；7.24-7.22(1H，m)；7.11-7.09(2H，m)；4.52-4.45(1H，m)；3.97-3.90(1H，m)；3.10(1H，t)；2.94(6H，d)；2.76-2.66(4H，m)；2.35-2.15(2H，m)；1.95-1.85(2H，m)；1.34(3H，d)。
实施例41
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-N-磺酰胺基-N’-异丙基-脲
a)N-[(甲氨基)羰基]，3-溴代苯磺酰胺
将异丙基异氰酸酯(0.6ml)加入到3-溴代苯磺酰胺(1.18g)和氯化铜(I)(0.025g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中。将所形成的溶液搅拌20小时并倾入2N盐酸溶液(50ml)中，过滤所形成的沉淀。将所形成的固体溶于二氯甲烷(40ml)中，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用己烷研磨残留物并过滤得到为固体的小标题化合物(1.34g)。
m.p.136.5-137℃
MS(APCI)321，323(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.18(1H，br)；8.04(1H，t)；7.82(1H，dt)；7.76(1H，dt)；7.42(1H，t)；6.38(1H，d)；4.01-3.88(1H，m)；1.18(6H，d)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-N-磺酰胺基-N’-异丙基-脲
根据实施例4e)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，实施例11)、N-[(甲氨基)羰基]，3-溴代苯磺酰胺(0.28g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.05g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。于120℃，将该反应物加热4小时。冷却后，加入2M盐酸(10ml)和甲醇。将该混合物搅拌30分钟，然后用乙醚(30ml)萃取。将残留的含水相调节到pH7，并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。将残留物溶于四氢呋喃(20ml)中，加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1M，10ml)。将该溶液搅拌18小时并减压浓缩。将其残留物分配于pH7的缓中液和乙酸乙酯之间。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到胶状物(0.07g)。将其用异己烷∶乙醚(9∶1)研磨得到固体。
MS(APCI)498(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.39(1H，d)；8.07(1H，s)；7.87(1H，d)；7.79(1H，d)；7.7-7.5(4H，m)；7.35-7.25(1H，m)；7.05(2H，d)；6.33(1H，br.s)；5.05-4.95(1H，m)；4.4-4.3(1H，m)；3.7-3.5(2H，m)；2.9-2.55(3H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.8-1.55(1H，m)；1.25(3H，d)；0.98(6H，d)。
实施例42
(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-萘-2-基]-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，草酸盐
a)1-吗啉-4-基-丙酮
于-30℃，将丙烯酰氯(8g)、吗啉(7.7g)和三乙胺(8.94g)加入到四氢呋喃(100ml)中。搅拌该反应混合物并将其缓慢冷却至室温过夜。过滤除去沉淀出的三乙胺盐酸盐，减压浓缩滤液。将如此得到的残留物在异己烷∶乙醚的1∶1的混合物(500ml)中搅拌以便沉淀出更多的三乙胺盐酸盐。过滤除去该盐并减压浓缩其滤液得到为油状物的小标题化合物(11g)。
GC/MS 141(M)+
NMR(CDCl3)6.55(1H，dd)；632(1H，dd)；5.72(1H，dd)；3.70(8H，br.s)。
b)(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-萘-2-基]-1-吗啉-4-基-丙酮
根据实施例40a)中所述的方法，由(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.60g，实施例10)、1-吗啉-4-基-丙酮(1.09g，实施例42a))、乙酸钯(0.03g)、三-邻甲苯基膦(0.09g)和三乙胺(2ml)在乙腈(10ml)中制备。后处理后，粗品经硅胶柱快速层析纯化，用20％丙酮的异己烷溶液、然后50％丙酮的异己烷溶液，最后用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到为泡沫状物的小标题化合物(0.52g)。
MS(APCI)447(M+H)+
NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.85(1H，d)；7.79(1H，d)；7.72(1H，d)；7.66(1H，s)；7.64(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.15(1H，dd)；7.12(1H，dd)；6.91(1H，d)；4.53-4.49(1H，m)；3.91(1H，br.s)；3.74(8H，br.s)；2.99-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.30(1H，br.s)；1.93-1.85(2H，m)；1.36(3H，d)。
c)(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，草酸盐
根据实施例40b)中所述的方法，由(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-吗啉-4-基-丙酮(0.52g，实施例42b))、10％钯炭(0.2g)和乙醇(50ml)制备。后处理后，粗品经硅胶快速柱层析纯化，用5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到油状物(0.5g)。用草酸的乙醚溶液处理部分该物质(0.15g)得到为固体的标题化合物(0.14g)。
m.p.156-159℃
MS(APCI)449(M+H)+
NMR(DMSO)8.47(1H，d)；8.41(1H，dd)；7.72-7.67(3H，m)；7.62(1H，s)；7.36-7.32(2H，m)；7.24(1H，d)；7.11(1H，dd)；4.45-4.39(1H，m)；3.62-3.56(1H，m)；3.50-3.37(8H，m)；2.93(2H，t)；2.83-2.79(1H，m)；2.73-2.69(3H，m)；1.92-1.88(1H，m)；1.71-1.66(1H，m)；1.28(3H，d)。
实施例43
(3R，4S)-4-[6-(3-吗啉-4-基-丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，草酸盐
将乙硼烷(10ml，1.0M四氢呋喃溶液)冷却到0℃并在氮气下搅拌。用15分钟向其中滴加(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，草酸盐(0.35g，实施例42c))的四氢呋喃(10ml)溶液。将所形成的无色溶液升到回流温度，并在回流下加热1小时。将该反应物冷却到室温，并用6M盐酸(2ml)酸化，于回流下加热0.5小时。将该溶液冷却并分配于乙醚和水之间。用2M氢氧化钠碱化该水层，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发除去溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用含2％三乙胺和1％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为油状物的游离碱标题化合物(0.25g)。将其用草酸的乙醚溶液处理得到为固体的标题化合物(0.15g)。
MS(APCI)435(M+H)+
NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；7.73(2H，d)；7.64(2H，dd)；7.35-7.26(3H，m)；7.12(1H，dd)；4.43-4.39(1H，m)；3.78(4H，br.s)；3.60-3.58(1H，m)；3.42-3.35(2H，m)；3.13(4H，br.s)；3.02(1H，t)；2.82-2.66(3H，m)；2.09-1.95(2H，m)；1.95-1.82(1H，m)；1.76-1.62(1H，m)；1.28(3H，d)。
实施例44
(3R，4S)-4-[6-(3-甲氨基丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，草酸盐
根据实施例43中所述的方法，由(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基丙酰胺(0.12g，实施例85c))和乙硼烷(10ml，1.0M四氢呋喃溶液)在四氢呋喃(30ml)中制备。后处理后，减压蒸发除去溶剂，用草酸的乙醚溶液处理该残留物得到为吸湿性固体的标题化合物(0.017g)。
MS(APCI)379(M+H)+
NMR(DMSO)8.67(1H，br.s)；8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；7.73(2H，dd)；7.63(2H，m)；7.33-7.26(3H，m)；7.12(1H，dd)；4.43-4.40(1H，m)；3.62-3.57(1H，m)；2.95-2.60(6H，m)；2.54(3H，s)；2.00-1.85(3H，m)；1.72-1.63(1H，m)；1.28(3H，d)。
实施例45
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-异丙基-4-吡啶-3-基-丁氧基)联苯基-3-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由3-氰基苯硼酸(0.40g)、(3S，4R)-3-(4-溴代苯氧基)-2-甲基-6-(3-吡啶基)己-4-醇(0.90g，实施例61d))、2M碳酸钠水溶液(2.72ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.160g)在乙醇(4ml)中制备。于90℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，将该溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为胶状物的标题化合物(0.54g)。
MS(APCI)387(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.35(2H，s)；8.07(1H，s)；7.95(1H，d)；7.75(1H，d)；7.69-7.5(4H，m)；7.25(1H，t)；7.1(2H，d)；5.0(1H，d)；4.2.4.12(1H，m)；3.7-3.6(1H，m)；2.85-2.72(1H，m)；2.7-2.65(1H，m)；2.2-2.05(1H，m)；1.85-1.55(2H，m)；0.9(6H，dd)。
实施例46
(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)联苯-4-基氧基]戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.190g，实施例33)、1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]吡咯烷(0.27g)、2M碳酸钠水溶液(0.75ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在乙醇(2ml)中制备。于90℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液，用乙醇溶解并再次浓缩(二次)。将残留物用丙酮研磨，然后通过硅胶过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物，高真空下24小时使其结晶。用乙醚研磨分离出泡沫状的标题化合物(0.194g)。
MS(APCI)447.2(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.46(4H，d)；7.22(1H，dd)；6.98(2H，d)；6.92(2H，d)；4.37(1H，dt)；4.15(2H，t)；3.88-3.85(1H，m)；2.83(3H，t)；2.78-2.67(1H，m)；2.73-2.63(4H，m)；2.2(1H，br)；1.89-1.80(6H，m)；1.30(3H，d)。
实施例47
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)联苯基-3-腈
a)5-溴代-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)苄腈
于70℃，将5-溴代-2-氟代苄腈(1.0g)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.65g)在乙腈(5ml)中混合4小时，冷却并倾入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶层析纯化该残留物，用2.5％含1％三乙胺的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.77g)。
MS(APCI)310，312(M+H)+
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)联苯基-3-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.190g，实施例33)、5-溴代-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)苄腈(0.31g，实施例47a))、2M碳酸钠水溶液(0.75ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在乙醇(2ml)中制备。于90℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液，用乙醇溶解并再次浓缩(二次)。将残留物用丙酮研磨，然后通过硅胶过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物，高真空下24小时使其结晶。用乙醚研磨分离出泡沫状的标题化合物(0.19g)。
MS(APCI)487.2(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.60-7.54(3H，m)；7.40(2H，dd)；7.24-7.22(1H，dd)；6.93(2H，dd)；6.70(1H，d)；5.40(1H，t)；4.38-4.35(1H，m)；3.87-3.83(1H，m)；3.76(4H，dd)；3.27(2H，q)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.75(1H，m)；2.70(2H，t)；2.54-2.49(4H，m)；2.20(1H，d)；1.89-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例48
(3R，4S)-4-(3’-甲磺酰基联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)1-溴代-3-甲磺酰基苯
将3-溴代硫代苯甲醚溶于甲醇(20ml)中，冷却到0℃(冰/水浴)。向其中加入Oxone(9.22g)的水(30ml)溶液，于室温下，将所形成的浑浊的淤浆搅拌3小时。用水稀释该反应混合物并用二氯甲烷萃取产物。用盐水洗涤合并的二氯甲烷组分，经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂得到为固体的小标题化合物(1.02g)。
m.p.63-64℃
GC/MS 236/238(M)+
1H NMR(CDCl3)8.10(1H，s)；7.89(1H，dd)；7.80(1H，dd)；7.47(1H，t)；3.08(3H，s)。
b)(2S，3R)-2-[4-(3’-甲磺酰基)联苯基氧基]-5-(吡啶-3-基)-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，实施例11))、1-溴代-3-甲磺酰基苯(0.23g，实施例48a))、乙醇(2ml)、甲苯(5ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)在回流下加热4小时制备。冷却后，减压浓缩该溶液。向残留物在甲醇(5ml)的溶液中加入浓盐酸(1ml)，于室温下将该悬浮液搅拌1小时。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.17g)。
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，br.s)；8.47(1H，br.s)；8.11(1H，t)；7.89-7.80(2H，m)；7.63(1H，d)；7.59-7.52(3H，m)；7.26-7.21(1H，m)；6.98(2H，dd)；4.43-4.39(1H，m)；3.92-3.83(1H，m)；3.09(3H，s)；2.96(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.25(1H，br.s)；1.90-1.82(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例49
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-甲酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、3-溴代-2-苯甲酰胺(0.20g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)，于90℃在乙醇(3ml)中加热2小时制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为固体的标题化合物(0.107g)。
m.p.74-76℃
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；8.11(2H，s)；7.80(1H，d)；7.75(1H，d)；7.64(3H，d)；7.50(1H，t)；7.42(1H，s)；7.30(1H，t)；7.02(2H，d)；5.31(1H，d)；5.02(1H，t)；3.57(1H，bs)；2.85-2.79(1H，m)；2.70-2.62(1H，m)；1.89-1.85(1H，m)；1.70-1.65(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例50
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-联苯-3-基氧基]-乙酰胺
a)2-(3-溴代苯氧基)-乙酰胺
于室温下，将2-氯代乙酰胺(5.6g)、3-溴代苯酚(10g)、碳酸钾(8.3g)和碘化钾(1g)在乙腈中的混合物搅拌72小时，过滤形成的混合物，用乙酸乙酯、然后水洗涤该固体。从沸腾的乙醇∶水(8∶2)中重结晶所述干燥的固体得到为固体的小标题化合物(13.8g)。
m.p.96-98℃
MS(APCI)228(M-H)+
1H NMR(DMSO)7.55(1H，br.s)；7.4(1H，br.s)；7.25(1H，t)；7.13-7.18(2H，m)；6.96(1H，dd)；4.45(2H，s)。
b)(2S，3R)-3-{4-[3-羟基-5-(3-吡啶基)戊-2-基氧基]苯基}苯氧基乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、2-(3-溴代苯氧基)乙酰胺(0.230g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制备。于90℃，将该反应混合物加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液，用乙醇溶解并再次浓缩(二次)。将残留物用丙酮研磨，然后通过硅胶过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到无色固体，从沸腾的乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)中重结晶得到为无色固体的标题化合物(0.138g)。
m.p.120-122℃
MS(APCI)407(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.15(1H，s)；8.46(1H，d)；7.56(1H，d)；7.49(2H，d)；7.37(1H，t)；7.3-7.19(2H，m)；7.1(1H，s)；6.95(2H，d)；6.86(1H，dd)；6.58(1H，br.s)；5.69(1H，br.s)；4.56(2H，s)；4.45-4.35(1H，m)；3.9-3.85(1H，m)；3.0-2.9(1H，m)；2.8-2.7(1H，m)；2.26(1H，br.s)；1.9-1.8(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例51
(2S，3R)-1-吡啶-3-基-4-(2’-三氟甲氧基联苯-4-基氧基)戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、2-溴代(三氟甲氧基)苯(0.26g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制备。于80℃，将该反应混合物在密封管制瓶中加热2小时。冷却后，减压浓缩该溶液，用丙酮溶解并经小的硅胶塞柱过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物(0.145g)。
MS(APCI)418(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.43-7.30(6H，m)；7.25-7.20(1H，m)；6.93(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.93-3.85(1H，m)；3.0-2.9(1H，m)；2.8-2.7(1H，m)；2.20(1H，br.s)；1.95-1.8(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例52
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-6-甲氧基联苯-3-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例33)、3-溴代-4-甲氧基苄腈(0.20g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)，于90℃加热4小时在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制备。后处理后，残留物经正相HPLC纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.17g)。
MS(APCI)389/390(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；7.60(1H，d)；7.56(2H，m)；7.40(2H，d)；7.23(1H，dd)；7.00(1H，d)；6.93(2H，d)；4.39(1H，m)；3.87(4H，m)；2.95(1H，m)；2.74(1H，m)；2.29(1H，br.s)；1.86(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例53
(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-甲氧基-5’-甲基联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例33)、5-溴代-2-氯代-4-甲氧基甲苯(0.12g)、2M碳酸钠水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g)，于90℃加热4小时在乙醇(5ml)中制备。后处理后，残留物经正相HPLC纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.13g)。
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.45(1H，dd)；7.57-7.54(1H，m)；7.46(2H，d)；7.24-7.21(1H，m)；7.12(1H，s)；6.95(1H，s)；6.90(2H，d)；4.38-4.36(1H，m)；3.87-3.85(1H，m)；3.78(3H，s)；2.98-2.91(1H，m)；2.77-2.69(1H，m)；2.33(3H，s)；2.19(1H，d)；1.87-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例54
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯基-3-甲酸甲酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、3-溴代-N-甲基苯甲酰胺(J.Org.Chem.；1963，28，3147-3149)(0.214g)、2M碳酸钠水溶液(0.25ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.05g)在乙醇(3ml)中制备。于80℃，将该反应混合物加热3小时。冷却后，减压浓缩该溶液。将残留物用丙酮研磨，然后通过硅胶过滤。减压浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并用正相HPLC纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。该产物经快速柱层析进一步纯化，用乙酸乙酯洗脱得到为固体的标题化合物(0.12g)。
m.p.54-55℃
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.96-7.95(1H，m)；7.65(2H，dd)；7.57-7.51(3H，m)；7.46(1H，t)；7.24-7.21(1H，m)；6.95(2H，dd)；6.26(1H，br)；4.40-4.38(1H，m)；3.88-3.85(1H，m)；3.05(3H，d)；2.95-2.92(1H，m)；2.78-2.72(1H，m)；2.32(1H，d)；1.89-1.83(2H，m)；1.32(3H，d)。实施例55(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]乙酸
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.6g，实施例33)、4-溴代苯乙酸(0.624g)、2M碳酸钠水溶液(2.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.5g)在乙醇(15ml)中制备。于100℃，将该反应混合物加热3小时。冷却后，减压浓缩该溶液。将水加入该残留物中，然后用乙醚洗涤。将该水层中和至pH7.11，过滤该固体，用乙醚洗涤得到为固体的标题化合物(0.431g)。
m.p.196-197℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，d)；8.40(1H，d)；7.63(1H，dt)；7.55-7.52(4H，m)；7.31-7.28(3H，m)；6.99(2H，dd)；5.0(1H，bs)；4.33-4.30(1H，m)；3.58-3.37(3H，m)；2.80-2.77(1H，m)；2.67-2.63(1H，m)；1.88-1.85(1H，m)；1.66-1.62(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例56
(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-联苯-2-基]乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例33)、2-溴代-4-(三氟甲基)乙酰苯胺(0.28g)、2M碳酸钠水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g)，在回流下加热2小时在乙醇(5ml)中制备。后处理后，残留物经正相HPLC纯化，用0-5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为固体的标题化合物(0.16g)。
m.p.44-47℃
MS(APCI)459(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.47(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.60-7.56(2H，m)；7.45-7.41(2H，m)；7.29-7.21(3H，m)；6.99(2H，d)；4.40-4.39(1H，m)；3.90-3.86(1H，m)；2.98-2.81(1H，m)；2.78-2.71(1H，m)；2.64(1H，br.s)；2.06(3H，s)；1.89-1.87(3H，m)；1.35(3H，d)。
实施例57
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-2-基]-N-甲基乙酰胺
a)2-(2-溴代-苯基)-N-甲基乙酰胺
向2-溴代苯基乙酸(2.15g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入甲胺(2M的四氢呋喃溶液，6ml)、4-二甲氨基吡啶(1.32g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚酰胺盐酸盐(2.055g)。于室温下，将该混合物搅拌16小时，然后，用2M氯化氢水溶液洗涤有机部分，经无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液得到固体(2.04g)。
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.60(1H，d)；7.33(2H，m)；7.17(1H，t)；5.40(1H，s)；3.72(2H，s)；2.79(3H，d)。
b)(2S，3R)-5-(3-吡啶基)-2-[4-(2(2-N-甲基乙酰胺)苯基)苯氧基]戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、2-(2-溴代苯基)-N-甲基乙酰胺(0.228g)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)，于90℃下加热90分钟在乙醇(3ml)中制备。冷却后，浓缩该溶液并与乙醇共沸两次以上。用丙酮研磨该残留物，通过硅胶过滤。浓缩滤液，溶于二氯甲烷中，经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体(0.055g)。
m.p.85-86℃
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.45(2H，d)；7.58(1H，d)；7.34-7.15(7H，m)；6.95(2H，d)；5.37(1H，s)；4.35(1H，t)；3.84(1H，t)；3.54(2H，s)；2.93(1H，m)；2.76(4H，m)；1.87(3H，m)；1.33(3H，d)。
实施例58
(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基联苯-4-基]乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、4-溴代-3-甲基乙酰苯胺(0.228g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)，在90℃下加热2小时在乙醇(3ml)中制备。后处理后，残留物经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后经反相HPLC纯化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸铵的水溶液洗脱得到油状的标题化合物(0.041g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(DMSO)9.9(1H，s)；8.45(1H，br.s)；8.39(1H，br.s)；7.64(1H，d)；7.46-7.43(2H，m)；7.32-7.29(1H，t)；7.19(2H，d)；7.08(1H，d)；6.94(2H，d)；5.01(1H，d)；4.30(1H，t)；3.60-3.52(1H，m)；2.85-2.79(1H，m)；2.71-2.63(1H，m)；2.20(3H，s)；2.05(3H，s)；1.89-1.85(1H，m)；1.71-1.66(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例59
(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]甲磺酰胺
a)3-溴代甲磺酰苯胺
将三乙胺(0.6ml)加入3-溴代苯胺(0.5ml)在二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中。于室温下，将该混合物搅拌15分钟，然后滴加甲磺酰氯(0.36ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。于室温下，将该反应混合物搅拌3小时。加入水，用二氯甲烷萃取该产物。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷、然后用甲醇洗脱，得到为固体的小标题化合物(0.662g)。
m.p.109℃
1H NMR(DMSO)9.99(1H，br.s)；7.37(1H，s)；7.31-7.26(2H，m)；7.24-7.15(1H，m)；3.04(3H，s)。
b)(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]甲磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、3-溴代甲磺酰苯胺(0.250g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)于90℃加热2小时在乙醇(3ml)中制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，然后经反相HPLC纯化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸铵的水溶液洗脱得到为油状物的标题化合物(0.060g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(DMSO)9.82(1H，br.s)；8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.64(1H，d)；7.50(2H，d)；7.41-7.31(4H，m)；7.14(1H，d)；7.01(2H，d)；5.01(1H，d)；4.37-4.31(1H，m)；3.61-3.52(1H，m)；3.02(3H，s)；2.87-2.78(1H，m)；2.70-2.62(1H，m)；1.91-1.82(1H，m)；1.71-1.62(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例60
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.30g，实施例33)、4-溴代苯磺酰胺(0.26g)、乙醇(6ml)、2M碳酸钠水溶液(1.0ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)于90℃加热6小时制备。后处理后，用硅胶柱层析纯化其残留物，用5∶95甲醇∶乙酸乙酯洗脱得到为固体的标题化合物(0.04g)。
m.p.222-223℃
MS(APCI)413/414(M-H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，s)；8.39(1H，d)；7.81(4H，q)；7.64(2H，d)；7.36(2H，br.s)；7.30(1H，dd)；7.04(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，m)；3.55(1H，m)；2.82(1H，m)；2.65(1H，m)；1.88(1H，m)；1.66(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例61
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-异丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯
用30分钟，将偶氮二甲酸二乙酯(17.5ml)的干燥甲苯(60ml)中的溶液滴加到三苯基膦(34g)、(R)-2-羟基-3-甲基丁酸甲酯(17g，J.Am.Chem.Soc.，(1990)，112，21，7659)和4-溴代苯酚(24g)的干燥甲苯(180ml)的冷却、搅拌的溶液中。将所形成的溶液于室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩到原体积的一半。加入异己烷(700ml)的混合物，于室温下将该混合物搅拌20分钟。过滤该溶液以便除去三苯基膦氧化物，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(1∶4)，然后用(2∶3)洗脱得到为油状物的小标题化合物(28g)。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H，d)；6.76(2H，d)；4.33(1H，d)；3.74(3H，s)；2.35-2.2(1H，m)；1.06(6H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基-1-丁醇
用3天，在冷却下分三份将硼氢化钠(11.8g)加入(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯(27.7g)的乙醇(400ml)的搅拌的溶液中。减压浓缩该反应物，将残留物分配于2M盐酸(400ml)和乙醚之间。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶异己烷(1∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物(13.7g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(2H，d)；6.82(2H，d)；4.15-4.05(1H，m)；3.85-3.75(2H，m)；2.15-2.0(1H，m)；0.99(3H，d)；0.96(3H，d)。
c)(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-(吡啶-3-基)-己-1-炔-3-醇
于-70℃将草酰氯(6.0ml)滴加到二甲基亚砜(7.5ml)的干燥二氯甲烷(300ml)的溶液中。将所形成的溶液搅拌15分钟，然后于-70℃滴加(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基-1-丁醇(13g)的干燥二氯甲烷(100ml)的溶液。将该混合物再搅拌15分钟，然后加入三乙胺(45ml)。搅拌下将该混合物温热至10℃。将该混合物用异己烷(600ml)稀释，搅拌10分钟，过滤并减压浓缩。将残留物溶于异己烷(500ml)和乙醚(50ml)，然后再过滤并减压浓缩。将残留物溶于干燥的四氢呋喃(100ml)中并在-78℃下加至1-锂-2-吡啶-3-基乙炔[通过于-78℃、搅拌下，用15分钟加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，30ml)至吡啶-3-基乙炔(8.0g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氢呋喃(150ml)溶液中制备]的溶液中。用30分钟，将该混合物温热至室温，倾至饱和的氯化铵的水溶液(200ml)中。分层，经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩。将残留物(20g)经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物，为3∶1的非对映体的混合物(15.9g)。
MS(APCI)360，362(M+H)+
d)(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-(吡啶-3-基)-3-己醇
将(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-(吡啶-3-基)-己-1-炔-3-醇(13.6g)溶于乙酸乙酯(350ml)中，使用10％铑炭(2.1g)作为催化剂，在3个大气压下将其氢化6天。在此期间，更换该催化剂和溶剂5次。通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩滤液得到残留物。将该混合物经HPLC纯化，用二氯甲烷2-丙醇(97∶3)洗脱得到含有还原和未还原的混合组分(6.0g)以及纯品(3S，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇(1.73g)和纯品(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇(2.73g)。
(3S，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇
1H NMR(CDCl3)8.46-8.43(2H，m)；7.48(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.20(1H，dd)；6.84(2H，d)；3.93(1H，dd)；3.85-3.75(1H，m)；2.95-2.83(1H，m)；2.78-2.65(1H，m)；2.15-2.05(2H，m)；1.9-1.65(2H，m)；0.95(3H，d)；0.92(3H，d)。
(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇
1H NMR(CDCl3)8.48-8.43(2H，m)；7.50(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.21(1H，dd)；6.86(2H，d)；4.06(1H，dd)；3.9-3.75(1H，m)；2.95-2.85(1H，m)；2.75-2.63(1H，m)；2.1-1.95(1H，m)；1.95-1.75(2H，m)；1.71(1H，d)；0.97(3H，d)；0.89(3H，d)。
e)3.[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基己基]吡啶
将氯化叔丁基二甲基硅烷固体(0.46g)加入(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇(0.93g)和咪唑(0.26g)的干燥二甲基甲酰胺(12ml)的溶液中，将所形成的溶液于室温下搅拌3天。加入水(100ml)和乙醚(100ml)。分离有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.70g)。
1H NMR(CDCl3)8.43-8.40(1H，m)；8.33(1H，d)；7.34(2H，d)；7.32-7.28(1H，m)；7.16(1H，dd)；6.86(2H，d)；4.03(1H，t)；4.0-3.9(1H，m)；2.7-2.55(2H，m)；2.15-2.05(1H，m)；1.95-1.75(2H，m)；1.01(3H，d)；0.99(3H，d)；0.89(9H，s)；0.08(3H，s)；0.09(3H，s)。
f)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-异丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
用5分钟，于-78℃将叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，1.7ml)滴加到3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基己基]吡啶(0.7g，实施例61e))和硼酸三异丙酯(0.75ml)的四氢呋喃(20ml)的溶液中。将该溶液再搅拌30分钟，然后再加入叔丁基锂(0.5ml)。搅拌30分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液(50ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)。分层，分出有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。其残留物经硅胶柱层析纯化，用乙醚洗脱得到回收的原料(0.29g)，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱得到(1S，2R)-4’-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-异丙基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸。将其溶于甲苯(5ml)和乙醇(3.5ml)中，加入3-溴代苯磺酰胺(0.37g)、2M碳酸钠水溶液(2ml)和四(三苯膦)钯(O)。将该混合物于100℃加热2小时，然后于室温下放置过夜。减压浓缩该反应混合物，加入甲醇(10ml)和浓盐酸(2ml)到残留物中。于室温下搅拌2小时后，减压浓缩该反应混合物。向残留物中加入水(50ml)并通过加入碳酸氢钠固体中和。用乙酸乙酯萃取水相，经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。将残留物(0.6g)经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷、然后用乙醚、然后用乙酸乙酯洗脱得到油状物(0.34g)。将其经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱。再将该物质用反相HPLC纯化两次，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸铵水溶液洗脱。将纯化后得到的物质用异己烷研磨得到固体(0.20g)。
MS(APCI)441(M+H)+
1H NMR 8.37(2H，s)；8.04(1H，t)；7.83(1H，d)；7.73(1H，d)；7.65-7.5(4H，m)；7.37(2H，s)；7.26(1H，dd)；7.12(2H，d)；5.02(1H，d)；4.17(1H，dd)；3.7-3.55(1H，m)；2.85-2.7(1H，m)；2.7-2.55(1H，m)；2.25-2.05(1H，m)；1.9-1.7(1H，m)；1.7-1.5(1H，m)；0.95(3H，d)；0.89(3H，d)。
实施例62
(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]脲
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例33)、4-溴代苯基脲(0.16g)、2M碳酸钠水溶液(0.25ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.1g)，在乙醇(3ml)中制备。反应混合物于100℃加热3小时。冷却后，减压浓缩该溶液。用丙酮研磨该残留物，然后通过硅胶过滤。减压浓缩该滤液，经快速柱层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为固体的标题化合物(0.046g)。
m.p.181-182℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.53(1H，s)；8.44(1H，s)；8.38(1H，d)；7.63(1H，d)；7.49-7.42(6H，m)；7.31-7.27(1H，m)；6.95(2H，d)；5.84(2H，s)；5.0(1H，s)；4.31-4.27(1H，m)；3.55-3.53(1H，m)；2.86-2.59(2H，m)；1.90-1.80(1H，m)；1.67-1.57(1H，m)；1.23(3H，d)。
实施例63
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基-联苯基-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
a)4-溴代-3-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
将1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.68g)加入到4-溴代-3-甲基苯甲酸(3.0g)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.78ml)和1-羟基苯并三唑水合物(1.89g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。于室温下，将该反应物搅拌24小时。减压浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物)3.55g)。
MS(APCI)313/315(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，br.s)；7.73(1H，dd)；7.44(1H，d)；7.30-7.22(1H，m)；3.86(2H，q)；3.29(2H，t)；3.27-3.23(4H，m)；2.30(3H，s)；2.05-1.98(4H，m)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基-联苯基-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例33)、4-溴代-3-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺(0.31g，实施例63a))、2M碳酸钠水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.012g)，在回流下加热4小时在乙醇(5ml)中制备。后处理后，残留物经正相HPLC纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为油状物的标题化合物(0.14g)。
MS(APCI)488(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.82(1H，br.t)；8.51(1H，d)；8.45(1H，dd)；8.0(1H，s)；7.92(1H，d)；7.56(1H，d)；7.27(1H，s)；7.25-7.22(1H，m)；7.21(2H，d)；6.92(2H，d)；4.42-4.39(1H，m)；3.93(2H，q)；3.91-3.87(1H，m)；3.60(4H，m)；3.41(2H，t)；3.01-2.93(1H，m)；2.78-2.70(1H，m)；2.50(1H，br.s)；2.27(3H，s)；2.16(4H，br.s)；1.91-1.83(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例64
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺
a)(N-2，2，2-三氟乙基)-3-溴代苯磺酰胺
将3-溴代苯磺酰氯(1.27g)加入2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(0.8g)和三乙胺(1.7ml)的四氢呋喃(30ml)的搅拌的溶液中，于室温下将所形成的混合物搅拌20小时。浓缩该反应混合物，将残留物分配于乙醚(20ml)和2M盐酸(30ml)之间。分离该混合物，用乙醚萃取水层，经无水硫酸镁干燥合并的萃取物并浓缩。残留物从己烷中重结晶得到为固体的标题化合物(0.60g)。
m.p.98-99℃
MS(GC)317，319(M)+
1H NMR(CDCl3)8.02(1H，t)；7.81(1H，ddd)；7.74(1H，ddd)；7.42(1H，t)；4.95(1H，t)；3.71(2H，m)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例33)、(N-2，2，2-三氟乙基)-3-溴代苯磺酰胺(0.25g，实施例64a))、2M碳酸钠水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g)，在90℃下加热2小时在乙醇(5ml)中制备。后处理后，残留物经正相HPLC纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为固体的标题化合物(0.17g)。
m.p.47-48℃
MS(APCI)495(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.46(1H，d)；8.42(1H，dd)；8.01(1H，s)；7.78-7.70(2H，m)；7.58-7.49(2H，m)；7.45(2H，d)；7.26-7.22(1H，m)；6.93(2H，d)；4.41-4.29(1H，m)；3.86-3.80(1H，m)；3.70(2H，q)；2.97-2.91(1H，m)；2.77-2.67(1H，m)；1.88-1.81(2H，m)；1.30(3H，d)。
实施例65
(1S，2R)-1-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]-3-甲脲
a)N-(4-溴代苯基)-N’-甲基脲
将甲胺的四氢呋喃溶液(2M，4ml)加入异氰酸苯酯(1.06g)的溶液中。所形成的产物立即沉淀。用己烷(100ml)稀释该反应混合物，然后过滤得到为泡沫状的小标题化合物(0.90g)。
MS(APCI)229(M-H)-
1H NMR(DMSO)8.63(1H，s)；7.37(4H，s)；6.03(1H，q)；2.62(3H，d)。
b)(1S，2R)-1-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]-3-甲脲
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.149g，实施例33)、(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.149g，实施例33)、N-(4-溴代苯基)-N’-甲基脲(0.225g)、2M碳酸钠水溶液(1.0ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.028g)在乙醇(3ml)中制备。于100℃在密封的管制瓶中加热反应混合物2小时。冷却后，减压浓缩该溶液。经硅胶层析纯化该残留物，用四氢呋喃∶己烷(1∶1)洗脱。将残留物经硅胶层析进一步纯化，用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)洗脱。残留物经反相HPLC进一步纯化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸铵的水溶液洗脱。减压浓缩HPLC的各组分，将残留物溶于乙醇中，过滤并减压浓缩得到为固体的标题化合物(0.050g)。
m.p.139-141℃
MS(APCI)406(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.54(1H，s)；8.44(1H，s)；8.39(1H，d)；7.63(1H，d)；7.49(2H，d)；7.45(4H，s)；7.30(1H，t)；6.95(2H，d)；6.01(1H，d)；4.98(1H，d)；4.29(1H，五重峰)；3.6-3.5(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.7-2.6(4H，m)；1.9-1.8(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.24(3H，s)。
实施例66
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]-N-异丙基乙酰胺
将(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]乙酸(实施例55，0.07g)、异丙胺(0.012g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.038g)和1-羟基苯并三唑(0.027g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，于室温下搅拌16小时。真空蒸馏除去二甲基甲酰胺，将残留物溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-10％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为固体的标题化合物(0.061g)。
m.p.103-104℃
MS(APCI)433(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，dd)；7.58-7.49(5H，m)；7.30-7.26(2H，m)；7.25-7.20(1H，m)；6.95(2H，dd)；5.2(1H，br.s)；4.40-4.37(1H，m)；4.12-4.05(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；3.56(2H，s)；2.96-2.91(1H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.13(1H，d)；1.90-1.81(2H，m)；1.30(3H，d)；1.10(6H，d)。
实施例67
(1S，2R)-N-环丙基-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]-乙酰胺
根据实施例66中所述的方法，将(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]乙酸(实施例55，0.07g)、环丙胺(0.011g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.038g)和1-羟基苯并三唑(0.027g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，于室温下搅拌16小时。真空蒸馏除去二甲基甲酰胺，将残留物溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-10％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为固体的标题化合物(0.063g)。
m.p.117-118℃
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，dd)；7.55-7.48(5H，m)；7.29-7.26(1H，m)；7.25-7.20(2H，m)；6.96(2H，dd)；5.50(1H，br.s)；4.41-4.37(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.57(2H，s)；3.05-2.90(1H，m)；2.80-2.65(2H，m)；2.18(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)；0.75-0.70(2H，m)；0.45-0.40(2H，m)。
实施例68
(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮
根据实施例66中所述的方法，将(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]乙酸(实施例55，0.07g)、吡咯烷(0.014g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.038g)和1-羟基苯并三唑(0.027g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，于室温下搅拌16小时。真空蒸馏除去二甲基甲酰胺，将残留物溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-10％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为玻璃体的标题化合物(0.068g)。
MS(APCI)435(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.50-7.47(4H，m)；7.32(2H，d)；7.24-7.22(1H，m)；6.95-6.92(2H，m)；4.40-4.36(1H，m)；3.87-3.86(1H，m)；3.68(2H，s)；3.53-3.44(4H，m)；3.0-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.15(1H，d)；2.0-1.80(6H，m)；1.30(3H，d)。
实施例69
(1S，2R)-2-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-5-磺酰胺
a) 3-溴代-4-甲基苯磺酰胺
将3-溴代-4-甲基苯胺(3.0g)在浓盐酸(15ml)中的溶液冷却到5℃以下。滴加亚硝酸钠(1.17g)的水(4ml)溶液，同时维持内温低于5℃。加料完成后，加入无水氯化镁(2.0g)(注意放热)。于0℃制备二氧化硫的冰乙酸(40ml)的饱和溶液，加入氯化铜(II)。于室温下，向该乙酸溶液中加入重氮盐溶液，将该混合物温热至30℃。1小时后，将该混合物倾入饱和盐水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物溶于四氢呋喃(50ml)中，加入氢氧化铵(50ml)。2小时后，用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。粗品物质经硅胶柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶异己烷洗脱，得到为固体的小标题化合物(0.49g)。
MS(APCT-ve)249/251(M-H)-
1H NMR(CDCl3)8.09(1H，s)；7.76(1H，d)；7.38(1H，d)；4.85(2H，br.s)；2.48(3H，s)。
b)(1S，2R)-2-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-5-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，实施例33)、3-溴代-4-甲基苯磺酰胺
(0.25g，实施例69a))、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)于90℃加热3小时制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.19g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.48(1H，s)；8.44(1H，d)；7.78(1H，s)；7.77(1H，d)；7.57(1H，d)；7.39(1H，d)；7.25(1H，d)；7.21(2H，d)；6.93(2H，d)；5.00(2H，br.s)；4.40(1H，m)；3.87(1H，m)；2.95(1H，m)；2.75(1H，m)；2.33(3H，s)；1.85(2H，m)；1.33(3H，d)。
实施例70
(1S，2R)-2，2，2-三氟-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
a)N-(3-溴代-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
将N-(3-溴代苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(J.Chem.Soc.，1952，4014)的四氢呋喃(3ml)溶液滴加到氢化钠(0.16g)的四氢呋喃(5ml)溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌30分钟。滴加碘甲烷(0.25ml)至该反应混合物中，并将其于室温下搅拌过夜。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用异己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.385g)。
1H NMR(CDCl3)7.57(1H，d)；7.43(1H，s)；7.32(1H，t)；7.21(1H，d)；3.35(3H，s)。
b)(1S，2R)-2，2，2-三氟-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、N-(3-溴代-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(0.282g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.020g)，于90℃加热2小时在乙醇(3ml)中制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。将得到的产物溶于二氯甲烷(3ml)中，冷却到0℃。滴加三氟乙酸酐(0.09ml)，将该反应混合物于室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。加入甲醇(10ml)和水(10ml)，于室温下将所形成的混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该产物，经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩得到为油状物的标题化合物(0.148g)。
MS(APCI)459(M+H)+
1HNMR(CDCl3)8.82(1H，s)；8.65(1H，d)；8.18(1H，d)；7.74(1H，t)；7.57(1H，d)；7.52-7.45(3H，m)；7.40(1H，s)；7.18(1H，d)；6.97(2H，d)；5.10(1H，br.s)；4.42-4.36(1H，m)；3.84-3.79(1H，m)；3.40(3H，s)；3.18-3.10(1H，m)；3.02-2.94(1H，m)；1.96-1.90(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例71
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3，4-二腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.197g，实施例33)、4-碘代-1，2-二氰基苯(0.421g，Can.J.Chem.，1985，63，3057)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.054g)在乙醇(3ml)中制备。将该反应混合物于90℃在密封的管制瓶中加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。残留物再次经硅胶层析纯化，用二氯甲烷2-丙醇(19∶1)洗脱。其残留物再经反相HPLC纯化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸铵水溶液洗脱。减压浓缩HPLC的各组分，将残留物溶于二氯甲烷中，过滤并减压浓缩。用乙醚研磨残留物得到为固体的标题化合物(0.060g)。
m.p.135.5-137℃
MS(APCI)384(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.47-8.43(2H，m)；8.38(1H，dd)；8.25-8.12(2H，m)；7.79(2H，d)；7.63(1H，dt)；7.30(1H，dd)；7.06(2H，d)；5.03(1H，d)；4.41(1H，五重峰)；3.63-3.5(1H，m)；2.9-2.75(1H，m)；2.75-2.6(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.75-1.55(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例72
(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[3’-(吡咯烷-1-磺酰基)联苯-4-基氧基]戊-3-醇
a)3-溴代苯磺酸吡咯烷基酰胺
将吡咯烷(0.33ml)和三乙胺(0.6ml)的二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到3-溴代苯磺酰氯(1g)的二氯甲烷(20ml)的搅拌下的溶液中，将该混合物于室温下搅拌18小时。将该反应物倾入水中，用二氯甲烷萃取该含水的混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到油状物。将其经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶4)洗脱得到为固体的小标题化合物(1.10g)。
m.p.82-84℃
MS(APCI)(M+H)+
1H NMR(DMSO)7.95-7.9(2H，m)；7.5-7.8(1H，m)；7.60(1H，t)；3.2-3.13(4H，m)；1.75-1.6(4H，m)。
b)(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[3’-(吡咯烷-1-磺酰基)联苯-4-基氧基]戊-3-醇
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，实施例33)、3-溴代苯磺酸吡咯烷基酰胺(0.290g)、2M碳酸钠水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制备。将该反应混合物于90℃加热4小时。冷却后，减压浓缩该溶液，溶于乙醇中再次浓缩(二次)。用丙酮研磨该残留物，然后经硅胶过滤。减压浓缩该滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到胶状物，将其进一步经反相HPLC纯化得到为泡沫状的标题化合物(0.137g)。
MS(APCI)467(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，s)；8.38(1H，d)；7.95-7.88(2H，m)；7.75-7.6(5H，m)；7.30(1H，q)；7.4(2H，d)；5.01(1H，d)；4.4-4.3(1H，m)；3.6-3.5(1H，m)；3.18(4H，t)；2.9-2.6(2H，br.m)；1.92-1.8(1H，m)；1.7-1.6(5H，m)；1.25(3H，d)。
实施例73
(1S，2R)-6-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-联苯-3-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例33)、3-溴代-4-氟代苄腈(0.27g)、2M碳酸钠水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.019g)，于90℃加热4小时在乙醇(5ml)中制备。后处理后，将该残留物经正相HPLC纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为油状物的标题化合物(0.22g)。
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.73(1H，dd)；7.62-7.54(2H，m)；7.45(2H，dd)；7.43-7.22(2H，m)；6.97(2H，d)；4.42-4.39(1H，m)；3.87-3.86(1H，m)；2.96-2.94(1H，m)；2.76-2.72(1H，m)；2.21(1H，d)；1.90-1.82(1H，m)；1.32(3H，d)。
实施例74
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-联苯基-3-磺酰胺
a)3-溴代-5-三氟甲基苯磺酰胺
将3-氨基-5-溴代三氟甲苯加入浓盐酸(20ml)中并冷却到-5℃。以维持温度低于0℃的速度滴加亚硝酸钠(3.88g)的饱和水(4ml)溶液。加入氯化镁(8g)(注意放热)，将所形成的混合物搅拌下加入于室温下的、含有氯化铜(2.75g)的二氧化硫的乙酸(37.5ml)和甲苯(20ml)的饱和溶液中。将该混合物搅拌16小时，倾入水中并用甲苯萃取。用水、稀的碳酸氢钠洗涤合并的甲苯萃取物，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将该残留物溶于四氢呋喃(200ml)中，加入880氨水(50ml)至该溶液中。于室温下，将该混合物搅拌4小时，然后减压浓缩。将残留物分配于水和乙酸乙酯之间。经无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物并浓缩得到为固体的小标题化合物(4.2g)。
m.p.174-175℃
MS(APCI)302/304(M-H+)
1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s)；8.27(1H，s)；8.11(1H，s)；7.72(2H，s)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-联苯基-3-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例33)、3-溴代-5-三氟甲基苯磺酰胺(0.40g，实施例74)、2M碳酸钠水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.019g)，于90℃加热4小时在乙醇(5ml)中制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为固体的标题化合物(0.24g)。
m.p.57-59℃
MS(APCI)481(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.49(1H，d)；8.45(1H，dd)；8.26(1H，s)；8.09(1H，s)；7.95(1H，s)；7.59-7.56(1H，m)；7.54(2H，d)；7.26-7.22(1H，m)；6.98(2H，d)；5.18(2H，br.s)；4.42-4.39(1H，m)；3.87-3.84(1H，m)；2.95-2.93(1H，m)；2.77-2.73(1H，m)；1.90-1.82(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例76
(1S，2R)-N-[3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]-乙酰胺
a)2-氟代-4-碘代-乙酰苯胺
将2-氟代-4-碘代苯胺(5.0g)于回流下在乙酸酐(50ml)中加热。通过倾入水中骤冷该反应物，用乙酸乙酯萃取该产物。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。经硅胶快速层析纯化该产物，用4∶1异己烷∶乙酸乙酯洗脱得到为固体的小标题化合物(0.390g)。
m.p.155-156℃
MS(GCMS)279(M+)
1H NMR(CDCl3)9.78(1H，br.s)；7.73(1H，t)；7.65(1H，m)；7.50(1H，bd)；2.08(3H，s)。
b)(1S，2R)-N-[3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-4-基]-乙酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.200g，实施例33)、2-氟代-4-碘代-乙酰苯胺(0.279g，实施例76a))、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.67ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.030g)，于90℃加热4小时制备。后处理后，用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱为泡沫状物的标题化合物(0.107g)。
MS(APCI)409(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，m)；8.45(1H，m)；8.32(1H，t)；7.56(2H，m)；7.45(2H，m)；7.20-7.32(3H，m)；6.93(2H，d)；4.38(1H，m)；3.86(1H，bm)；2.95(1H，m)；2.73(1H，m)；2.35(1H，br.s)；2.39(3H，s)；1.85(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例77
(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲基-联苯-3-甲酸甲酰胺
a)3-溴代-4-甲基苯甲酸，甲基酰胺
将草酰氯(1.45ml)滴加到3-溴代-4-甲基苯甲酸(3.5g)的二氯甲烷(25ml)和二甲基甲酰胺(1滴)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时。减压除去溶剂，将残留物溶于四氢呋喃(10ml)中。滴加该溶液的一份(5ml)到甲胺的四氢呋喃的搅拌的溶液(2M，10ml)中，于室温下搅拌3天。将该混合物倾入水中，分出有机相。用二氯甲烷萃取有机相，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(3∶1)洗脱得到为固体的小标题化合物(1.33g)。
m.p.114-116℃
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.5(1H，br.d)；8.03(1H，d)；7.74(1H，dd)；2.77(3H，d)；2.52-2.48(3H，m)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲基-联苯基-3-甲酸甲酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例33)、3-溴代-4-甲基苯甲酸，甲基酰胺(0.30g)、2M碳酸钠水溶液(0.66ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.038g)在乙醇(3ml)中制备。于90℃加热该反应混合物4小时。冷却后，减压浓缩该溶液，溶于乙醇并再次浓缩(二次)。将残留物用丙酮研磨，然后通过硅胶过滤。减压浓缩该滤液，溶于二氯甲烷中，过滤并经正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到油状物，将其进一步通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.20g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.40(3H，m)；7.73-7.6(3H，m)；7.39-7.25(4H，m)；6.98(2H，d)；5.00(1H，d)；4.33(1H，t)；3.56(1H，d)；2.87-2.6(5H，m)；2.27(3H，s)；1.95-1.82(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.25(3H，d)。
实施例78
(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
a)5-溴代-2-甲基苯胺
将5-溴代-2-甲基硝基苯(3.00g)、铁粉(3.11g)和氯化铵(2.97g)在3∶1乙醇∶水(50ml)中的淤浆于回流温度下下加热1小时。将该混合物倾入10％氢氧化钠水溶液中，通过硅藻土过滤。然后，用乙酸乙酯萃取滤液，用盐水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到为油状物的小标题化合物(2.64g)。
1H NMR(CDCl3)6.89(1H，d)；6.79(2H，m)；3.64(2H，br.s)；2.10(3H，s)。
b)5-溴代-2-甲基苯磺酰胺
根据实施例69a)中所述的方法，由5-溴代-2-甲基苯胺(2.60g，实施例78a))、亚硝酸钠(1.05g)、浓盐酸(20ml)、无水氯化镁(2.6g)、二氧化硫饱和以及含有氯化铜(II)(0.37g)的乙酸(50ml)制备。正常后处理，然后用氢氧化铵(50ml)处理，然后正常处理得到为固体的小标题化合物(0.42g)。
MS(APCI)248/250(M-H)+
1H NMR(CDCl3)8.15(1H，s)；7.58(1H，d)；7.20(1H，d)；4.86(2H，br.s)；2.63(3H，s)。
c)(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，实施例33)、5-溴代-2-甲基苯磺酰胺(1.7g，实施例78a)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.7ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)在80℃下加热3小时制备。后处理后，通过正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.10g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，s)；8.45(1H，d)；8.20(1H，s)；7.63(1H，d)；7.56(1H，d)；7.50(2H，d)；7.37(1H，d)；7.24-7.21(1H，m)；6.95(2H，d)；4.95(2H，s)；4.42-4.38(1H，m)；3.87(1H，br.s)；2.98-2.91(1H，m)；2.77-2.71(4H，m)；2.26(1H，br.s)；1.94-1.79(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例79
(1S，2R)-3-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
a)4-溴代-2-甲基苯磺酰胺
根据实施例69a)的方法，由3-溴代-4-甲基苯胺(2.60g，实施例78a))、亚硝酸钠(1.05g)、浓盐酸(20ml)、无水硫酸镁(2.6g)用二氧化硫饱和的盐酸(50ml)和氯化铜(II)(0.37g)制备。正常后处理后，用氢氧化铵(50ml)处理，然后同样后处理得到为固体的小标题化合物(1.51g)。
m.p.179-180℃
MS(APCI)250/251(M-H)+
1H NMR(CDCl3)7.76(1H，d)；7.64(2H，m)；7.59(1H，d)；7.49(2H，br.s)；2.57(3H，s)。
b)(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，实施例33)、4-溴代-2-甲基苯磺酰胺(1.7g，实施例79a)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(0.7ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)在80℃下加热3小时制备。后处理后，通过正相HPLC纯化残留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.13g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；8.05(1H，d)；7.57-7.46(5H，m)；7.26-7.21(1H，m)；6.97(2H，d)；4.83(2H，s)；4.42-4.39(1H，m)；3.92-3.83(1H，m)；3.01-2.91(1H，m)；2.79-2.69(4H，m)；2.17-2.14(1H，m)；1.90-1.82(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例80
(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺
b)(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺
根据实施例12b)中所述的方法，由4-[(2S，3R)-5-(吡啶-3-基)-3-羟基-戊-2-基氧基]-苯硼酸(0.20g，实施例33)、4-溴代-2-氟代苯磺酰胺(0.20g)、乙醇(3ml)、2M碳酸钠水溶液(1.0ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)在90℃下加热3小时制备。后处理后，通过正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，然后从含水乙醇中重结晶得到为固体的标题化合物(0.11g)。
m.p.178.5-179.5℃
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.44(1H，s)；8.39(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.65(7H，m)；7.30(1H，dd)；7.03(2H，d)；5.01(1H，d)；4.37(1H，m)；3.55(1H，m)；2.80(1H，m)；2.65(1H，m)；1.84(1H，m)；1.64(1H，m)；1.24(3H，d)。
实施例81
(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯基-4-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，实施例33)、4-溴代-2-氟代苄腈(0.16g)、2M碳酸钠水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)在90℃下加热4小时，在乙醇(3ml)中制备。后处理后，残留物通过正相HPLC纯化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为胶状物的标题化合物(0.14g)。
MS(APCI)377/378(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.46(1H，d)；7.64(1H，dd)；7.24(1H，dd)；7.52(3H，m)；7.43(1H，dd)；7.37(1H，dd)；6.98(2H，d)；4.41(1H，m)；3.85(1H，m)；2.96(1H，m)；2.75(1H，m)；2.25(1H，br.s)；1.87(2H，m)；1.32(3H，d)。
实施例82
(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯基-3-甲酰胺，盐酸盐
a)2-氟代-5-溴代苯甲酰胺
5-溴代-2-氟代苄腈(0.370g)在浓硫酸(10ml)中，于110℃加热1小时。冷却后，用冰冷的水稀释该反应物，用乙酸乙酯萃取该淤浆，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到为固体的小标题化合物(0.328g)。
1H NMR(CDCl3)8.26(1H，m)；7.61(1H，m)；7.05(1H，m)；6.64(1H，bs)；5.89(1H，br.s)。
b)(2S，3R)-2-(4’-氟代-3’-甲酰胺-4-联苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-戊-3-醇，盐酸盐
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.200g，实施例11)、5-溴代-2-氟代苯甲酰胺(0.158g，实施例82a)、乙醇(1ml)、2M碳酸钠水溶液(0.48ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.030g)在60℃加热8小时制备。冷却后，蒸发反应混合物，并与乙醇共沸。残留物溶于丙酮，经硅胶滤垫过滤，蒸发得到油状物，将其于室温下，在甲醇(4ml)和浓盐酸(1ml)中搅拌1小时。反应物用冰浴冷却，用水稀释，小心加入碳酸氢钠溶液碱化至pH9。用乙酸乙酯萃取产物，合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用正相HPLC纯化其残留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.040g)。
MS(APCI)395(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.46(1H，m)；8.30(1H，m)；7.66(1H，m)；7.56(1H，m)；7.50(2H，d)；7.20(2H，m)；6.97(2H，d)；6.74(1H，br.m)；5.98(1H，br.s)；4.39(1H，m)；3.87(1H，m)；2.74(1H，m)；2.44(1H，br.s)；2.17(1H，s)；1.84(2H，m)；1.31(3H，d)。
实施例85
(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基-丙酰胺
a)(2S，3R)-3-[6-(3-羟基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯
根据实施例40a)中所述，由(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.68g，实施例10)、丙烯酸甲酯(0.76g)、乙酸钯(0.04g)、三-邻-甲苯基膦(0.11g)和三乙胺(2ml)在乙腈(10ml)中制备。后处理后，经硅胶快速柱层析纯化粗品物质，用20％丙酮的异己烷溶液，然后用50％丙酮的异己烷溶液洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.73g)。
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.85(1H，s)；7.79(1H，d)；7.73(1H，d)；7.64(1H，dd)；7.61(1H，dd)；7.56(1H，d)；7.24-7.20(1H，m)；7.16(1H，dd)；7.12(1H，dd)；6.52(1H，d)；4.53-4.50(1H，m)；3.94-3.88(1H，m)；3.83(3H，s)；2.99-2.92(1H，m)；2.81-2.73(1H，m)；2.18(1H，br.s)；1.92-1.85(2H，m)；1.36(3H，d)。
b)(2S，3R)-3-[6-(3-羟基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯
根据实施例40b)中所述的方法，由(2S，3R)-3-[6-(3-羟基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯(0.73g，实施例84b))、10％钯炭(0.2g)和乙醇(50ml)制备。后处理后，经硅胶快速柱层析纯化粗品物质，用5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到油状物(0.57g)。
MS(APCI)394(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；7.69(1H，d)；7.63(1H，d)；7.56(2H，dd)；7.30(1H，d)；7.24-7.21(1H，m)；7.10(2H，d)；4.49-4.48(1H，m)；3.98-3.87(1H，m)；3.67(3H，s)；3.08(2H，t)；3.09-3.06(1H，m)；2.72-2.69(3H，m)；1.80(1H，br.s)；1.89-1.85(2H，m)；1.35(3H，d)。
c)(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基-丙酰胺
于0℃，在氮气下将三甲基铝(2.9ml，2.0M的甲苯溶液)小心地加入甲胺盐酸盐(0.39g)的甲苯(6ml)的搅拌的溶液中。在加料的过程中，将反应物的温度保持在0℃-5℃。然后，用约1小时将反应混合物恢复到室温。将该铝/氨化物试剂加入到(2S，3R)-3-[6-(3-羟基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯(0.57g，实施例84b))的甲苯(20ml)溶液中，于氮气下，回流温度下加热16小时。冷却后，用2M盐酸酸化该反应混合物并搅拌1小时。分出水层，加入饱和的碳酸氢钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并乙酸乙酯部分，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发除去溶剂，通过硅胶快速柱层析纯化，用5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为固体的标题化合物(0.2g)。
m.p.68-70℃
MS(APCI)393(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.46(1H，d)；7.68(1H，d)；7.63(1H，d)；7.55(2H，d)；7.30(1H，dd)；7.24-7.20(1H，m)；7.12-7.08(2H，m)；5.32(1H，br.s)；4.05-4.47(1H，m)；3.91-3.88(1H，m)；3.10(2H，t)；3.01-2.90(1H，m)；2.85-2.70(4H，m)；2.53(2H，t)；2.21(1H，d)；1.90-1.84(2H，m)；1.34(3H，d)。
实施例86
3-氰基-4-氟代苯硼酸
于-78℃，用20分钟，将正丁基锂(5.6ml，2.5M己烷溶液)加入到5-溴代-2-氟代苄腈和硼酸三异丙酯(3.46ml)的四氢呋喃(10ml)的溶液中。于-78℃，将所形成的溶液搅拌30分钟，然后加入2M盐酸(20ml)骤冷，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并浓缩。残留物用乙醚∶己烷1∶2研磨纯化得到为固体的小标题化合物(1.24g)。
m.p.＞250℃
MS(APCI-ve)164(M-H)-
1H NMR(DMSO/D2O)8.20(1H，dd)；8.16-8.12(1H，m)；7.53-7.49(1H，m)。
实施例87
(1S，2R)-4-氟代-4’-(1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-联苯-3-腈
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丁酸甲酯
根据实施例1a)中所述的方法，由偶氮二甲酸二乙酯(7.8g)、4-溴代苯酚(7.8g)、三苯基膦(11.8g)和R-2-羟基丁酸甲酯(5.31g，Tetrahedron，35，1601)，在无水四氢呋喃中制备。后处理后，通过硅胶快速柱层析纯化粗品物质，用30％二氯甲烷的异己烷溶液洗脱得到为油状物的小标题化合物(7.53g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(2H，dt)；6.76(2H，dt)；4.52(1H，t)；3.75(3H，s)；2.03-1.94(2H，m)；1.07(3H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醇
根据实施例4b)中所述的方法，由(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丁酸甲酯(7.53g，实施例87a))和硼氢化钠(1.09g)在乙醇(100ml)中制备。后处理后，通过快速硅胶柱层析纯化粗品物质，用二氯甲烷洗脱得到为油状物的小标题化合物(5.24g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(2H，dt)；6.83(2H，dt)；4.28-4.21(1H，m)；3.85-3.70(2H，m)；1.85-1.81(1H，m)；1.77-1.57(2H，m)；0.96(3H，t)。
c)(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-1-炔-3-醇
将新活化(于300℃烘箱中干燥)的粉末状的分子筛(20g，3，＜5微米)加入到(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醇(5.24g，87b))和二铬酸吡啶鎓(12.07g)的无水二氯甲烷(200ml)的溶液中。将该混合物用无水乙酸(2滴)处理，在氮气下搅拌2小时。将硅藻土(10g)加入该反应混合物中并将其搅拌20分钟。将异己烷(100ml)加入加入其中，过滤该混合物。减压浓缩滤液，用乙醚研磨该得到的残留物。将其经无水硫酸镁过滤并减压浓缩滤液。将所得到的残留物假定为(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醛并将其溶于无水四氢呋喃(40ml)中。于-70℃，氮气下滴加正丁基锂(5.88ml，2.5M己烷溶液)到吡啶-3-基乙炔(1.6g，J.Amer.Chem.Soc.，1935，57，1284)的无水四氢呋喃(80ml)的溶液中。搅拌20分钟后，在维持反应温度为-70℃的条件下，滴加(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醛的四氢呋喃溶液中。然后，将反应混合物缓慢温热至0℃并倾入盐水(200ml)中。分出有机层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机部分并经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液得到油状物，将其经硅胶快速柱层析纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。得到为油状物的小标题化合物(3.42g)。
MS(APCI)348(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.70(1H，dd)；8.51(1H，dd)；7.69-7.65(1H，m)；7.40-7.36(2H，m)；7.27-7.23(1H，m)；6.93-6.88(2H，m)；4.81(1H，t)；4.37-4.33(1H，m)；3.24(1H，d)；1.94-1.89(2H，m)；1.08-1.01(3H，m)。
d)(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-3-醇
根据实施例1d)中所述的方法，由(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-1-炔-3-醇(3.42g，实施例87c))和5％铑炭(0.5g)在乙酸乙酯(100ml)中制备。后处理后，经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到非对映体的混合物。通过正相HPLC分离该混合物，用2％丙-2-醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为作为第二个洗脱物的小标题化合物(主要非对映体)(2g)。
MS(APCI)350(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.48(1H，s)；8.45(1H，d)；7.52(1H，dt)；7.38-7.34(2H，m)；7.23-7.20(1H，m)；6.82-6.77(2H，m)；4.15-4.10(1H，m)；3.83(1H，br.s)；2.96-2.89(1H，m)；2.73-2.66(1H，m)；2.08(1H，br.s)；1.89-1.61(4H，m)；0.95(3H，t)。
e)(1S，2R)-4-氟代-4’-(1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-3-醇(0.3g，实施例87d))、3-氰基-4-氟代苯硼酸(0.17g，实施例86)、乙醇(3.0ml)、2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.03g)，于100℃加热4小时制备。后处理后，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用异己烷∶丙酮(2∶1)洗脱得到为油状物的标题化合物(0.17g)。
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，s)；8.46(1H，d)；7.75-7.70(2H，m)；7.57(1H，d)；7.42(2H，d)；7.28-7.21(2H，m)；7.00(2H，d)；4.27-4.23(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；2.98-2.91(1H，m)；2.76-2.68(1H，m)；2.05(1H，br.s)；1.91-1.67(4H，m)；0.99(3H，t)。
实施例88
(1S，2R)-4’-[1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-氟代联苯基-3-磺酰胺
a)(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)己基]吡啶
向(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-3-醇(1.34g，实施例87d))的干燥N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中，加入叔丁基二甲基硅烷基氯(0.80g)和咪唑(0.77g)，于50℃将所形成的溶液加热20小时。真空浓缩该溶液。通过加入饱和的碳酸氢钠溶液碱化该残留物，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱得到为油状物的小标题化合物(0.71g)。
MS(APCI)466(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.43(1H，dd)；8.40(1H，d)；7.41-7.33(1H，m)；7.34(2H，d)；7.20-7.16(1H，m)；6.76(2H，d)；4.11-4.08(1H，m)；3.92-3.90(1H，m)；2.88-2.78(2H，m)；1.98-1.71(4H，m)；0.96(3H，t)；0.91(9H，s)；0.06(6H，d)。
b)(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸
根据实施例5b)中所述的方法，由(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)己基]吡啶(0.71g，88a))、叔丁基锂(1.80ml，1.7M己烷溶液)和硼酸三异丙酯(0.74ml)在干燥四氢呋喃(25ml)中制备。后处理后，残留物经柱层析纯化，用0-25％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到为泡沫状物的小标题化合物(0.41g)。
MS(APCI)430(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.53-8.51(2H，m)；7.95(2H，d)；7.45-7.42(1H，m)；7.22-7.18(1H，m)；6.89(2H，d)；4.20-4.16(1H，m)；3.98-3.93(1H，m)；3.76-3.69(1H，m)；2.74-2.61(2H，m)；1.98-1.91(1H，m)；1.82-1.73(3H，m)；1.60(1H，br.s)；0.98(3H，t0；0.92(9H，s)；0.02(6H，d)。
c)(1S，2R)-4’-[1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-氟代联苯基-3-磺酰胺
根据实施例12)中所述的方法，由(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)己基]吡啶(0.20g，实施例88b))、2-氟代-5-溴代苯磺酰胺(0.177g，35a))、2M碳酸钠水溶液(0.54ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.014g)，于90℃加热4小时在乙醇(3ml)中制备。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到为泡沫状物的标题化合物(0.14g)。
MS(APCI)445(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.49(1H，d)；8.45(1H，dd)；8.05(1H，dt)；7.74-7.68(1H，m)；7.55-7.52(1H，m)；7.46(2H，d)；7.30-7.21(2H，m)；6.98(2H，d)；5.08(2H，s)；4.23-4.21(1H，m)；3.96-3.85(1H，m)；2.95-2.86(1H，m)；2.74-2.64(1H，m)；1.96(1H，d)；1.91-1.83(4H，m)；0.98(3H，t)。
实施例89
(1S，2R)-3-氯代-4’-(1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-腈
根据实施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.18g，实施例88b))、4-溴代-2-氯代苄腈(0.18g)、2M碳酸钠水溶液(0.48ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.012g)，于90℃加热4小时在乙醇(3ml)中制备。残留物经硅胶柱层析纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱得到为固体的标题化合物(0.125g)。
m.p.99-100℃
MS(APCI)407(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.48(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.70-7.56(2H，m)；7.56-7.48(2H，m)；7.51(2H，d)；7.24-7.20(1h，m)；7.0(2H，d)；4.27-4.25(1H，m)；3.86-3.80(1H，m)；2.94-2.92(1H，m)；2.74-2.69(1H，m)；2.12(1H，d)；1.92-1.73(4H，m)；0.98(3H，t)。
药理活性
根据E.Wells等人“灵长类支气管肺泡肥大细胞的鉴定II-抑制从灵长类支气管肺泡肥大细胞释放的组胺、LTC4和PGD2和与大鼠腹膜肥大细胞的比较”(J.Immunol.，vol，137，3941，1986)中所述的方法，检测本发明化合物的药理活性。
检测了实施例1-89的化合物，发现在低于10-5M(IC50)的浓度下抑制组胺的释放。
权利要求
1.下式I的化合物或其盐或溶剂化物
其中X为O或S；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R3为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基；R7和R8独立为氢、C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的另外的一个杂原子的任选取代的5-7元杂环；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任选被羟基取代的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2均为氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为氢和R4为C1-6烷基或R3与R4一起形成环丙基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar1为萘基或联苯基。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar1为任选被一个或多个选自卤代、氰基、甲基或SO2NR7R8的取代基取代的联苯基。
7.权利要求1的化合物为(3R，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(3R，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4R)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3 R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-3-醇，(±)-1-[1-(联苯-4-基氧基)-环丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇，(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺，(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(4’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(5’-甲氧基-2’-甲基联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-磺酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺，(3R，4S)-4-(2’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸甲酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基联苯-4-腈，(1S，2R)-N-[2-氯代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-乙酰胺，(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺，(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-1-吗啉-4-基乙酮，(3R，4S)-4-[4-(3’-甲基氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4’-(2-甲基氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基-脲，(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-3-甲基-联苯基-4-腈，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(1S，2R)-2，5-二氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺，(1S，2R)-3-氯代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-腈，(1S，2R)-3[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-N-磺酰胺基-N’-异丙基-脲，(1S，2R)-3[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-吗啉-4-基-丙-1-酮，(3R，4S)-4-[6-(3-吗啉-4-基-丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[6-(3-甲氨基丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-异丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)联苯-4-基氧基]戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-(2-吡咯烷-4-基-乙氧基)联苯基-3-腈，(3R，4S)-4-[3’-甲磺酰基联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-甲酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基氧基]-乙酰胺，(2S，3R)-1-吡啶-3-基-4-(2’-三氟甲氧基联苯-4-基氧基)戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲氧基联苯基-3-腈，(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-甲氧基-5’-甲基联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-羧酸甲胺，(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]乙酸，(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-联苯-2-基]乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-2-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基联苯-4-基]乙酰胺，(1S，2R)-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-甲磺酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-异丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-磺酰胺，(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-脲，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基-联苯基-4-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺，(1S，2R)-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-3-甲基脲，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-N-异丙基酰胺，(1S，2R)-N-环丙基-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮，(1S，2R)-2-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-5-磺酰胺，(1S，2R)-2，2，2-三氟代-N-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3，4-二腈，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[3’-(吡咯烷-1-磺酰基)联苯-4-基氧基]戊-3-醇，(1S，2R)-6-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-腈，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-联苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-N-[3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]乙酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲基-联苯基-3-羧酸甲胺，(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-3-甲基-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-磺酰胺，(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-磺酰胺，(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-4-腈，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-甲酰胺，(1S，2R)-3-[6-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基-丙酰胺，(1S，2R)-4-氟代-4’-(1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(1S，2R)-4’-[(1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基]-4-氟代联苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-3-氯代-4’-(1-乙基-2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-腈，(4S，3R)-4-(4’-甲磺酰基-联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，或其盐或溶剂化物。
8.权利要求1-7中任一项的化合物用于治疗。
9.权利要求1-7中任一项的化合物用于治疗或预防哮喘或鼻炎。
10.含有如权利要求1-7中任一项所定义的式I化合物或其盐或溶剂化物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
11.制备式I化合物的方法包括
(a)还原式(II)化合物
其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义；或
(b)还原式(III)化合物
其中，R1、R2、R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义；或
(c)通过使式(IV)化合物
与如下式(V)化合物反应，制备式(I)化合物其中Ar1为取代联苯基
其中，X、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，R15为如式(I)中所定义的Ar1取代基，R16为适合的羟基保护基，R17/R18中的一个为三氟甲磺酸酯或卤代，另一个为B(OH)2或ZnHal，或此后任选以任何顺序进行下列步骤·除去任何保护基·将一个式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物其中:X为O或S;R1和R2独立为氢、C1－6烷基或C3－6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3－6环烷基;R3为氢,R4为C1－6烷基或C3－6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3－6环烷基。本发明的化合物适用于治疗或预防过敏、炎症、自身免疫性、增生性和过度增生性疾病。
文档编号A61K31/4406GK1257481SQ9880526
公开日2000年6月21日 申请日期1998年3月20日 优先权日1997年3月25日
发明者D·彻希雷, D·克拉丁布尔, S·赫斯特, C·曼纳斯, M·斯托克斯 申请人:英国阿斯特拉药品有限公司