抑制脑神经血管性疾病和肌性头痛的组合物,成套释药器具及其方法,的制作方法

专利名称：抑制脑神经血管性疾病和肌性头痛的组合物,成套释药器具及其方法,的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制肌性头痛和脑神经血管性疾病的组合物，成套释药器具及其方法。该类疾病包括神经血管性头痛，偏头痛，集束性头痛，耳鸣，脑血管痉挛，局部缺血性疾病和癫痫发作等，但不限于此。
背景技术：
头痛是许多疾病的一种共同症状，包括偏头痛，肌肉紧张，全身性或颅内感染，颅内肿瘤，头部外伤，严重高血压，脑缺氧，某些眼，鼻，喉，牙齿和耳病等，而这些疾病所致头痛的原因未予确定。
偶发性头痛的病因可确定，可见于病人的一种特定的病态，例如疲劳，发烧，摄入酒精，肌肉收缩等等。持续性或复发性头痛的原因则常难以确定。持续性或复发性头痛包括，肌性头痛如紧张或肌肉收缩性头痛，以及神经血管性头痛如偏头痛和集束性头痛，但不限于此。
脑血管神经性疾病(CNvDs)的特征是人的脑血管或神经系统的至少一个部分，其正常功能发生了一种或多种失调。CNvDs包括诸如偏头痛，集束性头痛，其它的神经血管病因性头痛，耳鸣，和脑血管痉挛。病人受CNvD的折磨，遭受一次这样的疾病，复发性发作，持续性发作，或这些发作类型的综合。一次发作则称之为急性CNvD。
许多CNvDs，例如脑血管事故，可逆性局部缺血神经性缺损，以及短暂的局部缺血发作(TIA)，均与功能性脑缺血有关。这些常常为非出血性的，属血栓形成、栓塞、以及血管痉挛病因所致。此外，颅内血管痉挛常常折磨着那些遭受如一次中风那样的急性脑局部缺血的病人，并常有需进一步接受溶栓治疗的问题。在脑局部缺血急性发作期间及之后，会产生许多症状。当然，神经性血管头痛具有一种血管舒缩因素，它会引起病人某些或多种症状，这些病人遭受着长期或复发性神经血管头痛的折磨，如偏头痛和集束性头痛。
理论上认为神经血管性头痛的病因，例如偏头痛，是由于支配脑血管的三叉神经释放神经递质(Moskowitz等，1979，Lancet 2883-885)。当三叉神经节失调时会逆向性释放兴奋性及其它神经递质，从而诱发非菌性炎症(Demarin等，1994，Funct.Neurol.43(Suppl.3)S16-S20)。在动物模型和人体上进行的三叉刺激，进行脑血流和神经肽的研究支持了这一理论(Goadsby等，1993，Ann.Neurol.3348-56；Goadsby等，1991，Headache，31365-370；Goadsby等，1990，Ann.Neurol.28183-187；Edvinsson等，1994，Cephalalgia 1488-96)。据推测三叉刺激激发脑血流的变化，受蝶腭骨神经节(在下文称“SPG”)的介导(Goadsby等，1987，Am.J.Physiol.22R270-R274；Lambert等，1984，J.Neurosurg.61307-315；Walters等，1986，Stroke 17488-494；Suzuki等，1989，Neuroscience 30595-604)。
另一种理论认为，氧化氮是神经血管性头痛病因学分子(Olesen等，1995，Cephalalgia 1594-100)。因为SPG和相关的突触后以及神经血管含许多能表达氧化氮合成酶的细胞，按照该模型，SPG能介导由三叉刺激激发所致脑血流的变化。
不管神经递质，氧化氮两者是否为神经血管性头痛的病因学分子，很清楚SPG和其它鼻后神经结构是治疗源于神经血管头痛的关键的复合靶结构，包括与这些头痛有关疼痛的治疗，但不限于这类治疗。前述针对神经血管头痛病因学治疗方法，并未提供缓解急性神经血管性头痛发作的持久与有效的措施。偏头痛偏头痛的特征是持续头痛，可能很严重，它可能与视觉和胃肠道失调有关，也可能会复发。在某些情况下，视觉改变(某些医师称为“先兆”)或其它症状会先于偏头痛的开始。这些先兆症状可能是由于颅内血管收缩。偏头痛确切病因不明。报道的证据提示，可能涉及颅内外循环的遗传学传输功能的失调。已经知道因颅内动脉血管扩张所致脑血流的局部变化，会伴随着与偏头痛有关头痛的出现。某些研究者将与偏头痛有关的头痛，归结于在偏头痛急性发作期间的头部动脉扩张所致或相关的物质的释放(例如Berkow等编，1992，The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy，Merck Research Laboratories，Rahway，NJ，pp.1425-1426)。
急性偏头痛发作的先兆症状，包括忧郁，易怒，不安，食欲缺乏，突发性厌食，视觉改变如出现星状或锯齿形线，感觉异常和轻度偏瘫，但不限于此。这些前兆症状可能在偏头痛出现之前缓慢消失，或一直持续至偏头痛发作前后。
与偏头痛有关的头痛可能是单侧的，或是泛指的。恶心、呕吐以及怕光常伴随偏头痛出现。在一个病人身上一般遵循一种症状类型，而单侧头痛除外，其头痛并不总在同一侧。受偏头痛折磨的病人经历发作的频率为数个月每日一次之间。未经治疗的急性偏头痛的发作可能会持续很长时间，如数小时或数天。
大约17％的成年女性和约6％的成年男性每年均有偏头痛(Stewart等，1994，Neurol.(Suppl.4)S17-S23；Lipton等，1993，Neurology 43(Suppl.3)S6-S10；Osterhaus等，1992，PharmacoEconomics 267-76)。偏头痛可发生于任何年龄，但一般发生年龄在10至30岁之间。偏头痛常于50岁后部分或全部缓解。一般将偏头痛病史归因于遗传。
各种非特异性的医学和外科措施曾被推荐用来减少偏头痛复发的频率。这些措施包括，外科手术，诊察，病人参加生物反馈疗法，以及口服甲基麦角新碱，心得安，钙通道阻滞剂如异搏定，麦角胺制剂如二氢麦角胺，或血清素受体激动剂如舒马曲坦。某些减少偏头痛复发频率的措施可能对某些病人有益，但对急性偏头痛一旦发作则不能缓解。
曾被推荐用来治疗急性偏头痛的治疗措施包括，口服阿斯匹林，可待因，血清素激动剂如舒马曲坦，麦角，麦角胺，咖啡因，麻醉药，丁啡喃酒石酸盐，度冷丁，或这些药物的组合。服用这些药物的任意组合，对许多患急性偏头痛病人效果不理想，或不能持久缓解疼痛或其它症状。此外随着服用这些药物还有许多副作用的报道，如头晕，恶心，嗜睡，疲劳，胸痛，心肌梗死，高血压，高血压危象，以及胸、脸、颈部充血，胃肠失调，镇静作用，药物依赖等。而且其中某些药物对许多病人是矛盾的，如怀孕妇女，哺乳期妇女，服用单胺氧化酶抑制剂的病人，有缺血性心脏病史的病人，溃疡，胃炎，肾病，肝病及其它病的病人。
目前偏头痛的流行疗法涉及服用一种与脑动脉表面存在的一种血清素受体相作用的药理活性药物(Goadsby，1995，InMigrainePharmcology and Genetics，Sandler等编，pp.67-81；Cambridge等，1995，Brit.J.Pharmacol.114961-968；Ferrari等，1995，Euro.J.Neuro.25-21)。血清素受体激动剂包括舒马曲坦(ImitrexTM，Glaxo Wellcome Inc.，Research Triangle NC)，佐米曲坦(ZomigTM，Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，DE)，和瑞扎曲坦(MaxaltTM，Merck&Co.，West Point，PA)。据认为血清素受体激动剂，通过使受调的颅血清恢复正常，从而减轻并阻止了偏头痛急性发作(Hamel等，1993，Mol.Pharmacol.44242-246)。但是，由静内，口服，直肠给药途径使用血清素受体激动剂是无效的。这些给药途径产生全身药物分布，增加了肝组织以及其它药物代谢组织的代谢能力。此外激动剂药物的全身分布使其能分布于产生不良副作用的位点(Saper，1997，Headache 37(Suppl.1)S1-S14)。因此不用全身给药的方法具有优点。
鼻内给予利多卡因以缓解偏头痛有关的疼痛，曾由Kudrow等(1995，Headache，3579-82)进行非对照研究。该研究中许多病人未经偏头痛预防性治疗，病情未缓解。在另一个对照实验中，Maizels及合作者评价了鼻内给予短效局麻药利多卡因，以治疗急性偏头痛发作的有效性(Maizels等，1996，J.Amer.Med.Assoc.276319-321)。按此疗法，鼻内给予高浓度利多卡因，能于15分钟内使55％的病人头痛减轻。但是，许多病人治疗后疼痛及相关症状还持续存在。许多病人需接受其它的偏头痛治疗以缓解其病。此外在治疗后的早期，常常在第1个小时内，急性偏头痛发作常常会反跳性发作。集束性头痛集束性头痛的特征是单侧极度疼痛的反复发作，通常见于病人头部同侧。这类头痛是典型的眼额或眼颞型的，偶尔疼痛放射至上颌骨，并被描述为令人厌烦和非跳动性的疼痛。伴随着头痛的是一个或多个自律性疾患，包括结膜充血，鼻充血，流泪，鼻溢，体温升高，头痛同侧血管扩张，以及眼下方水肿。集束性头痛通常持续时间短，约15至90分钟之间，倾向于集束状发作，典型的为一天几次，持续6至12周。间隔可能数月或数年。皮下注射组织胺二磷酸酯可诱发集束性头痛一样的头痛，因此集束性头痛亦称之为组胺性头痛。类似于集束性头痛的感觉，可由病人服用硝酸甘油所诱发，如舌下含服0.4毫克硝酸甘油。
研究治疗集束性头痛的方法曾包括服用甲基麦角新碱；一种血管收缩剂；一种皮质内固醇；氧；吲哚美辛；以及鼻内给予可卡因，它有毒，是短效局麻药，具有强中枢作用和缩血管作用；或利多卡因，它是更为短效的局麻药(Barre，1982，Headache，2269-73；Kittrelle等，1985，Arch.Neurol.42496-498)。这些研究重要的是说明，包括集束性头痛或发作期在内的几种头痛，使用更短效局麻药能有效抑制单次头痛发作时的疼痛。需要大量和重复剂量给药，以达到这些结果。但是，研究者们没有对这些较短效局麻药，能减轻与单次集束性头痛期相关的所有的或一种以上的典型的短期头痛，进行研究。临床上鼻内给予利多卡因已被证明是令人失望的并且未广于应用，亦未将此法收于公认的集束性头痛治疗措施之中。耳鸣超过三千七百万美国人遭受耳鸣的折磨。耳鸣是一种疾病，其特征是病人觉察到鸣叫，嗡嗡叫，吼叫声或咔嗒声，这看来是来源自于病人的耳内。客观性耳鸣的特征是噪声来自于病人的耳内，它能被检查病人的人所察觉，而与主观耳鸣相关的噪声仅能由病人所察觉。目前对于耳鸣无真正有效的治疗选择，遭受此病折磨病人的自杀事例与此有关。曾试图达成治疗的方法包括，外科手术使第八神经减压，利用特殊的助听器掩盖耳鸣，以及输注药物使其直接到达涉及听觉处理系统的脑区。所有这些治疗方法均被证明不是常规有效的措施。颅内外血管痉挛颅内外血管痉挛，下文称之为“脑血管痉挛”，源于脑血管平滑肌组织收缩。脑血管痉挛干扰了脑血流供应，它与许多症状相关，包括肌肉麻痹，视觉改变，言语变化，以及许多局部缺血性中风症状。血管肌肉状况受神经，体液以及局部因素的调节。急性局部缺血疾病期或发生后以及与此相关的而出现的疾病急性局部缺血性疾病病因包括闭塞性过程(即血栓或栓塞)，以及血管痉挛和其它生理过程与疾病，接着累及的组织开始发生含氧血液的供应不足。该疾病期或发生后会出现诸如组织损伤或坏死，血管痉挛，血管扩张，血管缩舒不稳定，肌肉衰弱，言语困难，发音困难，认知受损，自律性失衡等等。通过对局部缺血组织增加含氧血液的供应，可减轻这些疾病。对局部缺血组织增加含氧血液的供应，可通过诸如诱使闭塞的脑血管扩张而起作用。进一步地可通过增加含氧血液流动或增加越过闭塞的压力梯度由此减少缺血区域的量，减少受损脑组织的量，以及增加得以挽救的脑组织的量，扩张与闭塞血管相邻脑血管，以增加血液的供应。此外静脉扩张可加速静脉引流，减小静脉回压以及增加含氧血液的前向流动。
目前治疗这类疾病的方法存在一系列局限性。例如溶血栓疗法，如果在闭塞开始后足够早地进行，则已知能有效地降低由栓塞性中风引起的脑损伤的严重程度。但是，常常会继发脑血管痉挛，从而降低了该法的成功性，反而会影响到病情。需要一种通过尽早增加血流至缺血区域和降低血管痉挛以降低急性脑缺血疾病严重性的方法。鼻腔的解剖与鼻腔相关的结构，见Williams等编(1980，Gray′s Anatomy，36th ed.，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，1062-1065)，特别见图3.78，3.79，3.80，7.239，7.240及相应正文。这里的

图1示意了与人鼻腔相关的SPG的大体位置。
在某些教科书中SPG被称为“翼突腭神经节”。SPG的位置，起源，分布与分支的了解可见于上述Williams等编的书中图7.177，7.178，7.179及7.181及相应正文。
如所引图及正文所述，SPG位于鼻腔后部上皮区下方，连于蝶筛骨窝并处于内侧，因此不易从鼻孔与之接触。
罗匹卡因(Ropivacaine)是近年应用的氨基酰胺类局麻药，市售品为S型(左型)对映体(Lee等，1989，Anesth.Analg.69736-738)。与其它类似的相对长效局麻药相比，罗匹卡因能特异阻断神经，并显示中等的分布与清除作用，具有较小的全身毒性作用。此外，罗匹卡因也显出内源性血管活性特性(deJong，1995，Reg.Anesth.20474-481；Santos等，1990，Anesth.Analg.70262-266)。罗匹卡因盐酸盐有0.25％，0.5％，0.75％和1.0％(w/v)市售溶液(NaropinTM，Astra USA，Inc.，Westborough，MA)，已在国际专利申请号WO 85/00599中记载。
已知局麻药能阻断神经冲动的产生和进行，推测这是因增加了神经电兴奋的阀值，减慢了神经冲动的增加，以及降低了神经作用强度升高的速率。一般说来，麻醉的进行是与所涉及神经纤维的直径，髓鞘形成程度，传输频率和速度有关。神经功能失去的次序一般如下(1)交感和副交感神经功能，温度和疼痛，以及(2)触觉，(3)本体感觉，和(4)骨骼肌状况。
病人全身吸收局麻药的速度依赖于总剂量，浓度，病人服用局麻药的种类，给药途径，给药处的血管分布，以及在麻醉药组方中是否存在缩血管剂如肾上腺素。稀浓度的肾上腺素(即1∶200,000或5毫升每毫升)通常能降低局麻药吸收率和峰血浆浓度，有时能延长麻醉作用的时间。
在给定位置用局麻药物，其麻醉作用的持续时间，依赖于总剂量，浓度，病人服用局麻药的种类，全身吸收率，以及在麻醉剂组方中缩血管剂或其它药物的存在与否。
由于存在已知的副反应，偶尔还包括急诊及与此相关的副反应，全身给予局麻药以持久缓解病人头痛，并不是一种实用的方法。
因此依然存在着治疗方法的迫切需求，以有效治疗急性CNvDs，如持续性与复发性神经血管原因的头痛，包括偏头痛和集束性头痛。特别需要的是有效抑制急性神经血管性头痛发作的组合物以及方法。肌性头痛在成人人群中肌性头痛是非常普遍的。据估计肌性头痛中约3％至5％病人遭受慢性肌性头痛的折磨，肌性头痛在至少6个月发病期内每月发病超过15天。在治疗患慢性肌性头痛病人时，镇痛剂成瘾是一个公认的问题。
同典型的发作性紧张型头痛一样，其与头和颈肌肉收缩有关，肌性头痛也可能是急性的。头，颈，面及肩部骨骼肌的持续收缩，与骨骼肌内同时存在的局部化学物质的改变有关，这可能引起头痛。疼痛可能是固定的或可能是相关的，这意味着在身体内感觉到的疼痛与肌肉收缩发生的位置不同。肌肉收缩性头痛也可能是慢性的，可能与忧郁或一个或多个心理问题有关。肌肉收缩性头痛也可能与自主性因素有关，例如颈关节炎，颞下颌连结疾病，刺激性损伤，压力和机械性应激，眼睛疲劳或情感上的压力或疾病。
包括肌肉收缩性头痛和紧张型头痛在内的肌性头痛，常常是复发性头痛中最常见的类型。区别于偏头痛，它们常常是双侧的，常以枕骨项，颞或额处为主，或扩散于颅上方。疼痛也可能发生于头和颈背。与偏头痛不同的是，与肌性疼痛有关的头痛常被描述为压缩感及类似感觉。恶心、怕光及怕声一般与肌性头痛发作无关。肌性头痛发作的初始期一般比偏头痛或集束性头痛发作更为渐进性，并且一般无先兆症状。肌性头痛发作的初始期看来与病人的体力状况无关。一旦确诊，肌性头痛可持续数周或数月，可能在强度上有很小的波动。肌性头痛全天一直存在且天天如此。
受偏头痛折磨的病人会从睡觉中醒来，但是受慢性肌性头痛折磨的病人常常睡觉不受其干扰，而醒后即立刻感到头痛的发作或强度。约三分之一受肌性头痛折磨的病人表现出忧郁症状。偏头痛可伴随紧张性头痛而复杂化，会持续发作引起极大担心，从而对许多病人进行不必要的诊断措施。
肌性头痛是一类独特的头痛，能明显区别于偏头痛或集束性头痛。
肌性头痛部分涉及头皮、面、颈和肩部骨骼肌的持续性收缩。持续性肌肉收缩涉及局部病理，中枢的影响，以及多系统的调节，并涉及伽马型传出神经肌肉仿锤体的激活。经前侧角质传导的有关单突触传导，能增加传出神经电荷，增强肌肉收缩。疼痛的一个周期中会接着发生肌肉痉挛，局部化学物质改变，神经易于兴奋，骨骼肌血管的压迫或痉挛，以及焦虑。所有类型的持续性头痛，会产生持久的颅肌收缩，但由于这类持续性收缩而致的疼痛则按疼痛的感觉而分型，而不是按与肌性疼痛相关的压缩性疼痛分型。有时颅颈肌的表面心电记录结果并未显示出持久的收缩作用。因此人们广泛认为肌性疼痛并不由持续性颅肌收缩所唯一引起。
与肌性头痛发作相关的疼痛，一般在程度上系轻中度，虽然许多病人其疼痛变得很严重。放松，按摩及通常镇痛医疗如服阿斯匹林和乙酰胺基酚，常能有效地减轻轻度肌性头痛的疼痛。可待因或其它麻醉性制剂，镇静剂及抗忧郁剂的服用有时会引起更为严重的肌性头痛。不幸的是，许多病人对这些药物会产生躯体依赖性，由于明显的成瘾发生率，需密切监测用药情况。
但是许多或大多数肌性疼痛病人其头，颈，颌骨或背上部的肌肉系统是紧张敏感的，常存在一个或多个兴奋点或肌肉结。颈棘关节炎和颞下颌连接疾病的发生可能是由于肌性头痛的发展所致。
肌性头痛的推荐疗法包括，心理上的支持保证，头颈部按摩，理疗(例如，使用外科用矫形枕，等)，服用阿斯匹林类化合物，乙酰胺基酚类化合物，非甾体抗炎药物，三环类抗忧郁药物，麻醉性镇痛药，口服肌松药，加或不加服镇静剂，肌松剂，以及其它镇痛化合物。这些治疗措施对减轻轻至中度急性肌性疼痛一般是有效的。
使用这些已知的治疗措施，某些遭受严重性和慢性肌性头痛的病人其急性症状有时会得以缓解。但是许多却没有。此外，许多开始对一种或多种治疗有效的病人，渐渐地会变得无效，可能是因为他们对于这些治疗产生了耐受，或是因为病情有了发展。另外症状可能受一直存在或恶化的心理因素所影响。伴随着实施这些已知的治疗方法而出现的副作用是明显的，可能随时间会变得更严重。
仍然需要治疗抑制肌肉收缩性头痛和紧张性头痛在内的肌性头痛的有效组合物和方法。本发明提供满足这些需要的组合物和方法。药理活性剂的全身释药当病人接受全身释药时许多药理活性剂是有效的。口服包含这些活性剂的组合物，使活性剂全身释放，有时是很有效的。但是许多活性剂可被人胃肠道或肝脏或循环系统或其中存在的能与活性剂反应的酸，蛋白质或其它成分所降解，导致药理活性的丧失。因此许多药理活性剂实际上不经口服，以避免全身释药。此外口服药物经胃肠吸收，会受到病人在痛苦状态下的削弱，如正处于偏头痛或任何严重头痛的病人。
期望全身释药的药理活性剂，可用已知的方法通过静脉内途径给药。但是这些方法会引起病人不适，需常常并不断在医学专家指导下进行。
组合物局部给药于人体组织以获得组合物中药理活性成分的全身释放，其方法是已知的，包括使用浸含组合物的透皮或经膜的糊剂，霜剂，液体，固体和半固体等制剂。通过局部给药达到全身释放药理活性剂的方法，仅限于活性剂能通过组织渗出的能力，这种组合物施用于该组织，能到达血管，在此释放出活性剂并被全身所吸收。
迫切需要能用来全身释放或加强药理活性剂全身释放于人体的组合物和方法，以克服已有全身释放的组合物和方法的局限性。
本发明提供满足上述需要的组合物及方法。
附图的简要说明图1表示人头部前后部分，该部分系鼻中隔的正右方。鼻腔的后面部分被切去，以显示出蝶腭骨的大致位置。图中所用数标包括，12下颌，14下唇，16中颌，18上颌骨神经，20上颌，22蝶腭骨神经节，24舌，26三叉神经，28悬雍垂，以及30上唇。
图2为条形图，表示用这里所述的鼻内喷雾法(“喷鼻”)，用所述的鼻内滴液法(“滴鼻”)或用所述的鼻内棉签法(“Sat′d棉签”)经鼻内给罗匹卡因药物后，表现出疼痛强度至少降低50％的病人的百分数。
图3表示经用各种药理活性剂给药后，疼痛强度至少降低50％的病人的百分数。病人对安慰剂的反应用实心圈表示(●；数据引自Maizel等，1996，J.Am.Med.Assoc.276319-321，以及皮下舒马曲坦国际研究小组，1991，New Eng.J.Med.325316-321)；病人对服用舒马曲坦的反应(见皮下舒马曲坦国际研究小组，1991，New Eng.J.Med.325316-321)用实心方块表示(■)；病人对服用利多卡因的反应(见Maizels等，1996，J.Am.Med.Assoc.276319321)用实心三角形表示(▲)；如例1所述病人喷鼻给予罗匹卡因后的反应，用倒实心三角表示()；如例1所述病人经棉签给予罗匹卡因后的反应，用实心方块(◆)表示。
发明概述本发明一方面涉及长效局麻成分在制造含有长效局麻药物组合物的医药中的应用，该药用以抑制人脑神经血管疾病(CNvD)，长效局麻成分选自任一种长效局麻药，任一种持效局麻药以及任一缓释局麻制剂配方。
本发明另一方面涉及局麻成分在制造一种用以抑制人肌性头痛疾病的医药中的应用。
本发明又一方面涉及一种用以抑制人CNvD或肌性头痛病的组合物，该组合物可制成鼻内给药配方，并含有至少一种局麻成分，其中该组合物一次鼻内给药的剂量即能抑制人CNvD或肌性头痛。
本发明再一方面涉及局麻成分在制造用以哺乳动物全身或非静脉给予药理活性剂的医药中的应用。
本发明一方面还涉及一种成套释药器具，它包括能抑制CNvD的长效局麻药物组合物，以及人或其它动物能经鼻内给予该组合物的器具。该成套器具也可含有指导材料，以说明人或其它动物经鼻内或鼻后给予该组合物的方法。
本发明另一方面还涉及一种抑制人CNvD的一种方法。该方法包括鼻内给予有效抑制CNvD剂量的长效局麻药物组合物。CNvD疾病可选自诸如耳鸣，脑血管痉挛，癫痫，急性缺血有关的疾病期或病后所出现的疾病，以及神经血管头痛。优选CNvD适应症是偏头痛，例如急性偏头痛发作。
按照该方法，长效局麻药物组合物包括一种可作为药用的载体，以及至少一种局麻成分，该成分选自长效局麻药、持效局麻药和一种局麻药的缓释配方组成的一组。
该方法的另一实施方案中，长效局麻药组合物进一步包括一种药理活性剂，例如选自缩血管剂，肾上腺素，去甲肾上腺素，苯基肾上腺素，甲基麦角新碱，心得安，一种钙通道阻滞剂，异搏定，麦角，一种麦角胺制剂，二氢麦角胺，一种血清素激动剂，舒马曲坦，佐米曲坦，瑞扎曲坦，纳络曲坦(naratriptan)，一种色烷类化合物，阿斯匹林，乙酰胺基酚，一种非甾体抗炎药，咖啡因，一种麻醉剂，丁啡喃酒石酸盐，度冷丁，一种肥大细胞脱颗粒抑制剂，色甘酸钠，桉树脑，河豚毒素，脱氧河豚毒素，石房蛤毒素，一种有机酸，一种亚硫酸盐，一种酸盐，一种糖皮质类化合物，一种甾体酯，镁或锂离子，一种中枢作用镇痛药，一种贝塔阻断剂，一种能增加脑内γ-氨基丁酸水平的药物，丁比妥(butalbital)，一种能增加脑内γ-胺基丁酸水平的药物，苯并二氮酮，丙戊酸钠，格伯喷停(gabapentin)，地维扑克(divalproex)钠，一种三环抗抑郁药，一种麻醉性镇痛药，一种口服肌松药，一种镇静药，以及一种肌松药。
本发明还涉及抑制病人肌性头痛的一种方法。该方法包括鼻内给予病人有效剂量的局麻药，以抑制其肌性头痛。
本发明的另一方面还涉及一种抑制病人CNvD的方法，包括麻醉与疾病相关的神经结构一段时间，以有效地抑制疾病。该有效的一段时间至少约为1小时，优选为至少约2小时。
本发明进一步涉及一种用于抑制人CNvD或肌性头痛的药物组合物。该组合物至少含一种局麻药，并制成配方供鼻内给药。该组合物一次鼻内给药剂量，即能抑制CNvD或肌性头痛。
本发明还进一步涉及一种全身性给予哺乳动物药物活性剂的方法。该方法包括非静脉内给予哺乳动物一种组合物，其包括至少一种有效药理剂量的局麻药和药物活性剂。
发明详述本发明的一个方面是基于经鼻内给予脑神经疾病(CNvD)病人一种长效局麻药物组合物，可抑制CNvD或CNvD症状的发现。本发明还涉及发现，如果麻醉药持效期至少约1小时，优选至少约2小时，麻醉CNvD病人的鼻后神经结构(DnNS)即可抑制CNvD或其症状。
局部麻醉药当施用于人体表面，已知其能产生麻醉作用。但是，该类麻醉剂的特点是使用特定的局麻药，在施用位置麻醉，并仅持续一段时间。按照麻醉剂局部给予病人产生的麻醉作用时间，局麻药可大致分成几类。
目前已经知道，鼻内给予相对较为短效的局麻药如利多卡因或可卡因，能减轻头痛，药物的作用期约等于该较短效局麻药本身的作用期。当鼻内给药，利多卡因和可卡因每药作用时间均短于约1小时。
过支所不知道的且令人惊讶的一个发现是，鼻内，优选鼻后给予局麻药制剂，其本身既能减轻CNvD症状至少约1小时，也能显示出麻醉作用至少约1小时，发现该制剂不仅能减轻头痛超出预期的麻醉期，更重要的是还能抑制CNvD。包括头痛在内的CNvD症状，在麻醉期后数小时，数天或数周，其症状不会反跳。定义本文所称的“脑神经血管疾病”(CNvD)系指一种疾病，其特征是人脑血管或脑神经系统正常功能的至少一部分发生了一种或多种失调。文中曾提及的CNvDs包括偏头痛，集束性头痛，其它神经血管原因的头痛，耳鸣，以及脑血管痉挛。“急性”CNvD系指CNvD的一次发作。由此，急性CNvD包括，急性神经血管头痛发作，耳鸣的一次发作，脑血管痉挛的一次发作，诸如一次脑血管阻塞或中风的急性缺血发作期，或发作后，或者相关性的一种疾病或一组症状，但不仅限于此。
如本文所称，如果CNvD或肌性头痛的至少一个症状被缓解、终止或预防，则CNvD或急性CNvD或肌性头痛就是被“抑制”了。也如本文所述，如果急性CNvD或肌性头痛的复发频度和剧烈程度或二者被减轻则CNvD或肌性头痛也是被“抑制”了。
本文所称的“肌性头痛”系指，与病人的头，颈，颌或后背上部肌肉收缩相关的头，颈，面，眼周，头皮疼痛。头痛可以是肌肉或围绕肌肉的疼痛，或是指与受损肌肉处完全不相干的头或后背上部一部分。应当理解的是“肌性头痛”包括头痛的急慢性发作。例如，肌性头痛可包括肌肉收缩性头痛和紧张性头痛。
如果CNvD或肌性头痛至少一个症状在病人上停止出现，病人于至少几小时或，优选至少约一天，不再出现症状，则如本文所称CNvD或肌性头痛为“终止”了。
本文所称的“复发性”CNvD系指超过6个月病人又患CNvD。
本文所称“急性缺血性发病”系指，病人一次发病时，其体内氧的供应不良。急性缺血疾病包括，诸如与中风有关的缺血，与血管痉挛有关的缺血，以及与急性神经血管头痛发作有关的缺血。
本文所称“神经血管头痛”系指，与人神经或血管系统的疾病，失调，或失衡有关的神经血管病因性头痛。神经血管病因学头痛包括，偏头痛和集束性头痛，但并不局限于此。
本文所称“急性神经血管头痛发作”系指，一次神经血管肌肉头痛，其发作期超过约1小时，或每天复发至少一次以上。急性神经血管头痛的例子包括，一次持续性神经血管头痛，一次急性偏头痛发作，每次头痛发作均与复发性神经血管头痛有关以及与集束性头痛有关，但并不仅限于此。
本文所称“急性肌肉性头痛发作”系指一次肌肉性头痛发作。急性肌肉性头痛发作的例子包括一次肌肉收缩性头痛和一次紧张性头痛，但并不仅限于此。
本文所称“慢性肌肉性头痛”系指病人经历的肌性头痛每个月超过15天，持续至少6个月。
本文所称“持续性神经血管头痛”系指神经血管病因的头痛，持续期长达约1小时。
本文所称“复发性神经血管头痛”系指病人患神经血管病因的头痛每天超过一次。
本文所称CNvD的“反跳”系指病人先后经历无一个或多个症状，有CNvD一个或多个症状，及无一个或多个症状期。需理解的是，处于未经历一个或多个症状期的病人，不易辨别该病人是受同样发作的折磨，还是同样CNvD但为发作期间隔了一次的折磨之间的区别。因此反跳包括了这两种情况。
本文所称“偏头痛”系指，该病的特征包括至少一次持续神经血管性头痛发作。
本文所称“一次急性偏头痛发作”系指，患偏头痛的病人经历了一次头痛。
本文所称“集束性头痛”系指，该病的特征包括病人短期复发性神经血管头痛。
本文所称“与集束性头痛相关的一次头痛发作”系指受集束性头痛折磨的病人经历了一次神经血管性头痛。
本文所称“先兆性头痛症状”系指病人经历的头痛与起病相关，或指急性神经血管性头痛发作的即将起病时期。
本文所称“神经结构”系指，许多神经之间在解剖学上密切相邻的一类神经，或一类神经节。
本文所称神经结构与CNvD“相关”系指，当患者的神经结构被麻醉时，病人CNvD至少一种症状得到了缓解。
本文所称“鼻后神经结构”(DnNS)系指，蝶腭骨神经节(SPG)或在解剖学上与该SPG密切相邻的神经结构。
本文所称一个神经结构位于与第二个神经结构“在解剖学上密切相邻”系指，若给予局麻药于包括或与第一个神经结构重叠的组织，而使第二个神经结构被麻醉，那么会影响到第一个神经结构的麻醉。据信鼻后给予局麻药可麻醉至少一个，也许所有的SPG，多孔窦房结，颈动脉窦房结，上颌骨神经多丛分支，筛状神经，筛状神经节以及翼管神经。因此每个多孔窦房结，颈动脉窦房结，上颌骨神经多丛分支，筛状神经，筛状神经节以及翼管神经均在解剖学上位于密切与SPG邻近位置，因而每个均为DnNS。
本文所称一个神经结构被“麻醉”系指，相对于无干涉情况下神经结构产生或传导神经脉冲的能力，在诸如给予局麻药的情况下，这种能力受到显著削弱。例如，给予局麻药使SPG麻醉，则会干扰与SPG或其它DnNSs相关的正常功能。应当懂得不仅可以用局麻药，而且可以用这里提及的任一麻醉方法，使神经结构受到麻醉。
本文所称DnNS产生或传导神经脉冲的能力“显著受到削弱”系指，这种能力被削弱的量足以使与神经血管原因有关的病人头痛得以减轻。
本文所称“较短效局麻药”系指，当鼻内给予经历CNvD或肌性头痛的患者一种局麻药时，能够减轻其至少一种CNvD或肌性头痛的症状，缓解期少于1个小时。例如利多卡因以及可卡因即为较短效局麻药。
本文所称“长效局麻药”系指，当鼻内给予经历CNvD或肌性头痛的患者一种局麻药时，能够较易或持续减轻CNvD或肌性头痛至少一种症状达至少1小时。例如丁哌卡因和罗匹卡因即为长效局麻药，但不仅限于此。
本文所称“持效局麻药”系指，鼻内给予CNvD或肌性头痛患者一种局麻药时，能减轻CNvD或肌性头痛至少一种症状达至少二小时。
本文交替所称“缩血管药”和“缩血管剂”系指该药能诱发血管管径的缩减。该剂可以是作用于运动神经产生缩血管作用的一种化合物或一种刺激剂。因此缩血管剂的给药包括给予一种化合物，或应用该种刺激剂。缩血管剂包括肾上腺素，去甲肾上腺素和苯基肾上腺素，但不局限于此。
本文交替所称“扩血管药”和“扩血管剂”系指该类药物能诱发血管管径的增强。
本文所称“鼻内给予”一种组合物或类似物系指将该组合物释放至鼻内的任一部分。
本文所称“鼻后给予”一种组合物或类似物系指将该组合物释放至人组织，体液或体表上，而组合物中的成分作用于DnNS或包括DnNS的组织。例如鼻后给药可以是将组合物局部给药至包含SPG的鼻内上皮，或其邻近区域鼻内上皮表面，而组合物中的成分可以通过介于SPG与其表面间的任一组织或体液释放。该类给药可以通过将组合物直接注入至SPG，或直接注入或以其它方式将组合物给予至邻于SPG的组织或体液而组合物中的成分可以通过介于SPG与注射位置间的任一组织或体液释放。
本文所称“包含SPG的鼻上皮区域”系指该鼻内上皮区域在位置上与SPG相关，与上皮表面相垂直，并通过DnNS从上皮表面延伸至上皮的基膜方向。
本文所称“包括SPG的邻近于鼻上皮区的鼻上皮表面”系指鼻上皮表面的一个部分，该部分在位置上与包括SPG的鼻上皮非常靠近，当一种化合物施用于该表面即能扩散至SPG。应当理解的是，该表面的边界依赖于上皮化合物的扩散程度以及位于上皮和SPG间任一种组织或体液间化合物的扩散程度。因此，具有高扩散程度的化合物其表面积将大于低扩散度化合物的表面积。应当进一步理解的是，当一个化合物具有体内半衰期时，“包括SPG上皮区域附近的鼻上皮表面”的边界将依赖于化合物的半衰期。因此，具有更长半衰期化合物的表面积将大于具有更短半衰期化合物的表面积。
在一个化合物具有与罗匹卡因相当的扩散性和半衰期的情况下，“包括SPG的上皮区域附近的鼻上皮表面”包括，含SPG鼻上皮区域的表面，以及与该区域的约3厘米内鼻上皮表面，但不局限于此。优选的化合物是能释放至鼻上皮表面至约2厘米的区域内的化合物，更为优选的化合物是能释放至上述约1厘米内区域的化合物。最为优选的化合物是能释放至含SPG的鼻上皮表面的化合物。应当理解的是，在局麻药例如为罗匹卡因的情况下，该表面包括含鼻腔后区域的上皮表面，该区域系从蝶筛骨隐窝上部延伸至鼻咽的约下边缘，并从含右腭骨正侧板骨表面延伸至含筛骨正侧板骨表面，以及从含左腭骨正侧板骨表面延伸至含筛骨正侧板骨表面。
本文所称“非静内给药”系指将组合物直接释放于病人的血液中，是通过除了注射或输液外的任何一种方法。
本文所称“长效局麻组合物”系指一种化学组合物，其包括一种药用载体以及至少一种局麻成分，该成分选自长效局麻药，持效局麻药以及缓释局麻药配方。而患CNvD或肌性头痛的病人给予该组合物，能抑制其CNvD或肌性头痛。
本文所称“药用载体”系指一种化学组合物，局麻药可与此相配合，配合后给予病人施用，不会显著地影响病人。
本文所称“一种局麻药的缓释配方”系指一种药用组合物，其包含一种局麻药，当将该组合物施用于患者的组织，该局麻药能于数小时，数日或数周持续或半持续地释放至组织中。制造和使用局麻药的缓释配方是药剂学本领域所熟知的。此外，将一种缩血管药置于该组合物中可延长麻醉作用的时间。
本文所称一种组合物是“制成配方供鼻内用”系指该组合物能供人鼻内使用，而该组合物并不明显损害人的鼻腔组织。
本文所称“药理活性剂”系指一种成分，当给予病人服用时，能对病人产生生化或生理作用。
本文所称“指导性材料”系指能被用来标示利用本发明中组合物以抑制CNvD或肌性头痛的出版物，声像或其它记录设备，图表，或其它媒体。一套本发明的指导性材料，可包括，分开放置或固定于一种包装盒中，该盒内含有本发明的组合物，或该套材料与含本发明组合物的包装盒一同寄运。该指导性材料描述了如本发明组合物的合适剂量，或描述了鼻内或鼻后给予局麻药的器具的使用方法。
本文所称“低共熔混合物”系指至少由一种局麻药和至少一种低共熔成分所组成的混合物。
本文所称“低共熔成分”系指一种化学化合物，当它与一种局麻药相混合时，会得到一种熔点低于局麻药熔点的混合物。发明描述脑神经血管的抑制本发明的一个方面是基于发现，鼻内，优选鼻后给予CNvD病人一种长效局麻活性组合物能抑制CNvD。长效局麻活性组合物含有一种选自长效局麻药、持效局麻药以及局麻药的缓释配方所组成的局麻活性成分。按照本方法鼻内给予长效局麻活性组合物后使CNvD的症状减轻的时间至少约1小时，优选至少2小时。但是，该时间可能至少约75分钟，90分钟，105分钟或其它分钟，减轻病痛的有效时间大于鼻内给予利多卡因或可卡因的时间。
鼻内，优选鼻后给予至少一种长效或持效局麻药如丁哌卡因或罗匹卡因，于CNvD病人能足以抑制CNvD或其症状。此外，鼻内或鼻后给予含较短效局麻药的缓释配方的组合物，能抑制CNvD或其症状。CNvD可能是，例如神经血管性头痛，未伴随神经血管性头痛的耳鸣，未伴随神经血管头痛的脑血管痉挛，或急性CNvD。
可通过鼻内或鼻后给予长效局麻活性组合物抑制急性神经血管头痛发作的症状包括，头痛，耳鸣，视觉改变，怕声，怕光，头晕，癫痫发作，脑血管痉挛，急性缺血症状，如肌肉无力，言语困难，发音困难，认识损害，自主性失调，等，但不局限于此。
过去治疗急性CNvD的方法，常常是暂时和/或不完全缓解头痛这一许多CNvDs的初始症状。相反本发明的组合物，成套器具和方法，可提供持久有效地减轻CNvD症状的措施。并不与其它任何一种特定的理论相关，据信CNvD病人鼻内给予长效局麻药理组合物，可通过抑制其CNvD的病理过程减轻病痛，而CNvD及其急性CNvD的症状均得以抑制。
急性脑神经血管疾病的预防本文所述抑制急性CNvD的方法包括预防CNvD方法。某些CNvD，特别是偏头痛，与病人在发病前经历的先兆症状有关。利用本文所述的方法，当CNvD可能会发作，则预先抑制，或出现先兆症状，则进行治疗，就能够预防CNvD疾病。
降低复发性CNvDs的频率和/或严重程度许多脑性CNvDs包括偏头痛和TIAs，但不限于此，其特征是周期性，或不规则性的复发。反复发作，CNvDs的严重性常常会增加，CNvD发作会更频率。据观察，使用本发明披露的组合物和方法，即使治疗后不再用药，也能随时间降低病人CNvD发作的频率和严重性。这些现象在以往CNvD治疗方法，包括任一种偏头痛的治疗方法，均未观察到。本发明的组合物，成套器具及方法能有效用于降低例如偏头痛和TIAs等复发性CNvDs病人发作的频率和/或严重性。
因此本发明包括了一种降低复发性CNvD发作频率或严重性的方法。该方法包括鼻内，优选鼻后给予CNvD发作的病人一种长效局麻药物组合物。该组合物包括一种局麻药，优选为长效局麻药，一种持效局麻药，或一种较短效、长效或持效局麻药的缓释配方，并优选在CNvD发作的早期给药。优选的局麻药给药时间是发作开始的二小时内，更优选的是一小时内，最为优选的是30分钟内。早期服用可获即刻缓解，但若按本发明中局麻药的给药，在任何时间均能获良好疗效。
其它急性脑神经血管疾病除了偏头痛或其它神经血管头痛外，鼻内优选鼻后给予局麻药也可以用来治疗任一种CNvD。除了急性神经血管性头痛发作的急性CNvDs包括，如耳鸣，癫痫发作或类癫痫疾病，脑血管痉挛，以及与急性缺血性疾病如中风，可逆性局部缺血性神经失调，或暂时缺血发作相关的或疾病后而出现的疾病，但不局限于此。用来抑制这些CNvDs的局麻药化合物，配方，剂量以及服用方法，实际上与本文所述的抑制神经血管性头痛的这些措施相同。其中急性CNvD与脑局部缺血有关，利用这个方法可降低缺血损伤脑组织的量。
利用另外的方法麻醉DnNS，也可抑制耳鸣和其它CNvDs疾病，这些方法包括经皮电神经元刺激，电磁技术，用无线电频率辐照，外科手术切断或阻断DnNS。
麻醉作用的持续时间曾出现必须鼻内给予长效局麻药物组合物，以抑制病人CNvD，而鼻内给予相对较为短效局麻药物组合物，例如含非缓释配方的利多卡因组合物，仅能暂时缓解(即小于一小时)CNvD症状，而不能抑制剂CNvD。
较好的方法是本发明中的长效局麻药物组合物，当鼻内给药时，优选的是当鼻后给药于CNvD病人时，能抑制剂其CNvD的一种症状达至少一小时。因此正如本文所述，当鼻内给予病人含丁哌卡因或罗匹卡因的组合物时，能有效抑制CNvD，而含非缓释制剂利多卡因组合物，则对抑制CNvD无效。因此该长效局麻药物组合物优选地含有一种麻醉成分，其能减轻至少一种CNvD症状并达到高于鼻内给予利多卡因药物的作用时间，更为优选的是其能减轻症状的时间至少与罗匹卡因同样长。
据信麻醉DnNS至少一小时，或优选至少二小时，可导致与神经血管性头痛如偏头痛和集束性头痛发作相关CNvD症状以及CNvD生理过程，包括无菌性炎症及血管易病性，均受到抑制。例如偏头痛及其相关症状可通过鼻内，优选鼻后给予长效局麻药，持效局麻药，或局麻药的缓释配方，而抑制。更为优选的是，这些药物的作用时间能有效终止疾病的进程，使得与CNvD相关的过程及症状均受到终止。
至少有一个研究者(Barre，1982，Headache 2269-73)曾调查了应用一种著名的，具有强中枢神经作用的较短效局麻药的毒品可卡因，以缓解与集束性头痛相关的一次头痛发作时症状。
成瘾性毒品且具中枢神经兴奋性的可卡因，实际上是不宜用作为临床治疗的。因此本发明方法中所用局麻药比可卡因更为优选。本发明中优选的是使用长效局麻药，持效局麻药或除可卡因之外的较短效局麻药缓释剂型。
以前的研究曾调查了一种较短效局麻药利多卡因，减轻神经血管性头痛的有效性(Kittrelle等，1985，Arch.Neurol.42496-498；Kudrow等，1995，Headache，3579-82；Maizels等，1996，J.Amer.Med，Assoc.276319-321)。这些研究涉及鼻内给予4％(w/v)利多卡因，其剂量有时是重复给药的。虽然在实验中病人头痛期缩短，但更多的病人尚需其它已知的补充疗法，并且复发率较高。
这些研究人员未认识到，利多卡因不能使持续长效地减轻CNvD达至少一小时。因此鼻内给予高浓度的利多卡因，仅能短期减轻疼痛，当利多卡因麻醉作用于一小时内减退时，急性神经血管性头痛会恶化或反跳。这些研究中没有意识到长效局麻药可能会抑制病人急性神经血管性头痛的发作。没有进一步研究利多卡因或其衍生物作为重要的药理活性成分对于持续复发性神经血管头痛的缓解作用，虽然临床急需该类药物，由此也未认识到，抑制CNvD的至少一个症状达至少一小时，优选至少二小时，能有效阻止无菌性炎症和血管动力的不稳定性这些生理病理途径，如果不阻止这些途径，较短效局麻药麻醉作用减弱后，会使另一次头痛发作被激发。
Kudrow等(1995，Headache，3579-82)，Maizels等(1996，J.Amer.Med.Assoc.276319-321)以及Barre(1982，Headache 2269-73)等人的研究结果，可从这里提出的CNvDs模型所解释，其中DnNS，例如SPG，参与了神经血管性头痛病因的病理学。以前的研究未认识到，鼻内给予利多卡因或可卡因以减轻神经血管性头痛仅具有非常有限的作用，其原因是由于所用的利多卡因和可卡因仅为较短效局麻药。因此需要重复给予可卡因和利多卡因，以治疗与集束性头痛有关的短期发作性头痛。
抑制例如神经血管性头痛相关的CNvD，需要鼻内，优选鼻后给予长效局麻组合物，以减轻CNvD症状长于Kudrow等，Maizels等以及Barre报道的作用时间，达至少约一小时，优选至少约二小时。
当以单剂量或多剂量于短时间内如几分钟内给予较短效局麻药，不能持续有效地抑制CNvD。但是利用本发明技术，可能以更为有效的方式使用较短效局麻药抑制CNvD，而不会产生以高剂量重复给药所致的副作用。为了抑制CNvD，需要于鼻内优选鼻后给予病人较短效局麻药缓释配方，或加入另一种化合物如肾上腺素或其它缩血管药以延长短效局麻药的作用时间。优选的是，该另一种化合物是以同局麻药呈组合物形式给予病人的。本方法所述缩血管药化合物，配方及剂量系本领域所共知。例如按所共知的有效剂量使用缩血管组合物，剂量为0.001至0.01毫克/毫升肾上腺素。其它本节所述化合物亦按所共知的有效剂量给药。
解释组合物有效性的理论以及本发明抑制神经血管头痛的方法需要说明的是，相对于过去方法，本发明的组合物及方法优越性并不依赖于解释这一结果理论的精确性。
并非刻意与其它特定的理论相联系，据信鼻内给予本发明组合物以麻醉病人鼻后神经结构(DnNS)，抑制了神经血管性头痛，其有效抑制神经血管性头痛的生理过程的时间达至少一小时，优选至少二小时。
仍然是并不刻意与其它特定的理论相联系，据信下列模型可解释急性神经血管头痛的生理过程。急性神经血管头痛产生中心(ANvHGC)位于人脑桥，在蓝斑附近。ANvHGC引发一种兴奋性信号，影响了网状形成，三叉神经，交感神经，副交感神经及其它从中脑至脑桥的神经。三叉神经纤维刺激了脑血管，调节了运动血管功能，颅内外血管状况，并与多种神经结构相联系。ANvHGC刺激三叉神经，使得传出及传入神经活性产生变化以及局部颅内血流产生变化。包括ANvHGC刺激三叉神经的许多因素，均能加速促进神经炎症，相关的血管活动以及其它变化，包括单核细胞和淋巴细胞浸润，周围血管水肿，以及释放神经体液及其它化学因子，但不局限于此。这些均使得颅内外神经和血管的高兴奋性。这一高兴奋性降低了神经与体液信号传递及其它激发因素的阀值，诱发进一步血管痉挛，或进一步神经高敏性，并改变了传出与传入的活性。长期血管痉挛可致组织缺血，这进一步诱发了神经体液因子的释放，增加了周围血管水肿，恶化了神经炎症。所有这些局部神经血管改变，会诱发更大的神经与血管高兴奋性。所有这些因素都对神经血管性头痛的病理生理过程产生影响。
脑血流变化，神经炎症及相关血管兴奋及其它改变，均由患头痛、耳鸣，脑血管痉挛症状如视力变化，致盲或失去方向感，或这些症状的某些组合的病人所经历，并且对急性神经血管性头痛的先兆及其它症状均有影响。
即使不头痛时，颅内外血管的高兴奋性及神经的高兴奋性，可致使急性血管神经头痛如偏头痛的复发或反跳，或致使血管神经头痛周期的生理状态延长。这样，另一个血管神经头痛周期可能包含在病人不出现血管神经性头痛症状的时期内，但是在该时期内颅内外血管和神经依然是高兴奋的，同集束性或复发性偏头痛相关的一次头痛发作的情况相似。
进一步地，并非刻意去与某些特定的理论相联系，据信鼻内给予较短效局麻药如利多卡因或可卡因，仅仅通过抑制神经脉冲的传导相对短的时间内而产生麻醉作用，一般小于约一小时。给予较短效局麻药并不能干扰能引起疼痛的生理学过程，该种疼痛与急性CNvD如急性血管神经性头痛发作相关。较短效局麻药如利多卡因其麻醉作用的持续时间太短，以致于不能使颅内外血管及神经从高兴奋状态中恢复。较短效局麻药麻醉作用的持续时间太短，以致于不能从脑血管组织清除血管和周围血管内体液和细胞因子。较短效局麻药麻醉作用期短的结果是，神经炎症的持续及神经血管头痛周期的持续，并且一旦较短效局麻药麻醉作用减弱，那么神经血管性头痛即会反跳。
相比较，按照本发明，麻醉DnNS如SPG达一段有效的时期，使颅内外神经与血管从高兴奋态恢复正常，从脑血管组织内清除了血管及周围血管内体液及细胞因子，即可抑制引起急性神经血管头痛出现或持续的生理过程。这种麻醉作用的有效时间必须是能足以按有益方式影响这些生理过程，例如至少约1小时，优选至少约二小时。应理解的是该有效时间随着个体病人而改变。
据信致损的脑血流容量及神经原炎症涉及神经及体液因子，包括氧化氮局部浓度增加，血管活性的肠肽(VIP)，P物质，以及其它存在于局部缺血或炎症组织内的因子。据信已发现神经炎症的机理，麻醉DnNS如SPG达一有效时间后神经及血管可从高兴奋态恢复正常，该机理涉及神经元稳定性以及如下因子的清除颅内外神经和血管组织内氧化氮，VIP，P物质，一种或多种神经递质，一种或多种肽，细胞浸润，或这些因子的组合。同时，血管的通透性趋正常，周围血管水肿减少。麻醉DnNS达一有效时间，通过抑制神经介导的血管平滑肌张力的增加，限制了脑血管组织体液因子的释放及血管收缩的减少，产生了扩血管作用，从而消除了与头痛和其它症状相关的局部体液及细胞因子。其结果是当局麻药的麻醉作用减弱，颅神经及血管结构不再高度兴奋，神经元炎症被消除或逆转，局部体液和细胞因子被消除，由此神经血管性头痛周期不再进行或反跳。这一模型代表了本发明方法及组合物可抑制急性神经血管头痛优越性的一种可能的解释，而以前的方法及组合物则对抑制该类疾病是无效的，或仅具有限的作用。
阻断调节涉及头痛周期的神经纤维的能力，随所用的特定的局麻药而变。短效局麻药不会显示出长效和持效局麻药所显的差分阻度度(即与自主阻断相比的感觉阻断)。并非刻意与某些特定的理论相联系，据信与较短效局麻药无效性相比，长效和持效局麻药抗神经血管性头痛的有效性，可能是全部或部分由于该类局麻药所显示的差分阻断的容量。
本发明一方面可至少部分由下列假说所解释鼻内优选鼻后给予长效局麻药物组合物，能抑制急性CNvD，如急性神经血管性头痛发作。据认为该治疗可致DnNS如SPG被麻醉达至少约一小时，优选约二小时。
可以许多方式麻醉DnNS如SPG。例如，可以鼻内或鼻后给予病人至少一种长效或持效局麻药，以麻醉DnNS。进一步地可以鼻后给予病人一种较短效缓释配方、长效或持效局麻药，以麻醉DnNS。任何本领域麻醉神经的方法，都可用来麻醉DnNS。例如可应用针刺技术施电刺激DnNS，或应用电磁辐射如可见光或无线电频率辐射DnNS，使DnNS麻醉。鼻内优选鼻后给予长效局麻药物组合物，是抑制CNvD的优选方法。
鼻后给予至少一种局麻药抑制偏头痛，是一种消除偏头痛进展至无菌性炎症及多系统恶化的一种有效方式，特别是当该麻醉作用持续至少约一小时，优选至少约二小时。本文所述的任一种药物组合物，均可按剂量及配方，鼻后给予局麻药。按本领域所熟知的方法，对个体病人所用的最佳剂量和配方，依赖于病人的年龄，体重，条件，健康状况，爱好以及局麻药的特性。最佳剂量和配方的选择，按目前披露的观点，是与目前本领域熟知方法完全一致。
鼻内或鼻后给予长效或持效局麻药如罗匹卡因后，能很快抑制CNvD和/或其症状。一半的最大抑制作用发生于30分钟之内，反跳率可忽略。鼻后给予罗匹卡因后疼痛受到抑制的同时，怕光及头晕也被抑制。这种同时治疗作用可能是由于鼻内给予本发明组合物，能作用于多种软下膜和脑血管系统而产生很宽的作用范围。相比较的是，血清素受体激动剂对偏头痛的治疗作用，依赖于受损脑血管区血流中激动剂的有效浓度。血清素受体激动剂显示出个体间有效性的变化，是由于激动剂的浓度和血管结构生理作用间的关系呈显出双相特性。血清素受体激动剂还显出效力的改变是由于病人脑血管及软膜下结构内血管个体血清素受体激动剂的作用不同。
CNvDs病人，其复发性CNvDs可致多次累积性损伤以及神经损伤。例如某些复发性偏头痛病人，经历长期神经损伤。并不刻意与某些特定的理论相附和，据推测对于反复疼痛刺激，疼痛的脉动，缺血，无菌性炎症及相关过程，或这些病症的组合而产生的累积效应，自主性及病理生理因素是第二位原因。对于复发性CNvD神经血管性缺血进行有效地治疗，可以减少对CNvD发作的累积性神经伤害。例如在急性偏头痛发作开始后立即清除偏头痛的缺血因素，可以减少眼，基底或其它伤害和损伤。对重新启动接着发作的CNvD，损伤的神经结构对神经元信号传导具有较低阀值。因此，降低可致复发性CNvD发作的神经累积性损伤，可降低CNvD复发的频率。
进一步地未刻意于任何特定的理论相附和，在CNvD发作期由脑神经传递的疼痛及其它神经元信号，对于其后的CNvD发作，倾向于发生在相同或其它的神经结构。该过程类似于“神经元学习”，或中枢敏化有放大作用。神经元学习是一种理论，曾被人们用来解释疼痛产生与感受作用的明显的自强化特性。该理论推测，由特定的神经途径所传递的疼痛脉冲，对于将发生的疼痛脉冲的传递，倾向于发生在特定的神经途径，以响应比疼感一般所需的刺激程度更低的激发或产生脉冲的刺激。有害的刺激也会引起持久的中枢敏化作用，而改变中枢神经系统的感应过程，即使间隔时间很远，亦会放大接续而来的疼痛。例如，已经证实相对于病人术后施行同一种中枢神经阻断术，病人在手术前施行中枢神经阻断(例如使用硬膜外麻醉)，可降低术后痛感甚至达手术后九周后(Gottschalk等，1998，J.Amer.Med.Assoc.2791076-1082；Woolf等，1993，Anesth.Analg.77362- 379；Shis等，1994，Anesthesiology 8049-56)。据信，未阻断术后病人经手术处理的感觉神经所传递的疼痛脉冲，降低了从这些神经元所传递激发疼痛脉冲所需感觉阀值，或强化了疼痛的中枢放大作用。相比较，据信手术前阻断同一经手术处理的感觉神经元传递的疼痛脉冲，可预防该低阀值作用。
仍旧并不刻意于某些特定的理论相依附，在CNvD发作的早期，鼻后给予长效或持效局麻药，能阻断从相邻的脑或其它神经结构中传递的疼痛脉冲，如此则使得这些神经结构不再经历低阀值对于神经元学习的影响。诱发其后CNvD发作的刺激量未被降低。此外没有痛觉的中枢放大作用，由于需诱发CNvD发作所需刺激阀值未被降低，并且由于无中枢痛觉的放大作用，利用本发明组合物、成套器具以及方法治疗的病人更少地倾向于其后CNvD的发作，而其后CNvD发作的频率及严重性均下降。
鼻内优选鼻后给予长效局麻药组合物，可降低急性脑缺血发作的严重性，降低了由此而致的神经缺损。并不刻意依附于某些特定的理论，据信下面提出的机理解释了本发明的有效性。急性缺血疾病所致组织损伤由该组织内氧的缺乏所介导。该组织损伤至少通过二种途径减轻。通过拮抗组织低氧的原因或补充组织氧气的供应，可减轻损伤。据信鼻内给予局麻药，能以这二种方式降低急性脑缺血疾病的严重性。据信鼻内给予局麻药，干扰了与急性脑缺血疾病相关的血管痉挛的神经部分。减弱该神经部分即能降低或消除与疾病相关的缺血。此外，据信鼻内给予局麻药的扩血管作用，可扩张供应缺血区血液的血管，减少了血管栓塞程度，由此增加了缺血组织血流的供应。这类扩血管作用亦可经栓塞血管增加血流，例如通过扩张邻近血管，由此增加了通过栓塞区的压力梯度，使缺血范围更小。肌肉性头痛的抑制本发明的另一方面是基于发现鼻内优选鼻后给予肌性头痛病人局麻药，能足以抑制肌肉性头痛或其相关症状。优选的局麻药是长效或持效局麻药，但本发明中较短效局麻药亦被认为能有效抑制肌肉性头痛。
治疗肌肉性头痛过去所用方法曾为使用乙酰水杨酸及其衍生物，非甾体抗炎药，镇静剂，麻醉剂以及其它的药物，以减轻头痛，即肌肉性头痛的主要症状。
过去所不知的且为令人惊讶的一个发现是，鼻内优选鼻后给予局麻药，优选的是其麻醉的作用时间至少在数分钟的药物，既能有效地减轻麻醉期间的头痛，更重要的是能抑制肌性头痛。
虽然所有类型的头痛，甚至于其它各类头痛相关的头痛，均可能具有相似的症状，特点或病理学，但肌肉性头痛被认为是一类独特的头痛，具有明显的特性(Head Classification Committee of The InternationalHeadache Society，1988，Cephalalgia 8(Suppl.7)19-28)。
过去尚未认识到，当鼻内或鼻后给予局麻药时，能够减轻肌性头痛或与此相关的肌肉痉挛。
本发明亦包括抑制肌肉性头痛发作的一种方法，该方法包括鼻内优选鼻后给予病人一种含麻醉药，局麻药或其它药物活性成分的组合物。优选的局麻药并不包括可卡因，给予这类组合物可使肌肉性头痛的症状得以减轻，并进一步使麻醉剂或其它药向病人脑神经血管组织的释放得以改善，药物包括如阿斯匹林，乙酰氨基酚，非甾体抗炎药，三环类抗忧郁药，抗焦虑药，血清素激动剂如曲坦类或色酮类化合物，麻醉剂或能增加脑内γ-氨基丁酸水平的药物。本方法中所述的化合物、配方、麻醉剂及其它药物活性成分的剂量，均为本领域所熟知。部分是由于局麻药的扩血管活性，按本方法所用的本发明的这些化合物，其剂量范围在本领域所用剂量的一半至全量之间。
本文所述的治疗肌肉性头痛发作的方法，也可以用来预防该病发作。某些特定病人在发病前其肌性头痛可很容易预测。当预测有发作时，当病人经历情感上的痛苦时，或当病人处于另一种头痛激发条件时，用本文所述治疗肌性头痛方法治疗病人，即可预防其肌性头痛的发作。
据信本发明的组合物及方法，能比过去的组合物和方法提供对肌肉性头痛的症状更为迅速和完全的缓解。此外，鼻内和鼻后给予局麻药不象过去的治疗方法那样会产生副作用，亦不象过去的方法那样会诱发耐受性。因此除了本身为一种有用的头痛治疗方法外，本发明的方法对于过去的方法来说，是一种有用的另一种选择或联合治疗方法。
解释本发明治疗肌性头痛的组合物及方法的理论需要说明的是，相对于过去方法，本发明的组合物及方法其优越性并不依赖于解释这一结果的理论的精确性。不管肌性头痛的机理是怎么产生的，鼻内优选鼻后给予局麻药，优选给予长效或持效局麻药，均能抑制肌肉性头痛。
并非刻意去附和任一特定的理论，据信下列模型解释了肌性头痛的生理过程。据信非意愿性的缓慢肌肉收缩涉及局部病因，中枢的影响以及多神经的调节，并涉及伽玛传出神经元肌梭的激活。相关的通过腹侧角的单神经传导，增强了传出神经电荷以及肌肉收缩。一次肌肉性头痛的疼痛周期，包括肌肉痉挛，局部化学变化，神经元兴奋性或高敏性，骨骼肌血管收缩或痉挛，以及焦虑。
通过鼻后给予局麻药麻醉DnNS如SPG，是一种抑制慢性肌性头痛有效的方法，特别是当这种麻醉作用持续至少约一小时，优选至少约二小时。鼻内或鼻后给予长效或持效局麻药如罗匹卡因麻醉DnNS，会很快发生症状的缓解。最大缓解的一半在约30分钟之内发生。该作用是由于对多种软膜下及脑血管系统产生DnNS麻醉而致很宽的作用范围。例如三叉神经是与上颅神经相联络的，特别是第2颅神经。阻断第二颅神经的传出传入枝，可抑制面与头皮骨骼肌的痉挛，由此切断了肌肉性头痛周期的主要影响因素。
可以多种方式麻醉DnNS如SPG达至少几分钟，优选至少一小时，更为优选为至少二小时。例如可以鼻内或鼻后给予较短效局麻药以麻醉病人DnNS小于一小时，需理解的是，如此治疗可能仅能减轻肌性头痛的发作，可能不能抑制其发作。又例如可经鼻内或鼻后给予长效或持效局麻药，以麻醉病人DnNS。另一例为，可经鼻后给予较短效缓释配方、长效或持效局麻药，以麻醉病人DnNS。麻醉神经的任何已知方法，均可用来麻醉DnNS。例如针刺技术用电势刺激DnNS，用电磁辐射如可见光或无线电频率辐射DnNS，使其麻醉。局麻药本发明组合物及方法中所用局麻药或麻醉药的化学特性并不是关键的。正如本文所述，长效或持效局麻药可作为药用载体的形式给药，而较短效局麻药可按缓释配方或联合另一能延缓其作用的化合物方式给药。
本发明中可用于临床的具有局麻活性的化合物包括安布卡因，阿莫兰酮(amolanone)，阿米洛卡因，本诺克西纳特，伯托卡因(betoxycaine)，双苯胺(biphenamine)，布比卡因，左旋布比卡因，布大卡因，布坦因，布坦力卡因(butanilicicaine)，布特撒明，丁氧卡因，卡替卡因(carticaine)，2-氯丙卡因，古柯乙烯(cocaethylene)，可卡因，环甲卡因，二丁卡因，二甲异喹，二甲卡因，狄珀洛东，达克罗宁，爱康宁，氨基苯甲酸乙酯，氯乙烷，乙独卡因(etidocaine)，左旋乙独卡因，右旋乙独卡因，β-优卡因，优帕新(euprocin)，苯醇胺，弗莫卡因(fomocaine)，己卡因，羟帕卡因，2-羟丁卡因，氨基苯甲酸异丁酯，亮氨卡因(leucinocaine)甲磺酸酯，左克却(levoxadrol)，利多卡因，利多卡因水杨酸单水合物，卡波卡因，左卡波卡因，度冷丁，甲丙卡因，偏丁氧卡因，氯甲烷，没提卡因(myrtecaine)，纳帕因，辛卡因，俄妥卡因，氧噻呫(oxethazaine)，帕思卡因(parethoxycaine)，霍洛卡因，苯酚，哌啶基立得斯(pipecoloxylidides)，米替卡因，吡都卡因(piridocaine)，帕立都卡因(polidocaine)，普拉莫卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，丙醇卡因，丙氧苯卡因，丙吡普卡因(propipocaine)，丙氧卡因，假可卡因，吡咯卡因，喹咛尿素，利索卡因，罗匹卡因，左旋罗匹卡因，水杨醇，沙姆雷啶(sameridine)，丁卡因，甲苯卡因，美索卡因，渥特里丁，佐纳胺(zolamine)，以及美国专利3,862,321所述2-烷基-2-烷胺基-2′，6′-乙酰基苯胺类化合物；美国专利4,117,160所述1，2-双氨基烷基甘油醇类化合物；美国专利4,217,349中所述苯并异噁唑类化合物；美国专利4,298,603中所述O-氨基烷基水杨酸类化合物；美国专利4,379,161中所述杂环苯氧胺类化合物；美国专利4,871,745，4,833,149及4,727,145中所述2-及3-芳基取代咪唑并(1，2-A)吡啶类化合物；美国专利4,495,174及4,636,387中所述多聚合有机磷酸类化合物；美国专利3,925,469中所述四芳基烷胺基低级酰苯胺类化合物；美国专利4,147,804中所述脒脲类化合物；美国专利4,397,845中所述3-(5′-腺苷酸)林可霉素型或氯林肯霉素型化合物；美国专利4,632,940中所述1-(4′-烷砜苯基)-2-胺基-1，3-丙二醇类N-取代衍生物；美国专利4,073,917中所述特胺基烷氧苯基醚类化合物；美国专利5,676,955中所述腺苷类化合物，如腺苷及其单，双及三磷酸酯；月桂酸多丙三醇醚类化合物，以及这些化合物的混合物；美国专利4,551,453中所述2-(ω-烷胺基烷基)-3-(4-取代苄叉)邻苯二甲酰亚胺类化合物，或2-(ω-二烷胺基烷基)-3-(4-取代-苄叉)邻苯二甲酰亚胺类化合物；美国专利4,352,820中所述N，N，N-三乙基-N-烷基胺盐类化合物；美国专利4,695,576中所述L- N-n-丙基-2-哌啶酸-2，6-二甲苯胺类化合物；美国专利5,756,520中所述N-取代-4-哌啶酰胺类化合物；美国专利5,360,805中所述N-取代-4-苯基-4-哌啶酰胺类化合物；美国专利3,914,283中所述含一个或多个局麻药重复单元的聚合物；国际专利申请号WO97/38675中所述式(I)所示化合物及其衍生物
国际专利申请号WO 95/21821中所述通式(II)所示化合物
式中R1-4，m及P如专利中所述；以及本文所述的任一化合物的酯类，盐类，其它在化学上与这些化合物相关的化合物且系本发明有效的化合物，以及这些化合物的缓释制剂；尚包括前面所述的化合物，其衍生物与本发明有效的化合物在化学上相似。
本文所述的许多局麻药，其同义词包括化学名称，化学结构式，以及商品名可从Physician′s Desk Reference(Medical EconomicsCo.，Inc.，Montvale，NJ，51st ed.，1997)或PDRGenericsTM(Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，2nd.ed.，1996)中查阅。
优选的局麻药选自如下组包括布比卡因，左旋布比卡因，罗匹卡因，左旋罗匹卡因，丁卡因，依替卡因，左旋依替卡因，右旋依替卡因，以及左旋甲哌卡因。
局麻药包括布比卡因及罗匹卡因，它们系氨基乙酰基局麻药，对脑血管状态显示内源性血管活性作用并能局部降低痛感，但不局限于此。当鼻后给药时，这些化合物据信能麻醉SPG及其它DnNSs，从而增加了脑血管血流量，减弱了由于功能性缺血所致炎症。应理解的是罗匹卡因的S(左旋体)型对映体及布比卡因的S(左旋体)型对映体比其相应的R(右旋体)型对映体，显出更低的生理毒性及更好的阻断痛觉作用。正如S(左旋体)型布比卡因，依替卡因及甲哌卡因，本发明方法及组合物中亦优选使用罗匹卡因的S(左旋体)型对映体。
罗匹卡因比布比卡因显示出较低的心血管及中枢神经系统的毒副作用。与布比卡因相比，罗匹卡因能阻断神经纤维，如Aδ及C感觉纤维，更能比其它神经元如运动神经元具有选择性(Rosenberg等，1986，Br.J.Anaesth.55163-167)。因此，本发明的组合物，成套器具及方法中，罗匹卡因比布比卡因更为优选。
对于含手性中心的局麻药，局麻药可能为一个单一的光学异构体，消旋体混合物或某些其它光学体混合物。例如，按二个光学体间的重量或分子数之比，可用90∶10，80∶20，70∶30或50∶50比例。
本发明人懂得，局部给予芳基-2-哌啶酰胺类衍生物如布比卡因，罗匹卡因或利多卡因，通过增加这类衍生物的脂溶性可增加其麻醉效力。例如可通过在哌啶氮原子上增加亲脂性的取代基达到这一效果。罗匹卡因的分配系数(在正己烷/缓冲液双相系统中)约为比利多卡因高2.9倍(Rosenberg等，1986，Br.J.Anaesth.58310-314)。布比卡因的分配系数比利多卡因(Id.)高10倍。正如本文所述，罗匹卡因和布比卡因是长效局麻药，而利多卡因不是。因此，本领域专业人员确定一个特定的局麻药是否为长效局麻药的方法是，确定该局麻药在正己烷/水双相系统中的分配系数是否大于该系统中利多卡因的分配系数。如果该特定的局麻药其分配系数大于利多卡因的分配系数，则它很可能即为长效局麻药。优选的该特定局麻药的分配系数，比利多卡因的分配系数大至少2.9倍。可按照增加局麻药分配系数的类似方式，通过改变局麻药的化学结构，增加局麻药的麻醉效力，例如通过在局麻药分子上加入疏水性取代基，或延长局麻药上疏水性取代基的长度。在本发明的组合物，成套器具及方法中所用的局麻药，优选的是其在正己烷/水双相系统中的分配系数大于在相同系统中的利多卡因的分配系数。
本发明者懂得，给予如芳基-2-哌啶酰胺衍生物类的局麻药，其麻醉作用时间与体内同蛋白相结合的麻药的比例有关。在体内约95％布比卡因和罗匹卡因同蛋白质相结合，而仅约65％利多卡因同蛋白质相结合。因此，本领域专业人员决定一个特定的局麻药是否为一个长效局麻药的方法是，确定该局麻药在体内同蛋白相结合的比例是否大于利多卡因在体内同蛋白相结合的比例。如果该局麻药在体内同蛋白相结合的比例大于利多卡因在体内同蛋白相结合的比例，那么该特定的局麻药很可能是一种长效局麻药。本发明中的组合物，成套器具及方法中所用局麻药的体内蛋白结合比例，应当大于65％。该特定局麻药体内同蛋白结合的比例，优选的是至少约为95％。
通过改变局麻药的化学结构以增加其体内同蛋白质相结合的比例的方法，增加该局麻药麻醉的作用时间，例如可加上化学取代基至特定的局麻药分子中使其能共价或非共价地蛋白质相结合。
本发明中局麻药的治疗作用，并不直接正比于以前体内另处所用局麻药作用。与以前体内另处所用局麻药相比，本发明所用长效及持效局麻药作用时间及缓解疼痛作用得到了加强。与其它使用局麻药的方法所获疗效相比，本发明中长效及持久局麻药作用时间及缓解疼痛的作用得到了强化，这是令人惊异的。
例如，依赖于神经结构的位置及类型，进一步依赖于局麻药的浓度及总剂量，并依赖于缩血管药或其它药物的存在，其既能通过神经结构影响局麻药的摄取，又能从神经结构的解剖位置影响局麻药的清除，给予罗匹卡因对神经结构的麻醉作用，是给予利多卡因所获作用的约1.5至4倍。当给药位置是皮肤或粘膜表面时，罗匹卡因麻醉作用时间与利多卡因间的差别很不显著。因此可以预料，如果利多卡因和罗匹卡因按相同的机理影响CNvDs及其症状，那么给予CNvD病人罗匹卡因缓解持续时间不会超过利多卡因的4倍，很可能接近于不超过1.5倍。事实上正如本文所述，给予罗匹卡因于CNvD病人，如偏头痛病人，其缓解作用远远长于利多卡因给予同样病人的作用时间。这一令人惊讶的结果进一步强调了以前缓解CNvD症状的方法，与本发明抑制CNvD方法之间的差别。剂量资料据信下面的剂量资料对于本发明抑制CNvD的方法及抑制肌性头痛的方法是很有用的。本发明中有关全身给药方法的剂量资料，将按本发明披露内容分次叙述。
包括局麻药的各种剂量浓度为，重量浓度的0.01％至53％，优选重量约为0.25％至约10％，更为优选的约为0.5％至约5％，最为优选的约为重量浓度2.5％。药物组合物应制成配方至病人每鼻孔给予局麻药10毫克至2.5克，优选约为10毫克至1克。在该剂量范围内可使用含药物组合物一定量的单位剂量形式。当药物组合物是液体剂量供局部使用时(例如喷雾)，含有药物组合物的量可以为，例如每鼻孔给予约10微升至约5毫升，优选约100微升至3毫升。该液体药物组合物包含局麻药优选的浓度约为0.01％至约20％(w/v)，更为优选的约为0.25％至约5％(w/v)。当药物组合物是以固体、半固体、胶体、乳剂等剂型时，该药物组合物可配制成病人每鼻孔含局麻药10毫克至约2.5克，总体积约10微升至约5毫升。局麻药以固体、半固体、胶体、乳剂给药优选浓度为约0.01％至53％(w/v)，更为优选的约为0.1％至20％(w/v)。
长效局麻药的大剂量可制备，并以一次或多剂量给予病人，其中含有的量按前段所述制备。药物组合物对于本发明中很有用的长效局麻药物组合物，可按多种配方以及本发明所披露的方法，并按药理学专业所熟知的方式很容易的制备，以鼻内或鼻后方式给予药物。本发明中用于鼻内给予药用组合物的配方包括低共熔混合物，凝胶，胶剂，半固体，液体，滴剂，气雾剂，粉末，微粒体，乳剂，溶胶，泡沫，缓释剂，可降解高分子，高分子微球，浸润状微膜，纤维状或片剂，包膜纤维或片剂，以及其它类似剂型，但不局限于此。本发明中的药物组合物可包含一种或多种局麻药成分。当药物组合物含一种以上局麻药成分时，可按美国专利4,562,060中所述低共熔配比，将各成分按比例混合。
除了局麻药外，该药物组合物也可以含有可作为药用的载体，以及其它成分。这些成分能与本发明披露的其它药物成分合用，以增强及加速药物的吸收。本方法中所述药物活性成分中的化合物，配方及剂量，是本专业所共知的。部分是由于局麻药物的扩血管活性，本方法中的化合物可按其本领域所用全剂量的一半量使用。
该药物组合物也可含有能加强病人感官上易于接受的成分，例如芳香性，芳香治疗性，或味觉佳的物质。该药物组合物也可制成方便的包含局麻剂的固体或半固体载体，例如美国专利5,332,576或5,234,957中所述的载体之一，或美国专利5,227,165中所述的悬浮微球形式。本发明组合物，方法及成套器具中优选较短效、长效或持效局麻药的配方为固体和半固体，因为这种制剂能改善局麻药定向性。按这种剂型，局麻药较少地被体液稀释，并更少地流至不打算用药的身体部位。此外据信这类配方能减少或降低副作用，例如不愉快的味觉，口咽部麻木，言语困难，以及产生保护性的反射作用。相对于其它配方，本配方可使用更低量的局麻药物。
正如含局麻药的载体的方法是本领域所共知的，许多可作为药用的载体也是已知的。这类载体及方法，可见Genaro编，Remington′sPharmaceutical Sciences，1985，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中所述。
应当理解的是本发明中的药物组合物，可包含本文所述任何剂型的组合。例如，包含局麻药的微粒体，微颗粒或脂质体可悬浮于一种溶液中，或悬浮于包含同一种或不同种局麻药的其它配方中，该溶液或其它配方可快速产生初始的麻醉作用，而微粒体，微颗粒或脂质体中的局麻药可产生缓长的麻醉作用。缓释制剂可包含有一种局麻药的缓释配方。以该配方，游离或盐(即无缓释)的形式包结另一种局麻药物，可使所得配方既产生一种快速的初始麻醉，又产生一种缓长的麻醉作用。在此所述的配方的所有组合，均包含于本发明之中。
用以实施本发明的长效局麻药物组合物，其所给药的剂量应足以抑制CNvD达至少一小时，优选至少二小时。长效局麻药物组合物的给药剂量可以是单剂量，多剂量，缓释剂量或连续给药。
药物组合物中的局麻药可以呈任意浓度，按释放介质中局麻药溶解度的上限至非常稀的浓度范围。局麻药亦可按超出释放介质中其溶解度的上限使用，包括用结晶体，微晶体，或无定形的局麻药固态形式，优选的是悬浮于胶，霜，液体，脂质体，微粒体，固相聚合基质等局麻药物。在各种实施例中，可按美国专利4,562,060中所述局麻药低共熔混合物给药；按美国专利5,085,868中所述局麻药的胶囊化或包囊化制剂给药；按美国专利5,660,837中所述油包水乳剂给药；或按国际专利申请号WO 97/38675中所述乳剂，霜剂，低共熔混合物或微乳剂使用，特别是具有热可逆的胶体性质的这些制剂。因为一般鼻腔的温度比牙床区更低，因此优选的是国际专利申请No.WO 97/38675中所披露的环境，以及一种具有热可逆胶性质的组合物，其中在约20℃时该组合物为液体，在较冷的鼻腔中(即约30-37℃)为胶状或半固体。所有的这类组合物可以方便地鼻后释药，一旦给药后将在鼻腔处产生缓释作用，并且不象液相组合物那样会更多地扩散或滴至其它组织中。利用这些配方中的任一种，较少的活性化合物即会得到更大的治疗效果，并能显著减少副作用，如局部及全身毒性，舌及咽部麻木，不适，怪味觉，言语困难，以及保护性的气道反射作用。
按照所披露的且不违背本发明精神的方法，其它类可能的配方亦可按药学领域所熟知的方式制备。例如，见(Genaro编，1985，Remington′s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co.，Easton，PA)中所述多种典型的药物组合物，可以按本发明所披露方法很容易采用。局麻药与另一种偏头痛或肌性头痛治疗药的合并给药许多药物活性成分因其与脑血管表面或其它结构中存在的一种或以上的受体作用，仅显示有限的治疗作用。例如称之为血清素激动剂包括舒马曲坦及佐米曲坦的偏头痛治疗药，据信能与血清素受体作用。为了显示出其药物作用，该类药物必须经全身血管再释至急性偏头痛发作期血流已产生变化的脑血管中(Scott，1994，Clin.Pharmacokinet.27337-344)并且在含相应受体的脑血管处达到一种临界浓度。因此这些药物活性成分必须在急性偏头痛发作的初期给药，以避免发作后的炎症(Limmroth等，1996，Curr.Opin.Neurol.9206-210)。当一种药物成分释放至脑血管受损区后，药物的浓度在这些区域逐渐降低，致使反跳发生。
除可卡因为一缩血管药外，局部使用的局麻药是扩血管药，因此能抑制血管收缩。据信局部使用的局麻药，其扩血管作用是由于麻醉药直接作用于受损血管以及间接作用于与血管相关的神经结构所致。
在正常情况下，大多数血管特别是更小直径的血管，它们并不是开放，不能载运血液，这是由于位于心脏附近的血管产生了收缩，或是由于血管壁肌张力增加。一旦这些血管开放，即会立刻产生低血压而致中风。在血管状况及血液循环的调节方面涉及到许多复杂的机理。因此在任一特定的组织或器官中，许多血管是关闭的。血管恢复正常是指关闭的或部分收缩的血管开放或扩张这一过程。如此则增加了用于摄取血液的血管数目及表面积，并令更多血液流过血管。后一种机理增加了药物的转运，减少了局部血药浓度，有利于药物扩散至血中。所有的这些机制，均能增加药物的摄取和转运。鼻内或鼻后给予除可卡因外的局麻药所致表面血管扩张，可促使血管更好恢复正常以及药物活性局麻药更多被全身摄取。因此局麻药及药物活性成分的合用，可以使药物活性成分更快更好地被全身摄取。这使得药物活性成分在受损部位达更快吸收和更高浓度。
此外，扩张通过鼻内粘膜至其它相邻神经结构的动脉血管结构，将使得鼻内给予的药物活性成分增加直接释放于靶器官，特别是如果动脉血流通过药物及麻醉剂施药的区域，则更会如此。例如，蝶筛骨动脉可将血液供应至人鼻的中鼻甲绝大部分，至含SPG的鼻上皮区域以及至SPG。并非刻意去依附任一特定的理论，据信局麻药如布比卡因的麻醉作用，系诱发了从脑局部组织至其它相关神经结构间的动脉组织的扩血管，并增加了药物的释放。此外，由于SPG的麻醉所致血管扩张以及颅内外血管痉挛的减少，增加了相邻结构的血流，因此进一步增加了药物向相邻组织的释放。通过正常自主调节过程，神经调节过程，或通过释放神经递质，神经肽或其它与急性CNvD或肌性头痛相关的因子，鼻内给予局麻药能诱发局部及颅内血管扩张，减少或预防血管收缩。因此给予局麻药至包含SPG的鼻上皮区域及其它上皮邻近区域，能加速药物活性成分从鼻上皮表面直接转运至相关的静脉，毛细血管及动脉血管，并转运至一般的全身血液循环中，在这一过程中颅内扩血管或血管痉挛的降低可使活性成分加快向其作用区域释放。
因此预期鼻后给予含长效持效局麻药和药物活性成分的组合物，将比仅为鼻后给予活性成分更能将该成分局部释放至脑神经血管组织中。
此外，如果几种药物如舒马曲坦和罗匹卡因具有不同的作用机理，据信其治疗作用在药效上是协同的，至少是相加的。这也是局麻药与另一种药物成分共同给药优点的另一方面。
并非刻意与其它任一特定理论相附和，据信组合物的共同给药能抑制头痛，消除头痛复发或反跳的可能性。对那些受多种头痛折磨的病人或受一系列激发因素影响的病人，这一点尤其重要。
本发明包括一种抑制病人神经血管性或肌性头痛的方法，该方法包括鼻内优选鼻后给予病人含至少一种局麻药及一种药物活性成分的组合物，以治疗头痛。优选的局麻药为长效局麻药，持效局麻药，或局麻药缓释配方，不包括可卡因；而鼻内优选鼻后给予组合物，通过病人脑神经血管组织改善了药物活性成分的摄取，增强了药物成分的活性。
例如，当头痛为偏头痛时，抑制偏头痛且合并给予偏头痛治疗成分的组合物包括，含有舒马曲坦(即ImitrexTM，Glaxo-Wellcome Inc.，ResearchTriangle，NC)和利多卡因的组合物的缓释配方，含有佐米曲坦(即ZomigTM，Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington，DE)和布比卡因的组合物，含有纳洛曲坦(即NaramigTM，Glaxo-Wellcome Inc.，ResearchTriangle，NC)及丁卡因的组合物，以及含β-阻滞剂及依替卡因的组合物。
进一步例子是，当头痛是肌性头痛时，抑制肌性头痛及合并给予肌性头痛治疗药的组合物包括选自持效局麻药，长效局麻药及局麻药的缓释配方的一种局麻药活性成分以及另外一种药物活性成分。另外一种药物活性成分包括，一种缩血管药，肾上腺素，去甲肾上腺素，苯基肾上腺素，甲基麦角新碱，心得安；一种钙通道阻滞剂，异搏定，麦角；一种麦角胺制剂，二氢麦角胺；一种血清素激动剂，舒马曲坦，佐米曲坦，雷扎曲坦，纳络曲坦；一种色酮类化合物，阿斯匹林，乙酰胺基酚；一种非甾体抗炎药，咖啡因；一种麻醉剂，丁啡喃酒石酸盐，度冷丁；一种肥大细胞脱颗粒抑制剂，色甘酸钠，桉油醇，河豚毒素，脱氧河豚毒素，石房蛤毒素；一种有机酸，亚硫酸盐；一种酸的盐；一种糖皮质激素；一种甾体酯；镁或锂离子；一种中枢作用镇痛药；一种β-阻滞剂；一种能增加脑内γ-氨基丁酸水平的药物；丁比妥，苯骈二类，丙戊酸钠，格伯喷停，地维扑克钠，一种三环抗忧郁药，一种麻醉性镇痛药，一种口服肌松药，一种镇静药，一种肌松药，及其它化合物。
本发明方法中所用局麻化合物，配方，剂量及服用方法，实际上与抑制神经血管性头痛，肌性头痛，或CNvD所用的相同。本方法中所述另一种药物活性成分中的化合物，配方及剂量，是本领域所共知的。部分是由于局麻药物的扩血管活性，可以按照本领域所用全剂量的一半量使用这些化合物。
这类组合物可包含一种局麻药，和一种有效治疗CNvD或肌性头痛的药物成分。例如一种组合物可含有罗匹卡因及另一种有效成分。另一种成分可以是一种血清素受体激动剂，例如一种曲坦类化合物，如舒马曲坦，但不限于此；或一种色酮化合物，如美国专利5,387,587；5,420,151；5,639,772中所述的化合物；一种非甾体抗炎药，一种抗呕吐药，或一种肥大细胞脱颗粒抑制剂，如色甘酸钠。
此外，这类组合物还可包含能增加或延长局麻药的作用及局麻药组织摄取的药物。这类药物包括如一种甘糠醛类化合物，其中一类由美国专利5,428,006所记载；桉树醇；一种毒素如河豚毒素，脱氧河豚毒素，或石房蛤毒素；一种有机酸；一种亚硫酸盐；一种酸盐，镁或锂盐，以及一种具中枢作用的镇痛药。
此外，该组合物可以是一种β阻滞剂和一种局麻药的组合，如欧洲专利754060中所述。该药可以是一种增加脑内γ-氨基丁酸(GABA)水平的药，能增加GABA的合成，或减少GABA的衰竭。这类影响GABA的药物包括丁比妥，苯骈二氮，丙戊酸钠，格伯喷停，地维扑克钠。该药也可以是一种有效治疗或预防神经变性疾病的药物，如欧洲专利970813中所述(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺(S)-苹果酸盐。此外，该药也可以是一种减少炎症的化合物，例如包括一种糖皮质类化合物如甾体酯。本方法中所述的缩血管剂及另一种药物活性成分中的化合物，配方及剂量，是本领域所熟知的。部分是由于局麻药物的扩血管活性，每个化合物的使用是按本领域全剂量的一半而使用的。
当疾病难以用单次治疗或用一种局麻药组合物中仅含一种另一化合物治疗奏效时，组合物可包含一种，二种或更多的其它化合物，这种综合组合物被证明具有治疗作用，其作用相对于每个独立的成分具有协同，至少是相加作用。例如该综合组合物包含一种长效或持效局麻药，一种β阻滞剂，以及一种血清素受体激动剂。影响鼻内或鼻后给药的方法鼻内给予组合物至鼻上皮的某个部位，受到给药方法的影响。按本发明某方法，鼻内给予含局麻药的组合物，首先受到鼻后给予局麻药的影响。
鼻后给予药物组合物，受到释放至人组织、体液或体表的给药方法或途径的影响，其中组合物中的成分直接施于DnNS，或通过DnNS与给药点间的组织或体液扩散而施于DnNS。例如将组合物直接注入DnNS，或将组合物局部施于在解剖上与SPG相邻的组织，以达到鼻后给予含局麻药的组合物，在这里局麻药可从组织扩散至DnNS如SPG处。可以通过鼻内或口咽部途径达到局部鼻后给药。正如本文所述的，滴鼻法、喷鼻法以及机械法均可用来达到局部鼻后给予含局麻药的组合物的作用。
如果在给药前鼻腔经清洗，用减充血剂处理，或清除其它妨碍鼻内给药的物质，本发明中组合物的鼻内给药可得到改善。
正如将在实例1中所述，利用喷鼻法，鼻内滴液法，或鼻内棉签法将罗匹卡因经鼻后给予偏头痛病人，对于缓解偏头痛将产生不同的反应率，以及罗匹卡因表现出不同的有效值。虽然滴鼻法及喷雾法在鼻腔内将使罗匹卡因产生很宽的分布，但是用棉签将罗匹卡因直接施用于包含SPG的鼻上皮区域，将使偏头痛获得更快速及更有效的抑制。
本发明所用的药物组合物，可按所述的配方类型，以局部给药。可用下列方式将组合物经鼻内优选鼻后给药使用包含组合物的雾剂或喷雾剂，经鼻孔达鼻腔；使用包含组合物的滴剂或液流经鼻孔达鼻腔；使用一种浅皮针刺过病人表皮注射溶液剂；使用一种灵活或自动的且能插入病人鼻或口内的器具，包括一种释药器或置给药部位一段时间的器具，直接鼻后给予组合物；将包含组合物的液体、胶体、半固体、粉末或泡沫施于鼻腔，或按所披露的本领域所熟知的其它方式给药。
相对于其它给药途径，鼻内优选鼻内给予药物组合物具有显著的优点。鼻内或鼻后给予组合物，比全身给药具有组合物在相关神经结构中的局部浓度更高，可能在脑神经血管系统中的局部浓度也会更高。当全身给药是不期望的情况下，局部给药具有优点，其原因是组合物会经全身代谢，或是全身分布会产生有害的症状。例如全身给予诸如布比卡因类的局麻药是不期望的，因为布比卡因会在肝脏中代谢，并且全身给予量相对大的布比卡因会产生严重的副反应。
当期望脑神经血管局部给药时，鼻内或鼻后给予化合物的另一个优点是，服药者的用药量比其它途径所必须给药量要少。鼻后或鼻内施药于脑神经血管组织，可使药物免除消化或可能存在的药物肝代谢，如药物口服时即如此。此外鼻内或鼻后给药，所涉及医学专业人员的介入比其它给药途径如静内给要少。由于许多经鼻或经肺释药器具及药物配方可从市售获得，鼻内或鼻后给药途径的自我疗法是很实用的方法。
DnNSs不可能经鼻腔而直接接近。但是由于DnNSs在解剖上与鼻上皮相邻，将局麻药局部给予含SPG的鼻上皮区或鼻上皮的邻近区域，可以使DnNS受到麻醉。例如在鼻腔内，SPG位于中蛤尖后部，被鼻内皮所覆盖，深度为一至九毫米(Sluder，1908，N.Y.State J.Med.278-13；Sluder，1909，N.Y.State J.Med.28293-298)。因此将化合物施于含SPG鼻上皮或邻近区域的鼻上皮表面，如鼻上皮后至中蛤尖后部的表面，即可通过上皮及任一相连组织或体液，而达SPG。
SPG，有时亦称为翼突腭神经节，位于人头颅骨翼突腭窝，与蝶腭骨孔及翼状管相邻。该SPG位于穿过翼突腭窝的上颌骨神经下方。虽然在功能上SPG与面部神经相连，但亦与三叉神经及其支神经的上颌骨部分密切相关。SPG副交感神经根是由延伸至SPG后部翼道神经所形成。据信SPG副交感神经根纤维是由脑桥下部一种特殊的催泪性核所组成，经具感官的面神经根传递，其巨大颞骨岩部分支与深处颞骨岩部分支相联结，形成了翼道神经。SPG交感神经根亦与翼道神经相交汇。SPG交感神经根纤维是属神经节后的，由颈神经节上面所产生，并穿过内颈动脉丛及深处颞骨岩部神经。动脉神经紧紧位于SPG附近，抑制急性CNvD的局麻药的效价全部或部分来源于动脉神经或解剖学上SPG附近的另一DnNS的麻醉。已知道三叉神经与第二颈神经具有解剖学及功能上的关系。在解剖学上与SPG密切相邻的其它DnNSs包括，多孔窦房结神经节，颈动脉窦房结神经节，上颌骨神经多丛分支，筛状骨神经及筛状骨神经节，但不局限于此。
当然，化合物从鼻上皮表面扩散至DnNS如SPG的能力，依赖于该化合物通过身体组织及体液的扩散能力。因此将化合物通过局部鼻上皮给药达到DnNS，优选经水溶液及脂质的扩散。
本发明方法中所用氨基乙酰基局麻药，既具有适当的水中溶解度，又具有适当的脂中溶解度。据信该局麻药能以中性即不带电形态扩散至神经中，而以带电形式在神经细胞内产生药物活性。
在局部施用麻醉药至鼻上皮使局麻药释放至DnNS如SPG的情况下，优选的是能充分由身体组织或体液扩散的麻醉剂，且它在体内具有足够长的半衰期，以得其具有足够的量及作用时间从上皮扩散至DnNS，使DnNS麻醉，或是使导致产生一种或一种以上CNvD症状的生理过程得到抑制，麻醉或抑制的作用时间至少一小时，优选至少约二小时。另一方面，通过身体组织和体液的扩散以及麻醉药的体内半衰期，必须分别不能太高和太长，以致量大而使麻醉剂全身释放，产生了与局麻药全身施药相关的副作用(见Physician′s Desk Reference，Medical Economics Co.，Inc.， Montvale，NJ，51st ed.，1997，pp.424-427)。鼻内或鼻后给予组合物的仪器按本发明方法，经鼻内或鼻后将组合物释于病人的精心考虑的仪器包括一种自动型释药器，一种计量释药器，一种非计量释药器，一种压缩式释药器；一种泵形释药器；一种喷雾释药器；一种泡沫释药器；一种粉末释药器，一种气雾释药器；一种含推进剂释药器，一种吸入型释药器；一种含组合物的膏药，一种含组合物的埋植药；一种软管，其与浮于液体中的橡胶球相连，而液体又与含组合物的贮器相通；一种能直接将组合物粘于病人鼻甲使组合物鼻后释至神经结构的滴剂；一种棉签，其含浸有组合物的吸附部分；一种棉签，其含浸有组合物吸附部分的自动型装置；以及一种棉签，其含有致密的吸附部分，并与含组合物贮器的液体部分相通。自动型施药器其形状能使施药器插入病人的鼻或口内，并能使释放的组合物能与含SPG的鼻上皮区的表面相接触，或与含SPG鼻上皮区附近的鼻上皮表面相接触。该装置优选的形状和/或材料，系选自通过鼻内途径能舒适地插入或使用的形状或材料。
本发明经鼻内或鼻后释出药物组合物的另一种关于仪器的实施方案，包含一种具有许多释药管道的整件。设计的仪器是使得本发明中的组合物能通过每个管道释药，这些管道独立或组合在一起，并与该自动型释药器中的许多孔相连，当释药器插入病人的鼻内并操作时，经这些孔能将组合物释至鼻腔的多个位置内。该释药器也可设计成可使本发明中的药物组合物经一个或多个管道释药，而另一个药物组合物可经同样的或不同样的一个或多个管道释药。这种释药器还可含本发明药物组合物中的成分，这些成分经释药器中的一个或多个通道分别释药，并经释药器中的通道或病人鼻腔相混合。
能含有、释出或产生半固体长效局麻组合物的释药器是经仔细设计的。为使用该释药器，释药器经其出口将液体释与病人一个或二个鼻孔。固体、泡沫、半固体、可形成泡沫的液体，或另一种使用时能增加粘度的液体，例如本专业所熟知的一种液体，经出口进入病人鼻孔，注入或部分注入鼻腔。组合物中的局麻药与鼻腔壁相接触，优选鼻后位置，而施药于病人。本发明药盒本发明还另包括含长效局麻药物组合物的药盒以及供鼻内优选鼻后将组合物给予病人以抑制CNvD的释药器。当病人经历一次CNvD发作或有CNvD前兆症状时，可定时使用该药盒将组合物施于病人。该药盒还进一步含偏头痛治疗药，另一种药物活性成分，另一种局麻药等。该药盒内可能并优选含有指导性材料，以说明将组合物经鼻内或鼻后给予病人的使用方法。例如该指导性材料可含有文字材料，以便使用者周知鼻内或鼻后使用药盒内本发明组合物。
在此所述的药盒也可用来抑制肌性头痛。用于此目的的药盒中成分实质上是相同的，所不同的是指导性材料应当描述抑制肌性头痛组合物及方法的用途，而不是或不仅仅是抑制CNvD的用途。如果该药盒亦用来抑制肌性头痛，在该情况下局麻药物组合物不必为长效局麻药，在肌性头痛发作期可给予病人局麻药。局麻药及另一种影响全身给药化合物的共同给药本发明进一步涉及发现，相对于非静脉仅给予一种药物，非静脉给予动物如哺乳动物，特别为人包含一种局麻药和一种药物活性成分的组合物，更能改善药物的全身摄取。
本发明包括全身给药的一种方法，该方法包括非静脉途径给予病人一种含局麻药及药物活性成分的组合物，相对于非静脉途径不含局麻药的给药，本方法给药能改善药物的全身吸收。该药物活性成分可以是任何一种药物。值得注意的是这种全身给药的方法，对于释放任一种药物是很有用的，在有局麻药物的存在下药物通过血管及其它组织的扩散程度比无局麻药物存在下更高。药物可以是如一种荷尔蒙，一种肽，一种脂质体，或一种高分子如肝素。
期望全身给药的任何药物活性成分，可以含该药及一种局麻药的组合物形式非静脉共同给药。当局麻药的给药不是以抑制CNvD为目的时，包含局麻药及拟全身释放药物的组合物，不需要直接施于鼻腔的鼻后区域。由于鼻腔是富含血管的，因此组合物的给药实际上可以直达鼻上皮的任何部分，以达药物的全身释放。此外组合物可释至任一血管组织，如鼻上皮表面或皮肤表面，以达全身给药。
局麻药可以是任一种局麻药，但可卡因除外，它是一种缩血管药。本发明方法中所用的局麻化合物，配方，剂量及给药方法，实际上与本文所述的抑制神经血管头痛、肌肉性头痛或CNvD所用完全相同。本方法中所述的其它药物活性成分的化合物，配方及剂量，是本专业所熟知的。部分是由于局麻药的扩血管活性，本方法中所用的这些化合物，其剂量为本领域所公认的全剂量的一半。
解释一种药物活性成分与一种局麻药合用改善全身给药机理的理论并非刻意去附和任一特定的理论，据信将局麻药给予血管化组织，能诱发组织内血管的扩张。扩血管作用使得血管表面恢复正常，并增加组织中化合物全身循环的能力。因此，一种局麻药与一种药物活性成分共用并施于组织，能改善药物穿过组织，进入血流进行全身循环的能力。
全身给药的剂量资料局麻药与另一种化合物共用以增强该化合物全身给药，其中局麻药的剂量及配方与本发明中抑制CNvD的方法，实际上完全相同。按照本发明所披露，本领域专业人员应周知的是，该局麻药的剂量及配方除其它因素外将依赖于动物的年龄，体重大小，状况，身体健康情况，释药的解剖学位置，局麻药的特点，以及欲共同给药的化合物的特点。实际上可以使用任意剂量的局麻药。例如含共同给药的化合物的组合物中，所用局麻药的浓度约为重量浓度0.01％至53％，优选0.25％至10％，更优选0.5％至5％，最优选约为2.5％。这里所述的化合物，可按液体、半固体、或固体制备。利用本专业所熟知的方法及组合物，可将组合物配制成鼻内、局部、皮下、经颊，或其它任何非静脉给药途径。所要共同给药的化合物的剂量，依赖于该化合物的特性，给药化合物的目的，以及动物的体重大小，年龄，状况以及健康情况。本方法中所述药用活性成分的化合物，配方及剂量，是本领域所熟知的。部分是由于局麻药的扩血管活性，按本方法所用化合物的剂量，是本领域所共知全剂量的一半。
已按人类解剖学描述了本发明，但应理解的是本发明中的组合物及方法，尤其是将局麻药及药物活性成分共用，以影响或加强该成分的全身释药的方法，也可类似地用于任一种动物，特别是任一种哺乳动物。
现按下述实施例，描述本发明。这些实施例仅作说明用，本发明决不局限于这些例子，而包括所有的那些经下列示范例而得以施行的改良方法。
实施例1鼻后给予罗匹卡因以抑制急性偏头痛发作该例所述本实验的目的，是确定鼻后给予罗匹卡因以抑制急性偏头痛发作的效果。将罗匹卡因鼻后给予患有与急性偏头痛发作相关的头痛或/和其它症状的病人。在给予罗匹卡因前及给予该药后，评价病人的头痛。
鼻后给予罗匹卡因可快速抑制92％急症病人的偏头痛，同时观察到90％病人在一小时内，通常少于15分钟内，其头痛情况减轻。与急性偏头痛相关的恶心和怕光的症状，也相似地被抑制。在经治疗的24小时内，仅5.4％病人的偏头痛发生了反跳。这些结果表明，鼻后给予罗匹卡因，是抑制急性偏头痛发作的有效方法。
下面叙述各步骤中所用的材料及方法。罗匹卡因组合物所用罗匹卡因盐酸盐(NaropinTM，Astra USA，Westborough，MA)为市售的0.75％(w/v)溶液，置于30毫升经消毒注射瓶中。罗匹卡因给药方法用三种方法将罗匹卡因鼻后给予病人。第一组病人用滴鼻法给予罗匹卡因。第二组病人用棉签法给药，棉签吸附部分浸含罗匹卡因溶液。第三组病人系将罗匹卡因喷入每个鼻孔给药，可用压缩型喷雾瓶或计量型喷雾瓶施药。
采用滴鼻法给予第一组病人罗匹卡因，是基于Barre所述方法(1982，Headache 2269-73)，区别是用罗匹卡因溶液，替代Barre所用溶液。每个病人每个鼻孔给予罗匹卡因溶液约为0.75毫升至约1毫升。
给予第二组病人所用棉签法，是将棉签轻轻有序及双侧地插入病人鼻孔中，鼻内压迫棉签直至其吸附部分与中鼻甲后鼻上皮部分相接触。每个棉签留置约一分钟，然后移去。利用这一方法，每个鼻孔约给予罗匹卡因溶液0.5毫升。
利用已设计的消毒压缩瓶或消毒计量喷雾瓶，将不超过0.5毫升的罗匹卡因溶液，喷入第三组病人的鼻孔中。每个喷雾瓶的设计及操作是本领域所周知的。
罗匹卡因给药前，每个病人应处仰卧位，其头部应伸展约45度，并往右侧旋转约30度。在该位置，经病人左鼻孔穿过一条假想的从含SPG的病人鼻上皮区延伸的线约成垂直角。上面所述三组病人的每一组，经左鼻孔给予罗匹卡因。在将病人的头向左旋转约30度后，再将罗匹卡因给予病人的每个右鼻孔。罗匹卡因给予每个病人双鼻孔，是防止病人单侧偏头痛发展成另一侧偏头痛。罗匹卡因诱使疼痛减轻的评价在给予罗匹卡因之前，按本领域所用的疼痛的标准分型法，评价病人感觉到的疼痛。按0(不痛)至10(可想象出的最痛)等级，询问病人以确定疼痛的程度。该疼痛计分十分法，与国际头痛协会所用四分计分法相似，但等级划分更细(IHS；Headache Classification Committeeof the International Headache Society，1988，Cephalalgia 8(Suppl.7)19-28)。给予罗匹卡因至病人的一个鼻孔，然后另一个鼻孔。每个病人双鼻孔的给药时间约为3分钟。完全给予罗匹卡因至病人的第一个鼻孔后5分钟，再评价病人的头痛程度。如果观察到未减轻疼痛，那么再重复剂量给药及评价步骤。获得每个病人疼痛计分，直至获得90分钟急性病疼结果最大影响。治疗后6至8小时，24至48小时，以及直至一周，通过直接接触或电话接触，随访每个病人的情况。
按该例步骤所获结果见如下所述。
按该例步骤所治疗的病人数目，包括42个成人，每个病人的偏头痛都获得了缓解。用罗匹卡因或利多卡因(3人)，治疗病人的结果，见表1所示。有5个病人，曾用利多卡因治疗，或并不明确符合IHS偏头痛标准，他们不列于用来评定鼻后给予罗匹卡因治疗偏头痛疗效的分析中。符合IHS偏头痛标准，并用罗匹卡因治疗的病人统计及治疗前的特点，见表2所示。
表1.病人数据归纳
注1 “医疗史”是指被认为与病人头痛症状相关的医疗情况。2 “头痛史”是指病人求医的那种头痛情况。3 “伴随症状”是指病人求医的那种头痛的伴随症状，和/或过去复发性头痛情况。4 “治疗”是指将化合物给予病人“R”代表罗匹卡因；“L”代表利多卡因；#％代表含化合物溶液的浓度(用％w/v表示)；“2喷”是指用含溶液的消毒压缩瓶，将不到0.5毫升的标示溶液经喷2次施于病人每个鼻孔中；“滴#毫升”是指经本文所述的改良滴鼻方法，给予#毫升标示溶液的量；“饱和棉签”是指用标准的棉签浸透本文所述的标示溶液给药；“计量喷雾2次”是指用含溶液的消毒计量喷雾瓶，将不到0.5毫升的标示溶液，喷2次至病人每个鼻孔。5 “结果”是指利用国际头痛协会的头痛程度计分法(即10等于可想象出的最痛；0为不痛)，评价每个病人头痛缓解情况。“min”表示分钟。6 该病人感觉口咽部麻木。表2.病人治疗前特点统计<
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37个用罗匹卡因治疗的偏头痛病人中，34个(92％)偏头痛的严重程度显著(即肯定大小50％)降低。罗匹卡因给药后，72％病人完全缓解。偏头痛病人所患怕光、恶心及疼痛，同时被消除。仅二个病人观察到病情的反跳，表明反跳率仅为5.4％。罗匹卡因给药的副作用很小一个病人对罗匹卡因给药具有过敏反应，包括心动过速，头晕及气喘，所有症状在消退前持续约20分钟。即使该病人有过敏反应，但在治疗后25分钟，可观测到其偏头痛具有减轻作用。棉签施用罗匹卡因对疼痛缓解的影响在用棉签经鼻后给予罗匹卡因的24个病人中，治疗前平均疼痛严重程度计分值，为10分制的9.06±0.16(平均值±标准差)。治疗后达最大峰效应时平均疼痛严重程度计分值，为10分制的0.33±0.14。用棉签经鼻后罗匹卡因给药，所得平均头痛严重程度计分值的减少最大达8.73±0.249。治疗后至病人所觉最大改善时的平均时间，为7.41±1.47分钟。在对治疗起效的病人中，95％病人达到疼痛计分值为0或1，而72％病人达到疼痛计分值为0。该组中有1个病人在治疗后18小时，头痛有反跳。因此，用棉签罗匹卡因经鼻后给药，可使100％偏头痛病人的疼痛获显著降低，而反跳发生率仅为病人的4％。滴鼻给予罗匹卡因对减轻疼痛的影响滴鼻法鼻后给予罗匹卡因治疗3个病人，可使头痛严重程度计分，按10分制计平均减少9.00分。治疗时至病人觉得最大改善的平均时间间隔为26.00±17.37分钟。三个病人的偏头痛均无反跳。喷鼻法给予罗匹卡因对减轻疼痛的影响喷鼻法鼻后给予罗匹卡因治疗10个病人，可使头痛严重程度计分，按10分制计平均减少6.22±0.66分。治疗时至病人觉得最大改善的平均时间间隔为33.9±8.48分钟。在10个喷鼻法治疗的病人中，其头痛严重程度均获明显降低。大多数病人的头痛得到了完全缓解，未发生反跳现象。剩下病人的头痛严重程度计分平均减少了87.5±6.49％。这10个病人中的1个，经用喷鼻法罗匹卡因给药治疗，一周后有一次偏头痛的发作。棉签法，滴鼻法及喷鼻法罗匹卡因给药的比较这三种方法给予罗匹卡因的结果归纳于表3和表4中。表3.罗匹卡因给药途径对偏头痛严重程度的影响，用本文所述10分制评价疼痛计分及缓解的影响
表4.罗匹卡因给药途径对偏头痛严重程度的影响
鼻后给予罗匹卡因的治疗作用及鼻内给予利多卡因的治疗作用的比较0.75％(w/v)罗匹卡因盐酸盐的麻醉作用，约等于3％(w/v)利多卡因的麻醉作用。鼻内喷雾1-2毫升4％(w/v)利多卡因溶液，降低与偏头痛相关的疼痛有效率为55％(Maizels等，1996，J.Amer.Med.Assoc.276319-321)。相比较，鼻后喷雾0.75％(w/v)罗匹卡因溶液，降低与偏头痛相关的疼痛有效率为100％。此外，用溶液将棉签浸透以局部罗匹卡因鼻后给药，可使100％病人的偏头痛得到降低。初步数据表明，对缓解与偏头痛相关的头痛而言，布比卡因的效价与罗匹卡因相似。
罗匹卡因与利多卡因单位重量减轻偏头痛情况的比较，由表5所示。比较结果表明，鼻后喷雾给予罗匹卡因的效果是鼻内喷雾给予利多卡因的2.4倍，而鼻后使用棉签给予罗匹卡因的效果是鼻内喷雾给予利多卡因的15倍。此外，正如表5中所示，不管是喷鼻法或棉签法鼻后给予罗匹卡因，治疗后偏头痛的反跳率明显低于利多卡因鼻内给药治疗后的反跳率。因此该数据表明，罗匹卡因是一种比利多卡因更为有效的缓解偏头痛的药物，并且鼻后罗匹卡因给药治疗偏头痛，其反跳率明显低于鼻内利多卡因给药治疗的反跳率。表5.鼻后罗匹卡因给药与鼻内利多卡因给药治疗偏头痛的效价比较。
“率”代表每分钟每克给药降低偏头痛率。疼痛计分按所述的10分值表示。<
1相对效力是指，通过所示途径给予所示药物后对疼痛的缓解率除以鼻内喷雾利多卡因后对疼痛的缓解率。罗匹卡因与其它抗偏头痛药物活性成分治疗作用的比较图3中表明本例实施步骤所获数据，并将该数据与最近所获利多卡因给药治疗偏头痛(Maizels等，1996，J.Amer.Med.Asso.276319-321)或舒马曲坦给药治疗偏头痛(The Subcutaneous SumatriptanInternational Study Group，1991，New Eng.J.Med.325316-321)进行了比较。罗匹卡因给药比舒马曲坦给药，缓解出现时间更早，对药物的反应更高。虽然用罗匹卡因的缓解出现时间，大致与用利多卡因相等，但是罗匹卡因治疗的反应率是利多卡因的接近2倍。该类病人使用罗匹卡因的反应率大于服用雷扎曲坦的反应率。此外罗匹卡因治疗后的反跳率，低于服用雷扎曲坦后的反跳率(Kramer等，1997，Meadache36268-269)。鼻后罗匹卡因给药所获的快速与无反跳作用，在同样途径给予利多卡因或服用血清素受体激动剂后未观察到(Mills等，1997，Ann.Pharmacother.31914-915；Moore等，1997，Gephalalgia 17541-550；Kramer等，1997，Headache 36268-269)。
并非刻意去附和某特定的理论，据信鼻后给予罗匹卡因是通过麻醉DnNS如SPG，而抑制了偏头痛。一般来说罗匹卡因很理解地适用于DnNS的麻醉，特别是适用于缓解偏头痛。罗匹卡因显示中等的脂溶性，和中等的体内半衰期，这些性质使可能有的毒性受到了限制。直接将罗匹卡因施用于含SPG的鼻上皮区域，降低了化合物全身分布的可能性，由此限制许多副反应发生的可能性。此外直接将罗匹卡因施用于含SPG的鼻上皮区域，降低了服用有效浓度的罗匹卡因作用于SPG达到缓解急性偏头痛发作的量。涉及胺基乙酰局麻药结构的罗匹卡因及其它局麻药，相对于运动神经元而言，它们能选择性作用于感觉神经元，这也代表了本发明方法中使用罗匹卡因的另一优点。据信将罗匹卡因直接施用于含SPG的鼻上皮区域，或鼻上皮附近区域，能够阻止神经递质及神经肽释放及刺激的一系列过程，而这些可致在急性偏头痛发作过程中所观察到的神经性炎症作用。
罗匹卡因分子具有下列结构(III)，其中由星号所注的碳原子为手性中心
罗匹卡因R(右)型对映体，具有心脏毒性的副作用，而这种副作用不能被S(左)型对映体所抑制(deJong，1995，Reg.Anesth.20474-481)。因此罗匹卡因仅用S(左)旋体制成消毒溶液。布比卡因分子也含有一个手性中心，但目前市售布比卡因制剂仍含S及R型对映体。
本例中许多病人观察了直至七天，这期间95％病人无反跳。这一结果与鼻内利多卡因给药结果不同。在鼻内利多卡因给药后有55％病人的疼痛得到缓解，其中至少42％病人一般在治疗后一小时即有反跳(Maizels等，1996，J.Amer.Med.Assoc.276319-321)。类似地，服用舒马曲坦或雷扎曲坦，40％至50％的病人在治疗后二小时内疼痛得到抑制，但服用这类药物的病人常经历反跳现象(TheSubcutaneous Sumatriptan International Study Group，1991，New Eng.J.Med.325316-321；Kramer等，1997，Headache 36268-269)。
实施例2鼻后布比卡因给药以抑制急性偏头痛发作本例实验的目的，是确定鼻后布比卡因给药以抑制急性偏头痛发作的效果。将布比卡因经鼻后给予据信与急性偏头痛发作相关的头病和/或其它症状的病人。布比卡因给药前与给药后，评价病人头痛情况。
鼻后给予布比卡因，对所有给药的七个病人，在10分钟内其偏头痛均获快速抑制。与急性偏头痛发作所相关的症状如恶心，视觉改变及怕光，均类似地获得了降低。在用布比卡因治疗的七个病人中有六人治疗后24小时，疾病未见反跳。另一个病人经布比卡因第一次治疗后4小时头痛复发，经布比卡因第二次治疗后8小时头痛又复发。这些结果证明，布比卡因鼻后给药，是抑制偏头痛发作的有效方法。
本例实验步骤中所用材料及方法，基本上与例1相同，所不同的是本例中给予病人的组合物为含0.75％(w/v)布比卡因溶液。
本例7个病人用布比卡因治疗的结果，列于表6中。表6中所用缩写及试验安排同表1类似，所不同的是治疗栏内“B”代表布比卡因。这些结果说明，鼻后布比卡因给药对抑制急性偏头痛发作是很有效的。表6.病人数据归纳
实施例3通过鼻后长效局麻药给药减少继后发作的频率及严重性以抑制复发性脑神经血管疾病下列研究涉及减少CNvD发作频率与严重性的方法，病人数为3个。
一位25岁女性病人，这里称为“病人3-1”，患复发性严重偏头痛，其急性偏头痛发作与恶心和视觉改变有关。利用这里所述的疼痛计分法，病人3-1患与急性偏头痛发作相关的头痛，其严重程度计分一般在5至8范围内。在鼻后罗匹卡因治疗开始前，病人3-1每周平均约有一次急性偏头痛发作。此外，病人3-1每月约有一次与月经有关的严重急性偏头痛发作，利用这里所述的疼痛计分法其头痛的严重程度在8至10范围内。病人3-1对服用β阻滞剂及舒马曲坦的反应不满意。
用所述的棉签技术，将罗匹卡因经鼻后给予病人3-1。不管发作是否与其月经有关，罗匹卡因给药后3至5分钟内，该病人CNvD发作的所有症状均获持续缓解。
按该方法治疗病人3-1连续六个月。用罗匹卡因治疗开始后，病人停用舒马曲坦及心得安。停止该药物治疗并不会减少罗匹卡因给药治疗的效果。开始罗匹卡因给药的约三或四个月时，病人感觉到急性偏头痛发作最初严重程度降低，并与月经无关。大约同一时期病人进一步注意到急性偏头痛发作频率的降低，并与月经的出现无关。与月经有关的急性偏头痛发作的最初严重程度或频率的减少，并未曾见报道。罗匹卡因给药后病人头痛及其它急性偏头痛发作的症状，包括与月经有关的症状，都得到了缓解。
一位45岁的男性病人，这里称为“病人3-2”，患有复发性偏头痛。当他还是少年时即开始急性偏头痛发作，15岁后显著加重。与病人急性偏头痛发作有关的头痛，其典型的先兆是视力改变，该病人诉有帘似暗波从眼左至右移动，直至他眼睛看不见。然后病人失去时间及位置感觉，必须坐或躺下。这些先兆症状后，开始计分为10的巨烈头痛，并典型地持续45至60分钟。头痛发作期间病人非常衰弱，不能移动或行走。当头痛消退时，病人视觉恢复，如果病人前一日晚上未睡着，则会觉得很疲劳。
喷鼻法罗匹卡因鼻后给药后，病人3-2觉得视觉改变的进展突然停止，视觉障碍稳定地好转。头痛在强度上很快降低，在1至2分钟内从强度为10变为2至3。罗匹卡因治疗后15分钟头痛完全停止。病人还觉得，急性偏头痛发作经治疗后，不再感到很疲劳。经4至6个月鼻后给予罗匹卡因治疗后，病人的头痛发作不再很频繁，头痛发作频率约二个多月一次。此外经如此治疗后，病人头痛的严重性显著降低。罗匹卡因鼻后给药治疗前，该病人一般来说头痛的强度约为10分；治疗4至6个月后，最初的头痛(即罗匹卡因给药前)不大于2分。病人诉其生活方式显著改善，并不觉得有任何其它改变，如饮食，睡眠，运动，环境或医疗，这可能解释了所获改善的原因。
一位40岁女性病人，这里称为“病人3-3”，在罗匹卡因鼻后治疗前，每周3至5次复发性偏头痛发作。头痛开始时的严重程度，按疼痛计分，为10分。用饱和棉签法，在头痛发作时，将罗匹卡因给予病人，给药后10分钟内，病人头痛从10分降为0或1分。此外，经鼻后罗匹卡因给药三个月后，病人3-3头痛发作的频率减少约为每周1至2次，头痛严重程度的初始值约为7至8分，而不是过去的10分。
本例所述数据表明，鼻后给予罗匹卡因至复发性CNvD病人，既能抑制CNvD的发作，又能减少复发性CNvD的频率及初始严重程度。因此本发明中的组合物，药盒及方法，对于减少复发性CNvD的发作频率，抑制CNvD的其它方面，是很有用的。
实施例4鼻后罗匹卡因给药抑制耳鸣本例实验数据证明，鼻后给予局麻药，可抑制耳鸣症状。用所述的喷鼻法或滴鼻法，将罗匹卡因经鼻后给予3个病人。这3个病人耳鸣均得到了抑制。
第1个病人，这里称为“病人4-1”，为30岁的健康男性，约每2至3个月偏头痛发作1次，并伴随双侧耳鸣。鼻后喷雾给予罗匹卡因至病人4-1，给药后约5分钟内，其头痛及耳鸣症状得到了缓解。
第2个病人，这里称为“病人4-2”，为40岁男性，由于多次摩托车事故持续外伤，造成慢性头痛，颈，背和肩痛。病人4-2遭受持续头痛，为此他曾用大剂量鼻后丁啡喃给药治疗。据信该病人的头痛并无神经血管原因。病人4-2还遭受双侧耳鸣的折磨。病人4-2经罗匹卡因鼻后喷雾给药后，按头痛计分法，其头痛减少约2分，经30至45分钟后，其耳鸣症状完全缓解。有趣的是，鼻内给药罗匹卡因治疗后，其原来用丁啡喃鼻内给药治疗的慢性非头痛性疼痛，感觉到药物起效时间更快，更为有效。
第3个病人，这里称为“病人4-3”，为60岁健康男性，遭受双侧耳鸣折磨超过30年。滴鼻法鼻后给予1毫升0.75％(w/v)罗匹卡因至每个鼻孔，病人4-3左耳的耳鸣症状完全缓解，右耳的耳鸣症状降低了50-75％。该病人的症状缓解持续了30至45分钟，过后耳鸣症状又出现。
本例所述试验结果表明，局麻药鼻后给药可抑制耳鸣。虽然这三个病人耳鸣的缓解期相对较短(相对于这里所述的偏头痛的缓解)，但应记住的是目标对耳鸣尚无有效的治疗方法。因此，这里所述的耳鸣治疗方法，对于长期治疗无效的病人，可提供一种至少是暂时的缓解方法。此外，本例结果提示，麻醉持续时间长于罗匹卡因的局麻药，或局麻药的缓释制剂，抑制耳鸣的时间会比本方法所用的罗匹卡因制剂更长。
实施例5布比卡因鼻后给药治疗肌性头痛发作本例所述试验的目的是，测定布比卡因鼻后给药抑制肌性头痛的效果。将布比卡因经鼻后给予4个病人，他们患与严重的肌性头痛发作有关的头痛及其它症状。所有的病人具有持续颅颈肌收缩区及触痛感，头痛消退后触痛均消失。布比卡因给药前及给药后，评价病人的头痛。四个病人及其治疗反应情况见如下所述。病人1该病人为一68岁女性，患压力所致典型的紧张性头痛症状。在服用布洛芬后，其紧张性头痛症状一般会缓解。在紧张性头痛发作期给予病人0.75％布比卡因，其头痛症状随后缓解。按这里所述的疼痛计分法评价，布比卡因给药后约15分钟内，病人的疼痛强度从约为8分减为0分。病人2该病人为38岁男性，患典型的肌肉收缩性头痛症状。在服用乙酰胺基酚后，该病人的头痛症状一般得到缓解。在肌肉收缩性头痛发作期间，给予病人0.75％布比卡因，7分钟内其头痛症状得到缓解。布比卡因给药后7分钟内，其疼痛强度按本文介绍的疼痛计分法评价，从约为7减少至0。病人3该病人为一25岁男性，患与紧张性头痛相关的颈痛症。在服用非甾体抗炎药物，包括布洛芬，其头痛症状得到中度缓解。在紧张性头痛发作期，将0.75％布比卡因给予病人，其头痛症状随后得到缓解。布比卡因给药后约5分钟内，病人的疼痛强度按本文所述疼痛计分法评价，从约5减为约为1分。病人4该病人为一44岁女性，患紧张性头痛。在紧张性头痛发作期，将0.75％布比卡因给予病人，随后其颈痛及双颞紧张性头痛症状得到了缓解。布比卡因给药后约5分钟内，该病人的疼痛强度按本文所述的疼痛计分法评价，从约为7减为约为1分。布比卡因给药前，对发病颈部及颞部行重触诊，病人具轻度余痛。治疗后觉得疼痛显著降低，治疗5分钟后不再觉得有肌肉结存在。
据认为本例所述肌性头痛的抑制作用，可能是鼻后局麻药给药而致神经血管作用，或颅内或/和颅外神经或血管作用，而产生的次级作用所致。
实施例6鼻后给予一种局麻药低共熔混合物用一支含方便释药器的注射器，将(0.5至1.0毫升)量的市售局麻药低共熔混合物(丙胺卡因/利多卡因，2.5％(w/v)；EmlaTM，AstraUSA，Westborough，MA)，经鼻后给予6个健康成人的每个人。这6个成人均未察觉到有口咽部麻木，不良味觉，或其它通常局麻药鼻内给药相关的其它副反应。
经鼻后给予同量剂量的混合物，至5个患头痛的病人。给药后10分钟内，5个病人的头痛及其它症状，均得到完全或几乎完全抑制。
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当本发明披露其特定实施方案时，很显然本发明的其它实施方案及改良，亦可由本领域其它专业人员所设计，但并没有偏离本发明的真正精神及范围。附加的权利要求试图解释包含所有这类实施方案及相应的改良方法。
权利要求
1.一种长效局麻成分在制造一种药物中的应用，该药物包含能用于抑制人脑神经血管疾病的一种长效局麻药物组合物，该长效局麻成分系选自长效局麻药、持效局麻药及局麻药的缓释配方中的任一种。
2.按权利要求1的应用，其中脑神经血管疾病系选自耳鸣、脑血管痉挛、癫痫发作、与急性局部缺血发作相关的和发作前或发作后所显示的一种疾病以及一种神经血管性头痛中的任一种。
3.按权利要求2的应用，其中脑神经血管疾病是一种神经血管性头痛。
4.按权利要求3的应用，其中神经血管性头痛系选自偏头痛、一种集束性头痛、及一种与血管性疾病相关的头痛中的任一种。
5.按权利要求4的应用，其中神经血管性头痛是一种偏头痛。
6.按权利要求1的应用，其中脑神经血管性疾病是一种急性脑神经血管性疾病。
7.按权利要求6的应用，其中急性脑神经血管性疾病系选自耳鸣发作、一种单独癫痫发作、一种脑血管痉挛发作、一种急性偏头痛发作、一种与集束性头痛相关的单独头痛发作及与血管疾病相关的单独头痛中的任一种。
8.按权利要求7的应用，其中急性脑神经血管性疾病是一种急性偏头痛发作。
9.按前述任一项权利要求的应用，其中长效局麻成分是一种长效局麻药。
10.按权利要求9的应用，其中长效局麻药选自布比卡因、左旋布比卡因、罗匹卡因、左旋罗匹卡因、丁卡因、依替卡因、左旋依替卡因、右旋依替卡因、左旋甲哌卡因以及一种可作为其药物衍生物中的任一种药物。
11.按权利要求10的应用，其中长效局麻药是罗匹卡因。
12.按权利要求10的应用，其中长效局麻药是左旋罗匹卡因。
13.按权利要求10的应用，其中长效局麻药是布比卡因。
14.按权利要求9的应用，其中长效局麻药是左旋布比卡因。
15.按前述任一项权利要求的应用，其中长效药物组合物是供鼻内给药的。
16.按前述任一项权利要求的应用，其中长效局麻成分的重量浓度，约为0.01％至约53％。
17.按前述任一项权利要求的应用，其中长效局麻药物组合物包含，至少一种局麻药和一种低共熔成分的一种低共熔混合物。
18.按前述任一项权利要求的应用，其中长效局麻成分的给药剂量，约为10毫克至约2.5克。
19.按前述任一项权利要求的应用，其中长效局麻药物组合物的单位给药剂量，约为10毫克至约2.5克。
20.按前述任一项权利要求的应用，其中长效局麻药物组合物，其配方可选自胶状物，霜，凝胶，半固体，乳剂，溶胶，泡沫剂，低共熔混合物，热可逆凝胶，在人鼻腔内能显出粘度增加的液体，液体剂，滴剂，气雾剂，粉末，微粒体，脂质体，缓释剂，可降解高分子，高分子微球，浸渍膜剂，纤维剂，或膏剂，和覆包的膜、纤维或膏剂中的任一种。
21.按权利要求20的应用，其中长效局麻药物组合物，其配方选自胶状物，霜，凝胶，半固体，乳胶剂，溶胶，泡沫剂，低共熔混合物，热可逆凝胶，以及在人鼻腔内能显出粘度增加的液体中的任一种。
22.按权利要求20的应用，其中长效局麻药物组合物，其配方选自气雾剂，粉末，微粒体，脂质体，低共熔混合物，热可逆凝胶，以及在人鼻腔内能显出粘度增加的液体中的任一种。
23.一种局麻药在制备一种用于抑制人肌性头痛的药物中的应用。
24.按权利要求23的应用，其中肌性头痛系肌肉收缩性头痛和紧张性头痛中的任一种。
25.一种用于抑制有脑神经血管疾病或肌性头痛的药物组合物，该组合物系制成配方供鼻内给药，并包含至少一种局麻药，其中组合物单剂量鼻内给药，能抑制脑神经血管疾病或肌性头痛。
26.一种局麻药在制备一种药物中的应用，其中该药物用于将一种药物活性剂经全身及非静脉途径给予一种哺乳动物。
27.一种药盒，其包含一种抑制脑神经血管疾病的长效局麻药物组合物以及一种释药器，其经鼻内给药将组合物施于人。
28.权利要求27的药盒，其中释药器系选自组织形状的释药器，计量释药器，非计量释药器，压缩式释药器，泵释药器，喷雾释药器，泡沫释药器，粉末释药器，气雾释药器，含驱动剂释药器，吸入式释药器，含组合物的膏药，含组合物的埋植剂，含弹性球的软管，其球浮于液体中并于含组合物的贮液相联，一种滴管，能直接将组合物通过病人鼻甲施于鼻后神经结构之中，一种棉签其具有浸透组合物的吸附部分，一种棉签其具有包含浸渍组合物吸附部分的组织形状部分，以及一种棉签，其具有液体中与含组合物的贮液相联的压缩吸附部分，以上所述中的任一种。
全文摘要
公开了抑制脑神经血管性疾病或肌性头痛的组合物、方法和药盒。也公开了长效局麻成分在制造用于抑制人脑神经血管疾病的一种药物中的应用。该方法包括对患者鼻内给予含有局麻药最好为长效局麻药的药物组合物。描述了用于实施本发明方法的组合物,也包括在一种可作为药用的载体中的至少一种局麻药,其中组合物配制成鼻内输送的剂型。脑神经血管疾病包括偏头痛和集束性头痛。肌性头痛包括紧张性头痛和肌肉收缩性头痛。本发明还包括由组合物和鼻内释药器组成的药盒和将一种药物活性组分全身地输送给动物的方法。
文档编号A61K31/167GK1267219SQ98808214
公开日2000年9月20日 申请日期1998年7月17日 优先权日1997年7月21日
发明者布鲁斯·H·勒文 申请人:阿斯特拉公司