专利名称：增强Fexofenadine及其衍生物之生物利用度的方法
背景术语“多抗病性”(MDR)是指某些癌性肿瘤细胞在接触单独一种细胞毒性剂时发展成对更广范围的细胞毒性剂产生耐受性的现象。换言之，在用细胞毒性剂治疗一定时间后，虽然该细胞毒性剂开始时可有效控制肿瘤的生长，但该肿瘤会发展成不仅对其所接触的具体药物产生耐受性，而且还对结构和功能上不相关的药物也产生耐受性。近来人们已经发现，MDR肿瘤细胞过度表达一种已知为p-糖蛋白(“p”代表渗透性)的特殊膜糖蛋白。该p-糖蛋白是ATP-结合盒(ABC)转运蛋白超家族中的一员。据认为，使MDR肿瘤细胞与细胞毒性剂相接触可诱导所述p-糖蛋白产生，该p-糖蛋白介导肿瘤细胞膜上的逆向转运系统，该转运系统将毒性细胞剂以及其他更广范围的细胞毒性剂泵出肿瘤细胞，由此使该细胞产生多抗病性。
p-糖蛋白并不仅仅存在于肿瘤细胞中。在诸如肾上腺皮质的组织中、在近端肾小管上皮的刷状缘中、在肝胆细胞的腔表面上、在胰小导管中、以及在小肠和大肠的粘膜中，都有许多正常的、非癌性的、上皮和内皮细胞表达所述p-糖蛋白。为描述本发明的目的，存在于小肠和大肠中的p-糖蛋白是特别令人感兴趣的。
在吞服物质时，它们与身体中分泌的消化性物质相混合，并最终在肠道腔体中混合成混合物。肠道腔体与某些形成肠道或肠壁的粘膜的特殊上皮细胞接触。肠道腔体中存在的营养物和其他物质被动地扩散至这些肠道上皮细胞中，然后再扩散至门脉循环中，该门脉循环经由血流将营养物运送至肝脏。由此，营养物和其他物质被身体吸收，并变为对于身体中的其他组织来说是可生物利用的。
但是，肠道上皮细胞的作用并不仅仅是作为营养物和其他消化物质被动扩散的载体。另外，在上皮细胞的外膜上有各种主动转运机构，它们主动地将各种营养物和其他物质转运至细胞中。现在认为，肠道上皮细胞中存在的主动转运机构之一是p-糖蛋白转运机构，该机构有利于已扩散或被转运至细胞内部的物质逆向转运返回至肠道腔体中。据推测，肠道上皮细胞中的p-糖蛋白可起到保护性逆向泵的作用，其防止已被消化并扩散或转运至上皮细胞中的毒性物质被循环系统吸收并变为可生物利用的。但是，肠细胞中的p-糖蛋白的一个不利功能是其也可阻止有益物质的生物利用度，例如恰巧可为p-糖蛋白逆向转运系统的底物的某些药物。
令人惊奇的是，现已发现本发明的抗组织胺药恰好正是可被肠道上皮细胞中的p-糖蛋白逆向转运系统靶向的，并因而不是完全可生物利用的。本发明成功地提供了一种增强这些抗组织胺药之生物利用度的方法。
发明简述本发明涉及在患者中增强式I之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的方法，
式I其中R是氢或C1-C6烷基，所述方法包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。本发明进一步涉及治疗患者中过敏反应的方法，其包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的式I哌啶子基烷醇抗组织胺药和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。本发明还涉及一种药物组合物，其包括抗组织胺有效量的式I哌啶子基烷醇抗组织胺药和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。发明详细描述本发明提供增强式I之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的方法
式I其中R是氢或C1-C6烷基。
在此所用术语“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链构型的饱和烃基。术语“C1-C6烷基”包括的具体例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等烃基。本领域技术人员可立即认识并理解到，式I的化合物具有手性中心，并因此存在立体异构体形式。本发明适用于这些立体异构体形式的外消旋混合物以及分离出的单个立体异构体。单个的立体异构体可用本领域已知的分离技术由外消旋混合物中分离，所述技术包括色谱法和选择性结晶技术。
式I的化合物可以游离形式或者以药物学上可接受的盐的形式存在。式I化合物的药物学上可接受的盐是那些任何合适的无机或有机酸的盐。合适无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。合适有机酸的例子包括羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸，以及磺酸如甲磺酸、乙磺酸和β-羟基乙磺酸。另外，式I化合物与无机或有机碱所形成的非毒性盐也包括在本发明的范围内，这些碱包括例如碱土金属如钙和镁，IIIA族的轻金属如铝，有机胺如伯胺、仲胺或叔胺如环己基胺、乙胺、吡啶、甲基氨基乙醇和哌嗪。式I化合物的盐可用常规方法来制备，例如用合适的酸或碱处理式I的化合物。对于式I的化合物，优选的药物学上可接受的盐是盐酸盐。
式I的化合物可用第4,254,129号美国专利中描述的方法来制备，该专利在此并入作为参考。
式I的优选化合物是已知称为fexofenadine的化合物(±)4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸及其单独立体异构体。最近，美国商品和药物管理局(FDA)已批准fexofenadine盐酸盐用作抗组织胺药AllegraTM的活性成分。Allegra的适应症是治疗季节过敏性鼻炎，其推荐剂量是60mgB.I.D.。
本发明提供一种增强式I化合物的生物利用度的方法。共同给药抗组织胺有效量的式I化合物和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂可增强式I化合物的生物利用度。药物的生物利用度定义为在给药后药物对于目标组织的有效程度，其通常以系统中的有效药物总量来测定。典型地，生物利用度是如下估测的在给药后的各个时间点测量血药浓度，然后积分在整个时间范围中得到的浓度值，由此产生血液循环中的药物总量。该测量称为曲线下的面积(AUC)，是药物生物利用度的直接测量。另外，fexofenadine的生物利用度可通过测量fexofenadine的总尿输出量来估测，这是因为已知fexofenadine口服给药后不被明显代谢。
本发明提供通过共同给药p-糖蛋白抑制剂来增强通式I之药物的生物利用度的方法。通过共同给药式I的化合物和p-糖蛋白抑制剂，式I化合物的总量增加超过没有p-糖蛋白抑制剂时的血药浓度。因此，与单独给药式I化合物相比，根据本发明共同给药可增加式I化合物的AUC。
在此所用术语“患者”是指需要对过敏反应进行治疗的哺乳动物，如人、大鼠、小鼠、狗、猫等。在此所用术语“过敏反应”是指组织胺介导的过敏性疾病，如季节过敏性鼻炎、自发性荨麻疹等。此等疾病的总特征是过敏原诱发组织胺由组织的储存细胞中释放。经释放的组织胺结合某些H1-组织胺受体，这导致表现出众所周知的过敏症状，如打喷嚏、皮肤搔痒、眼睛刺激、流鼻涕等。抗组织胺药，如式I的化合物，可通过阻断身体中各种组织如皮肤、肺或鼻粘膜中的H1-组织胺受体来阻断组织胺释放所导致的过敏症状。因此，对于患者中的过敏反应，如通式I化合物的抗组织胺药是已知且有效的治疗。
增强式I化合物的生物利用度可对患者提供更有效的治疗，这是因为对于给定的剂量，与没有该增强的生物利用度相比，在抗组织胺药物阻断H1-组织胺受体的组织部位处有更多的化合物可利用。
给药式I化合物是指口服给药。式I化合物可以任何常规剂型经口服给药，所述剂型包括例如胶囊剂、片剂、液体、混悬剂等。
式I化合物的抗组织胺有效量是指在患者中有效地产生抗组织胺作用的量。对于每日剂量，抗组织胺有效量可在约1-1000mg的式I化合物之间变化，这取决于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度、待治疗的患者的种类、剂量方案、以及在医疗领域中的技术人员的能力范围之内用于评估和估算的其他因素。但是，优选的量通常为约10-240mg，而更优选的量通常为约20-180mg，而进一步优选的量通常为约40-120mg。式I化合物的最优选量为约60-120mg。式I化合物的上述剂量每日可一次至多次给药。通常每日按照需要一次、两次或三次给药的方案来给药，其中优选1和2次给药。更优选的结论和给药方案是每日两次40mg、每日两次60mg、每日两次80mg、每日一次80mg、每日一次120mg、和每日一次180mg，其中最优选每日两次60mg和每日一次120mg。
在此所用术语“p-糖蛋白抑制剂”是指抑制肠道中p-糖蛋白介导的主动转运系统的活性的有机化合物。该转运系统主动地将已由肠道腔体中吸收并已进入肠道上皮的药物转运回至肠道腔体中。对该p-糖蛋白介导的主动转运系统进行抑制可减少药物被转运回至肠道腔体中，并由此增加药物在肠道上皮两侧的净转运，增加药物最终在血液中的有效量。
各种p-糖蛋白抑制剂在本领域中是已知的。这些抑制剂包括水溶性维生素E；聚乙二醇；poloxamers，其包括Pluronic F-68；聚氧乙烯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，包括Cremophor EL和Cremophor RH40；柯因；(+)紫杉叶素；柚苷配基；地奥司明；栎精；等等。
聚乙二醇是通式为H(OCH2CH2)nOH(其中n大于或等于4)的液体和固体聚合物，具有范围在约200-20000的各种平均分子量。PEG也称为α-氢-ω-羟基聚-(氧-1，2-乙烷二基)聚乙二醇。例如，PEG200是其中n的平均值为4、平均分子量为约190-210的聚乙二醇。PEG400是其中n的平均值为8.2-9.1、平均分子量为约380-420的聚乙二醇。同样，PEG600、PEG1500和PEG4000是其中n的平均值分别为12.5-13.9、29-36和68-84，平均分子量分别为570-630、1300-1600和3000-3700的聚乙二醇。而PEG1000、PEG6000和PEG8000的平均分子量分别是950-1050、5400-6600和7000-9000。在药物科学领域中平均分子量在200-20000之间变化的聚乙二醇是众所周知的，而且容易得到。
优选用于本发明中的聚乙二醇是平均分子量为约200-20000的聚乙二醇。更优选的聚乙二醇的平均分子量是约200-8000。更具体而言，更优选用于本发明中的聚乙二醇是PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG4000、PEG4600和PEG8000。最优选用于本发明中的聚乙二醇是PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
多乙氧基醚(Polysorbate 80)是每摩尔山梨醇和脱水山梨醇与约20摩尔的环氧乙烷共聚所形成的山梨醇和脱水山梨醇的油酸酯。多乙氧基醚是由脱水山梨醇单-9-十八烷酸酯聚(氧-1，2-乙烷二基)衍生物制成的。多乙氧基醚也称为Tween 80，其在药物学领域中是已知的，而且易于得到。
水溶性维生素E也称为d-α-生育酚基聚二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，是天然维生素E的水溶性衍生物。TPGS可通过用聚乙二醇1000酯化晶体d-α-生育酸琥珀酸酯的酸基来制备。该产品在药物学领域中是众所周知的，而且易于得到。例如，水溶性维生素E产品可从Eastman Corporation以维生素E TPGS购得。
柚苷配基是生物类黄酮化合物2，3-二氢-5，7-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，也称为4’，5，7-三羟基黄烷酮。柚苷配基是柚苷的配基，而柚苷是存在于水果和葡萄柚的皮中的-种天然物质。柚苷配基可容易地商购得到。
栎精是生物类黄酮化合物2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，也称为3，3’，4’，5，7-五羟基黄酮。栎精是栎素、芸香苷和其它糖苷的配基。栎精可容易地商购得到。
地奥司明是天然黄酮苷化合物7-[[(6-O-6-去氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。地奥司明可从各种植物源中分离，包括柑橘。地奥司明可容易地商购得到。
柯因是天然化合物5，7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，其可从各种植物源中分离。柯因可容易地商购得到。
Poloxamer是α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物。Poloxamer是环氧乙烷和氧化丙烯的一系列紧密相关的嵌段共聚物，其通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH。例如poloxamer 124是其中a为12、b为20、平均分子量为约2090-2360的液体；poloxamer 188是其中a为80、b为27、平均分子量为约7680-9510的固体；poloxamer 237是其中a为64、b为37、平均分子量为约6840-8830的固体；poloxamer 338是其中a为141、b为44、平均分子量为约12700-17400的固体；而poloxamer 407是其中a为101、b为56、平均分子量为约9840-14600的固体。Poloxamer在药物学领域中是众所周知的，而且易于商购得到。例如，Pluronic F-68是一种可从BASF Corp.购得的poloxamer。优选用于本发明的poloxamer是poloxamer 188、Pluronic F-68等。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物是一系列通过使不同量的环氧乙烷与蓖麻油或氢化蓖麻油反应而得到的物质。这些聚氧乙烯蓖麻油衍生物在药物学领域中是众所周知的，而且几种不同类型的物质都可商购得到，包括从BASF Corporation购得的Cremophor。聚氧乙烯蓖麻油衍生物是各种疏水性和亲水性组分的复杂混合物。例如，在聚氧35蓖麻油(也称为Cremophor EL)中，疏水性成分占总混合物的约83％，主要的组分是甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯。其他的疏水性成分包括聚乙二醇的脂肪酸酯以及一些未变化的蓖麻油。聚氧35蓖麻油的亲水性部分(17％)由聚乙二醇和乙氧基甘油组成。
在聚氧40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)中，混合物中约75％的组分是疏水性的。这些疏水性组分主要包括甘油聚乙二醇的脂肪酸酯和聚乙二醇的脂肪酸酯。亲水性部分由聚乙二醇和乙氧基甘油组成。优选用于本发明中的聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧35蓖麻油如Cremophor EL以及聚氧40氢化蓖麻油如Cremophor RH40。Cremophor EL和Cremophor RH40都可从BASF Corporation购的。
聚氧乙烯是环氧乙烷的非离子均聚物，其通式为(OCH2CH2)n，其中n代表氧化乙烯基团的平均数。聚氧乙烯有各种级别，这对药物学领域中的技术人员是已知的，而且几种不同类型的物质可商购得到。聚氧乙烯的优选级别是可商购得到的NF等。
(+)紫杉叶素是(2R-反)-2-(3，4-二羟基苯基)-2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。(+)紫杉叶素的其他俗名是(+)-二氢栎精；3，3’，4’，5，7-五羟基黄烷酮；diquertin；taxifoliol；和distylin。(+)紫杉叶素在药物学领域中是众所周知的，而且易于商购得到。
优选用于本发明中的p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E如维生素E TPGS和聚乙二醇。在聚乙二醇中，最优选的p-糖蛋白抑制剂是PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
给药p-糖蛋白抑制剂可通过任何使可生物利用的p-糖蛋白抑制剂达到有效量的途径来进行，包括口服和非胃肠道途径。虽然口服给药是优选的，但也可通过静脉、局部、皮下、鼻内、直肠、肌肉或其他非胃肠道途径给药。在口服给药时，p-糖蛋白抑制剂可以任何方便的剂型给药，其包括例如胶囊剂、片剂、液体、混悬剂等。
p-糖蛋白抑制剂的有效p-糖蛋白抑制量是对肠道中存在的p-糖蛋白介导的主动转运系统产生有效抑制作用的量。对于每日剂量，有效p-糖蛋白抑制量可在约5-1000mg的p-糖蛋白抑制剂之间变化，这取决于所选择的具体p-糖蛋白抑制剂、待治疗的患者的种类、剂量方案、以及在医疗领域中的技术人员的能力范围之内用于评估和估算的其他因素。但是，优选的量通常为约50-500mg，而更优选的量通常为约100-500mg。p-糖蛋白的上述剂量每日可一次至多次给药。对于口服给药，通常每日按照需要一次、两次或三次给药的方案来给药，其中优选1和2次给药。
如果选择水溶性维生素E或聚乙二醇作为p-糖蛋白抑制剂，优选的量通常为约5-1000mg，更优选的量通常为约50-500mg，而进一步优选的量通常为约100-500mg。水溶性维生素E或聚乙二醇的最优选量是约200-500mg。水溶性维生素E或聚乙二醇的上述剂量每日可一至多次给药。通常每日按照需要一次、两次或三次给药的方案来给药，其中优选1和2次给药。
在此所用术语“共同给药”是指向患者给药式I的化合物和p-糖蛋白抑制剂，以在p-糖蛋白抑制剂对肠道中存在的p-糖蛋白介导的转运系统产生药理学抑制作用时，肠道也吸收式I的化合物。当然，式I的化合物和p-糖蛋白抑制剂可在不同的时间或同时给药。例如，p-糖蛋白抑制剂可在给药式I化合物之前的时间给药，以对准备给药式I化合物的患者进行预治疗。另外，用p-糖蛋白抑制剂进行预治疗对于患者来说是方便的，从而能在给药式I化合物的首次剂量之前达到稳定浓度的p-糖蛋白抑制剂。还可考虑到以不同的剂型或者以相同的口服剂型基本上同时地给药式I化合物和p-糖蛋白抑制剂。
本发明进一步包括以不同的剂型或相同的组合口服剂型给药式I化合物和p-糖蛋白抑制剂。共同给药式I化合物和p-糖蛋白抑制剂可方便地通过口服给药包含式I化合物和p-糖蛋白抑制剂的组合剂型来实现。
因此，本发明的另一个实施方案是用于口服给药的复合药物组合物，其包括抗组织胺有效量的式I化合物(抗组织胺药)和有效p-糖蛋白抑制量的p-糖蛋白抑制剂(抑制剂)。该复合口服剂型可实现立即释放式I化合物和p-糖蛋白抑制剂，或者持续释放式I化合物和p-糖蛋白抑制剂中的一种或两种。本领域技术人员可容易地确定复合剂量的合适性质，以实现共同给药式I化合物和p-糖蛋白抑制剂所希望的作用。
抗组织胺药和抑制剂可单独给药或者以混合物或与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂缔合的药物组合物形式给药，所述载体或赋形剂的比例和性质可根据所选择的抗组织胺药和抑制剂的溶解度及化学性质、所希望的剂量方案以及标准的药物学实践来确定。虽然抗组织胺药本身是有效的，但从稳定性、结晶方便性、增加溶解度等方面考虑，也可以配制成其药物学上可接受的酸加成盐的形式并给药，例如盐酸盐。根据本发明之药物组合物的一种形式是复合药物组合物，其中所述抗组织胺药和抑制剂都存在于相同的剂型中。
药物组合物可按药物学领域中已知的方法来制备。载体或赋形剂在药理学上是惰性的，并可以是对抗组织胺药和抑制剂起到载剂作用的固体、半固体或液体材料。合适的载体和赋形剂在本领域中是已知的。药物组合物可制成片剂、胶囊剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖剂、混悬剂等用于口服给药。这些制剂可包含至少4％的活性成分，即、抗组织胺药和抑制剂的重量百分数，但通常可根据具体的剂型而变化，以使活性成分占单元剂量剂型之重量的4-70％。
片剂、丸剂、胶囊剂等可包含一种或多种以下载体或赋形剂粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；表面活性剂，如多乙氧基醚等；崩解剂，如藻酸、PrimogelTM、玉米淀粉、碳酸氢钠、碳酸氢钙等；润滑剂，如硬脂酸镁或SterotexTM；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味品。除上述用于片剂中的成分外，胶囊还可包括液态载体如聚乙二醇或脂肪油。片剂和胶囊剂可包含其他改进剂量单元之物理形式的载体和赋形剂，例如包衣。因此，片剂可用糖、紫胶或其他肠溶包衣剂来包衣。除上述活性成分外，糖浆剂还可包含无菌水、作为甜味剂的蔗糖、防腐剂、颜料、和着色剂及调味剂。用于制备这些不同组合物的材料应是药物纯的，而且在使用量中是非毒性的。
对于非胃肠道给药，可将抑制剂掺入在溶液或悬浮液中。这些制剂应包含至少0.1％的活性成分，但可在其重量的0.1％-50％之间变化。抑制剂的量在该组合物中应是可以调节的，以在给药时得到合适的剂量。
溶液或混悬剂也可包含一种或多种以下辅剂无菌稀释剂，如水、盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；调节离子强度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。非胃肠道制剂可封闭在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
更具体而言，复合药物组合物可为片剂、胶囊剂、液体、混悬剂、糖浆剂等。复合药物组合物，包括片剂形式的组合物，可为抗组织胺药、抑制剂、以及任何必须且合适的载体和赋形剂的简单混合物。或者，该组合物可为各种能够形成合适制剂的非均匀片、珠或其他非均匀颗粒之混合物的形式。另外，药物组合物可为多重压缩片剂的形式，例如多层片剂或压缩一包衣片剂。
由非均匀片、珠或颗粒(以下称为“非均匀片)制成或者由多重压缩片剂制成的复合药物组合物是用于给药可对抗组织胺药和抑制剂形成不同释放特性的药物组合物。例如，这些组合物可实现扩散释放抑制剂以及持续释放抗组织胺药，或者相反。这些组合物是根据本领域中已知的标准技术制备的，这些技术例如描述在第4,996,061号美国专利中，该专利的全文在此并入作为参考。
以下实施例将说明本发明特别优选的实施方案。这些实施例仅是说明性的，而绝非是对本发明范围的限制。实施例1在狗中PEG400对Fexofenadine之生物利用度的影响在两只禁食的雄性小猎兔犬中测定聚乙二醇400(PEG400)对fexofenadine之生物利用度的影响。治疗A由口服给药1个120mg盐酸fexofenadine持续释放(SR)片剂组成，而治疗B由口服给药一个SR片剂以及在给药SR片剂之前和之后的-1、0、2、4、6和8小时时给药含有0.5ml PEG400的胶囊组成。治疗A在治疗B之前的10或17天进行。分析fexofenadine的血浆浓度，以测定在有PEG400的共同治疗和没有该治疗时fexofenadine的相对生物利用度。
在与fexofenadine共同给药PEG400时，血浆浓度平均增加2倍(表I)。该加倍的fexofenadine生物利用度也可见于
图1中，该图显示了在共同给药期间产生的平均血浆浓度增加。表I在单独或与0.5ml PEG400胶囊一起给药120mg FexofenadineSR片剂的狗中Fexofenadine的血浆浓度
实施例2在狗中水溶性微生物E对Fexofenadine之生物利用度的影响在双向交叉实验设计中，于两只禁食的雄性小猎兔犬中测定水溶性维生素E(d-α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯)对fexofenadine之生物利用度的影响。治疗A由单独口服给药1mg/kg剂量之14C-标记的fexofenadine水溶液组成，而治疗B由口服给药相同剂量之14C-标记的fexofenadine水溶液以及10IU/kg剂量之水溶性维生素组成。在这两只狗中按照交叉设计的相反顺序进行上述治疗，但在治疗之间有一周的清洗期。分析血浆和尿中的放射性，并已知代表狗中未发生变化的fexofenadine。
结果表明在与14C fexofenadine共同给药水溶性维生素E时，血浆14C AUC增加50％(表II)。也就是说，水溶性维生素E使fexofenadine的生物利用度增加50％。图2显示共同给药水溶性维生素E使平均血浆浓度增加。表II在单独或者与10IU/kg之水溶性维生素E一起给药1mg/kg之[14C]Fexofenadine口服溶液的狗中[14C]Fexofenadine的血浆浓度<
共同给药生物学维生素E时发生的fexofenadine吸收和生物利用度增加也可由尿中14C fexofenadine排泄增加来证实，其平均增加了3倍(表III)。表III在有或没有水溶性维生素赋形剂时在口服给药1mg/kg之[14C]盐酸Fexofenadine的狗的尿中排泄的[14C]Fexofenadine百分数
实施例3在狗中PEG1000对Fexofenadine之生物利用度的影响在两只禁食的雄性小猎兔犬中测定聚乙二醇1000(PEG1000)对fexofenadine之生物利用度的影响。治疗A由口服给药1个120mg盐酸fexofenadine持续释放(SR)片剂组成，而治疗B由口服给药一个SR片剂以及在给药SR片剂之前和之后的-1、-0.1和4小时时给药含有溶解在2.5ml的水中的0.5g PEG1000的胶囊组成。治疗A在治疗B之前的2个月进行。分析fexofenadine的血浆浓度，以测定在有PEG1000的共同治疗和没有该治疗时fexofenadine的相对生物利用度。
在与fexofenadine共同给药PEG1000时，血浆浓度[由表IV中所示的浓度计算出的AUC(0-24h)值]增加平均增加2倍。峰值浓度平均增加3倍。PEG1000存在时生物利用度的增加也被fexofenadine平均血浆浓度曲线(图3)证实。表IV在单独或与0.5g PEG1000胶囊一起给药120mg FexofenadineSR片剂的狗中Fexofenadine的血浆浓度
权利要求
1.一种在患者中增强以下通式之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的方法，
其中R是氢或C1-C6烷基，所述方法包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述抗组织胺药是fexofenadine或其药物学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂选自于水溶性维生素和聚乙二醇组成的组。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E或者选自于以下组中PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E。
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是PEG1000。
7.一种治疗患者中过敏反应的方法，其包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的下式哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体
其中R是氢或C1-C6烷基，以及抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述抗组织胺药是fexofenadine或其药物学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂选自于水溶性维生素和聚乙二醇组成的组。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E或者选自于以下组中PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是PEG1000。
13.一种药物组合物，其包括抗组织胺有效量的下式哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体
其中R是氢或C1-C6烷基，以及抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述抗组织胺药是fexofenadine或其药物学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述p-糖蛋白抑制剂选自于水溶性维生素和聚乙二醇组成的组。
16.如权利要求15所述的组合物，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E或者选自于以下组中PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E。
18.如权利要求16所述的组合物，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是PEG1000。
19.一种药物组合物在制备用于增强下式之哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度的药物中的应用
其中R是氢或C1-C6烷基，其中，所述组合物包括抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇抗组织胺药和抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。
20.如权利要求19所述的应用，其中，所述抗组织胺药是fexofenadine或其药物学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂选自于水溶性维生素和聚乙二醇组成的组。
22.如权利要求21所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E或者选自于以下组中PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
23.如权利要求22所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E。
24.如权利要求22所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是PEG1000。
25.一种药物组合物在制备用于治疗患者中过敏反应的药物中的应用，其中，所述组合物包括抗组织胺有效量的下式哌啶子基烷醇抗组织胺药或其药物学上可接受的盐或单独光学异构体的生物利用度
其中R是氢或C1-C6烷基，以及抑制p-糖蛋白有效量的p-糖蛋白抑制剂。
26.如权利要求25所述的应用，其中，所述抗组织胺药是fexofenadine或其药物学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂选自于水溶性维生素和聚乙二醇组成的组。
28.如权利要求27所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E或者选自于以下组中PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600和PEG8000。
29.如权利要求28所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是水溶性维生素E。
30.如权利要求28所述的应用，其中，所述p-糖蛋白抑制剂是PEG1000。
全文摘要
本发明涉及一种在患者中增强哌啶子基烷醇抗组织胺药的生物利用度的方法,其包括向所述患者共同给药抗组织胺有效量的所述哌啶子基烷醇和抑制p－糖蛋白有效量的p－糖蛋白抑制剂。
文档编号A61K31/445GK1267221SQ98808159
公开日2000年9月20日 申请日期1998年7月21日 优先权日1997年8月14日
发明者黄金凯, 丹尼斯·H·吉辛, 盖尔·H·赫斯特 申请人:赫斯特·马里昂·罗素公司