专利名称：化妆品组合物中的抗刺激剂的制作方法
技术领域：
葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯(glucarolactone)在化妆品皮肤护理方法和组合物中作为抗刺激剂。
背景技术：
在局部用产品中使用的一些组份可能是刺激性的，特别是对“皮肤敏感”的人群。
例如，已证实羟基酸(HA)和视黄酸类提供了美容效果，例如改善了光损伤或自然老化的皮肤的外貌、使皮肤发亮、改善了对老年斑的医治等。遗憾地是，它们在高浓度下使用时可偶然引起皮肤刺激，例如皮肤变红和在施用时有刺人的感觉。这种刺激可通过降低组合物中活性组份的含量或通过减少活性物向皮肤的渗入而得到改善。这两种方法的严重缺陷是消弱了其功效。与HA相关的刺激可通过提高组合物的pH来降低，但这种方法由于降低了HA向皮肤的渗入而使功效降低。因此希望降低或减少HA和/或视黄酸类可能引起的刺激性，同时保持它们的功效。
刺激的发生、发生的频率和性质通常在使用者之间是变化的。对于敏感的使用者的刺激的严重程度范围是从温和至严重。刺激的典型症状包括痒(瘙痒症)、刺激、灼烧、微感染、“不透气性”、红斑(变红)或浮肿(膨胀)。
环境条件例如日光、风、冷温和干燥的空气可引起或加剧刺激。此外，皂、洗涤剂、清洗产品、剃须膏、醇和其他产品去除了保护皮肤的一些类脂类和/或分泌物，这可增加皮肤对否则不产生刺激的局部施用的化学品的渗透性和敏感性。
同样地，皮肤可由于感染、剃须的摩擦、重复或过分的洗涤或洗浴、太阳的暴晒或其他的机械摩擦或损伤而受到刺激。
除了化学和环境引起的皮肤刺激外，许多人对皮肤刺激剂具有内在的敏感性或遗传的诱因(“内在的皮肤刺激”)。无论刺激的确切原因如何，人们已作了许多尝试通过确认有倾向引起刺激的化学品和减少它们的浓度或从产品中去除它们来降低局部用产品可能引起的刺激。
遗憾地是，确认或去除所有有刺激性的化学品，特别是当刺激性的化学品是产品的活性组份或是配方、防腐或其他功能原因所需要的，通常这不是切实可行或实际的。
因此仍需要能抑制或降低皮肤刺激的组合物和方法。
Van Scott等在许多专利(例如US5654340；US5677340；US5385938和US5091171)中教导了含有α-羟基酸的化妆品组合物，其中α-羟基酸可作为内酯存在。提到了葡糖酸内酯和葡糖二酸内酯(也称作“葡糖二酸内酯”)。然而，也提到了不能降低刺激的其他内酯(参见以下实施例1)。Van Scott等没有教导使用任何内酯来控制或减轻对皮肤的刺激。
可商购的产品生产线“Exuviance”包括含有葡糖酸内酯的几种产品。例如，Exuviance基本多防护日用精华素(FundamentalMultiprotective Day Creme)SPF 15-敏感配方包括葡糖酸内酯。Exuviance产品插入的情况介绍描述了为多羟基酸的葡糖酸内酯并教导了多羟基酸比羟基酸对皮肤更温和。一种敏感的配方产品是称为“润肤型(soothing toning)”配方的一种产品。从该产品插入的情况介绍，显然可知葡糖酸内酯包括在配方中是作为抗老化组份，作为羟基酸的低刺激性替换物。该产品包括传统的润肤组份，例如库拉索芦荟提取物，还说明了不包括作为抗刺激剂的葡糖酸内酯本身。插入的介绍没有教导使用葡糖酸内酯来处理已受刺激的皮肤。
另一种Exuviance产品，Exuviance精制的多防护日用精华素(Essential Multi-Defense Day Creme)SPF15，包括葡糖酸内酯与乙醇酸的组合。另外，该产品没有描述使用葡糖酸内酯来减轻或控制任何皮肤刺激或可能由乙醇酸引起的皮肤刺激。事实上，葡糖酸内酯的用量似乎不足以减轻刺激。
在Exuviance产品中，加入的葡糖酸内酯是抗老化组份羟基酸的低刺激性替换物。该Exuviance产品没有使用葡糖酸内酯作为抗刺激剂并且所插入的产品情况介绍也没有教导葡糖酸内酯是抗刺激剂。相反，本发明至少部分基于这样的发现葡糖酸内酯降低了对已受刺激的皮肤的刺激性和抑制了可能由局部化妆品施用引起的刺激。
另外，对使用葡糖酸内酯作为抗刺激剂存在偏见，因为在本技术领域中，葡糖酸内酯被认为是一种刺激组份，虽然其比羟基酸的刺激性低。参见例如Hahn等的(美国专利US5716625)第2栏第44-59行，其列出了为一种化学品的葡糖酸内酯，“其可引起皮肤变得对通过被其他局部施用的化学品触发的刺激更敏感…”。因此，令人吃惊和意想不到地是葡糖酸内酯对已受刺激的皮肤起到抗刺激剂的作用和能够降低与使用皮肤护理化妆品组合物有关的刺激。
发明概述本发明一部分包括一种组合物，该组合物含有选自羟基酸和某些视黄酸类的美容有益组份，还含有作为抗刺激剂的葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯。
本发明还提供了一种降低皮肤刺激敏感性(无论是否由局部施用含有HA或视黄酸类的组合物引起的刺激敏感性或皮肤固有是敏感的)和/或刺激的方法，该方法包括局部施用葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯。因此，根据本发明的方法，葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯可与HA和/或视黄酸类共存在同一组合物中，或葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯可由单独组合物提供。
因此，本发明还提供了葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯在局部用组合物中用于降低和/或抑制皮肤刺激的用途。
根据本发明，依靠局部施用葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯，降低或减轻了皮肤刺激。已发现作为本发明的一部分，不是所有已知的抗刺激剂都能改善HA/视黄酸类引起的刺激性。
另外，已发现不是所有的内酯都能是抗刺激剂。
发明详述所有数量是按组合物的重量计，除非另外说明。
葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯是本发明组合物、方法和用途的必要组份。
术语“葡糖酸内酯”包括以下结构 δ-葡糖酸内酯， R=CH2OH葡糖酸-1,5-内酯。
术语“葡糖二酸内酯”包括以下结构 葡糖二酸-3,6-内酯 葡糖二酸-1,4-内酯葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯的用量是至少3％，优选至少4％，更优选3％-12％，最优选4％-12％，最优选4％-8％。
本发明方法和用途可单独使用葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯，或与可能的刺激组份结合使用，以降低内在的皮肤刺激或由组份引起的刺激。
本发明组合物包括羟基酸或某些视黄酸类(不是所有视黄酸类都可能是刺激性的)。
羟基酸增强了增生和增强了神经酰胺在角质细胞中的生物合成，增加了表皮的厚度和增强了正常皮肤的脱落，导致皮肤看起来更光滑更年轻。
羟基酸可选自α-羟基酸、β-羟基酸(例如水杨酸)、其他羟基羧酸(例如二羟基羧酸，羟基二羧酸，羟基三羧酸)和其混合物或它们立体异构体的混合物(DL，D或L)。
优选羟基酸选自具有以下通式结构(1)的α-羟基酸 其中M是H或含有1-27个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烃链。
甚至更优选，羟基酸选自乳酸、2-羟基辛酸、羟基月桂酸、乙醇酸和其混合物。当存在立体异构体时，L-异构体是最优选的。
应当理解，根据组合物的pH，羟基酸可作为盐存在，例如铵或钾或钠盐。
尽管本发明组合物可具有在通常2.5-10范围的任何pH，但本发明组合物当处于酸性pH(尤其是若它们含有羟基酸)，优选pH3-5，最优选pH3-4时是特别适用的，因为这种组合物是特别刺激的。
视黄酸类增强了角化细胞在体外的增生，增加了表皮的厚度和增强了真皮纤维细胞的胶原质合成。这导致避免了太阳的损伤和使皱的皮肤光滑。这里使用的术语“视黄酸类”包括视黄酸、视黄醇、视黄醛和C2-C5视黄基酯。在术语“视黄酸”中包括13-顺式视黄酸和所有反式视黄酸。
术语“视黄醇”包括以下视黄醇异构体所有反式视黄醇、13-顺式视黄醇、11-顺式视黄醇、9-顺式视黄醇、3,4-二脱氢-视黄醇。优选的异构体是所有反式的视黄醇、13-顺式视黄醇，3,4-二脱氢视黄醇，9-顺式视黄醇。最优选的是所有反式的视黄醇，这是由于它们广泛的商业可得性。
视黄基酯是视黄醇的酯。术语“视黄醇”具有上述定义。适用于本发明的视黄基酯是视黄醇的C2-C5酯，优选C2和C3酯，最优选C2酯，因为它们通常更易得到。本发明包括的视黄基酯也公知为乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、丁酸视黄酯和戊酸视黄酯。
本发明组合物具体的优点是可使用更高量的羟基酸或视黄酸类，而不引起皮肤刺激。优选，羟基酸组份在本发明组合物中的含量为0.01％-20％，更优选2％-12％，最优选4％-12％重量。
视黄酸类在本发明组合物中的含量可为每克组合物33-330000IU，优选330-16500IU，最优选1650-6600IU。再者，在本发明组合物中可使用更高量的视黄酸类，而不引起皮肤刺激，这是由于共存有葡糖酸内酯或葡糖二酸内酯。
最优选的含有葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯抗刺激剂的本发明组合物包括视黄醇和/或乙醇酸和/或乳酸，因为发现这些组份能引起刺激，还发现它们在提供美容效果方面特别有效。
本发明组合物和方法还包括化妆品可接受的赋形剂，起到用于组合物中的活性组份的稀释剂、分散剂或载体的作用，以便当组合物施用于皮肤时促进它们的分布。
非水的赋形剂可包括液体或固体润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉剂。特别优选的非水载体是聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。本发明聚硅氧烷可以是在25℃下粘度在约10-10000000厘沲范围的那些聚硅氧烷。特别理想的是低和高粘度聚硅氧烷的混合物。这些硅氧烷可从General Electric公司以商品名Vicasil,SE和SF购得，和从Dow Corning公司以200和550系列购得。可用于本发明组合物中的聚硅氧烷的量可为组合物重量的5％-95％，优选25％-90％。赋形剂的量可为组合物总重量的约2％-99％重量，优选约50％-99％，最优选约80％-99％。
根据本发明，赋形剂优选是占赋形剂重量至少60％的水。本发明组合物优选是油-水乳液，以便改善皮肤对羟基酸的传递(参见Sah A.,“配方变化和产品结构对向皮肤传递α-羟基酸(乳酸)的影响的体外研究”，MS论文，辛辛那提大学，药学院的药物科学部，OH,1996年7月)。这种改善的传递通常伴随有刺激/刺痛的增加，在这种乳液中使用葡糖酸内酯或葡糖二酸内酯是特别重要的。在根据本发明的优选的水包油乳液中，水占本发明乳液重量的至少50％重量，最优选占本发明组合物重量50-70％重量。任选的皮肤有益材料和化妆品辅助材料在本发明化妆品组合物中可存在各种类型的活性组份。活性物被定义为非润肤剂和非仅仅改善组合物的物理特性的组份的那些皮肤有益试剂。通常的实例包括抗皱化合物和防晒剂和鞣剂，但不限于此类。
防晒剂包括通常用于阻挡紫外线的那些材料。示例性的化合物是二氧化钛、PABA的衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯。可使用例如，甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(还称为羟苄酮(oxybenzone))。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮在商业上可分别按商品名Parsol MCX和二苯甲酮-3购得。根据太阳的UV辐射所需的保护程度，可变化乳液中使用的防晒剂的准确量。
本发明化妆品组合物中的另一类功能组份是增稠剂。增稠剂通常的含量为组合物重量的0.1％-20％，优选约0.5％-10％。示例的增稠剂是可从B.F.Goodrich公司按商品名Carbopol购得的交联的聚丙烯酸酯材料。可使用树胶例如黄原胶、角叉菜胶、明胶、刺梧桐树胶、果胶和刺槐豆胶。在某些情况下，增稠作用还可由作为聚硅氧烷或润肤剂的材料来完成。例如，超过10厘沲的聚硅氧烷树胶和酯例如硬脂酸甘油酯具有双重功能。
可将粉剂掺入本发明化妆品组合物中。这些粉剂包括白垩、滑石粉、漂白土、高岭土、淀粉、绿土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石土、水合硅酸铝、煅制的二氧化硅、辛烯基琥珀酸铝淀粉和其混合物。
还可向化妆品组合物中掺入其他辅助少量组份。这些组份可包括着色剂、遮光剂和香料。这些其他组份材料的量可为组合物重量的0.001％至20％。组合物的应用本发明组合物主要是用作局部施用于人皮肤的产品，特别是用作调理皮肤和使皮肤光滑的试剂，和抑制或降低皮肤皱纹、老化和/或光损伤的出现。
在使用中，将少量的组合物例如1-100ml从适当的容器或涂敷器中施用于皮肤的暴露区域，若需要的话，然后使用手或手指或适当的器具铺展开和/或擦进皮肤。
根据本发明的方法，内在的或由活性组份引起的皮肤刺激通过局部施用葡糖酸内酯或葡糖二酸内酯被降低或消除。葡糖酸内酯或葡糖二酸内酯可与活性物共存，或可与活性物分开施用于皮肤上。
以下的具体实施例进一步说明了本发明，但本发明不限于此。
将新生的人真皮纤维细胞(5-9段)以每个池中7500个细胞的密度接种在有96个池的用组织培养物处理过的板上(Corning-Costar,Corning,NY)。使用的介质是Dulbecco改性的Eagle介质(DMEM)、补充有2mM L-谷氨酰胺的高葡萄糖(Gibco/生物技术,Gaithersburg,MD)、10％胎儿牛血清和抗生素和抗真菌溶液(也都见生物技术)。在48小时后，每个池用200微升的无血清的DMEM冲洗两次并向池中配料200微升DMEM+含有1ng/ml的IL-1α和/或活性物的L-谷氨酰胺。在6小时后，用显微镜检查池中的定性成活力，采集介质并冷冻直至分析。每次处理是按一式四份进行。
使用商售的PGE2试剂盒(Amersham,Buckinghamshire，英格兰)进行酶免疫测定。PGE2-特异抗体被预涂在一组微量滴定池中。该测定是基于未标记的PGE2(标准或样品)和固定量的过氧化物酶标记的PGE2之间对于限定量的池界定的PGE2特异抗体的竞争。0、1、2、4、8、16和32pg标准物/池或50ml介质/池在4℃下经3小时被施加上50微升/池的0.1M磷酸盐缓冲液pH7.5。在该保温的后期，将50微升/池的辣根过氧化物酶-结合的PGE2加入所有池中，该板在4℃下保温1小时。该板用300微升/池的含有0.5％吐温20的0.01M磷酸盐缓冲液pH7.5洗涤4次。加入150微升/池的在20％二甲基甲酰胺中的3,3’,5,5’-四甲基联苯胺/过氧化氢基质，该板在室温下被精确保温30分钟。加入100微升/池的1M硫酸来终止反应。使用Dynatech MR7000微型板分光光度计(Dynatech,Chantilly,VA)通过在450nm处读取吸光度来测定池中的颜色。绘制标准曲线，由该曲线外推确定样品中的PGE2量。
通过化合物抑制IL-1α-诱导的PGE2的能力来评定实验化合物的抗炎效力并按用实验化合物+IL-1α(A)处理的细胞产生的PGE2与单独用IL-1α(B)处理的细胞产生的PGE2的比例来表示。使用研究人员的t-实验来确定统计学上的显著性。使用体外PGE2方法来测试表1和2中所列的化合物。A/B值小于1表明实验化合物抑制了IL-1α释放PGE2并具有抗炎效力，若有统计显著差异。表1有效
a显著降低了PGE2的产生。表2无效
由表1的结果可知，葡糖二酸-1,4-内酯、葡糖二酸-3,6-内酯、δ-葡糖酸内酯和葡糖-1,5-内酯明显降低了体外IL-1α诱导产生的PGE2。
由表2的结果可知，不是所有的内酯化合物都能有效地明显降低体内IL-1α诱导产生的PGE2。
斑贴物是在星期一上午9:00点施用并在星期二上午9:00移去(暴露24小时)。新的一套斑贴物是在星期二下午3:00点施用并在星期三上午9:00点移去(暴露18小时)。第三组斑贴物是在星期三下午3:00点施用并在星期四上午9:00点移去(暴露18小时)。最后一组斑贴物是在星期四下午3:00点施用并在星期五上午9:00点移去(暴露18小时)。
每次移去斑贴物，用温水冲洗该部位并拍干。实验部位然后用外科皮肤标记笔作上记号，以确保用于评定的部位，然后实施斑贴。在重新斑贴之前，在该研究的星期二、星期三、星期四和星期五的下午3:00点评定实验部位。
预期了实验部位的皮肤刺激程度例如中度变红、干燥和/或发痒。实验部位也可能肿胀。若任何实验部位都有中度变红或按任何评价都有肿胀，则该具体的实验部位不能被再斑贴。
由两个经培训的检验员在恒定的光线下目视评定每个臂上的实验部位的等级。该实验部位按严重性的次序被评定等级。在第一个评定期，检验员应答评定的等级，在整个研究过程的每一天，继续评定部位的等级。
在评定该反应的等级时，响应最严重的部位给出最低分数。响应第二个最严重的部位给出第二个最低分数等。没有强迫评定等级。若两个或多个部位没有响应或有相同响应(在部位之间没有差异)，则指定为等级的平均值。由于刺激的程度，若部位是不连续的，则该部位保留它在给料不连续时得到的评定等级。统计学分析通过非参量的统计学方法，在统计学上比较由斑贴处理得到的评定等级。将含有抗刺激剂的实验物质与相应的仅含羟基酸和/或视黄酸类的对照物进行比较，使用Friedman’s等级和，在每个评定点上，小组成员作为一组(即每个小组成员经每个实验处理被测试)。p值＜0.10，被认为在统计学上有显著性。
使用该刺激实验方法来测试含有表3a、3b和3c中所示组份的组合物。表3a测试了17个受验者，表3b测试了19个受验者，表3c测试了20个受验者。得到的结果总结在表3中。等级和越高，刺激越低。乳液的基本配方
加入以下实施例中的其他组份代替水。用氢氧化铵或盐酸调节pH。得到的乙醇酸是70％活性。表3a刺激实验结果
a比组合物2的刺激性显著低。表3b刺激实验结果
b不比组合物2的刺激性显著低。表3c刺激实验结果
b不比组合物2的刺激性显著低。
从表3a的结果可知，4％的葡糖酸内酯(组合物3)明显降低了由组合物2(含有8％乙醇酸)引起的刺激，而包括1％或2％的葡糖酸内酯(表3b和3c中的组合物4和5)不能明显影响由8％乙醇酸引起的刺激。
从表4的结果可知，葡糖酸内酯(组合物#6)明显降低了不含有乙醇酸的基本配方的刺激。该实施例证明了本发明方法可用于降低皮肤刺激，甚至在不存在潜在刺激性的羟基酸或视黄酸类情况下。对比实施例4使用实施例2中描述的刺激实验方法来测试含有表5中所示组份的组合物1、5和11-14。测试了17个受验者。得到的结果总结在表5中。等级和越低，刺激越大。表5刺激实验结果
a在统计学上比组合物#7的刺激性低。*由Centerchem得到的抗刺激剂(含有水、丁二醇、可乐豆提取物、瓜拉那提取物和冬青茶提取物)。**由Penederm,Inc.得到的抗刺激剂(CFTA名称PPG-12/SMDI)。
从表5的结果可知，被测试的公知抗刺激剂没有一个能够明显降低由组合物#5(含有8％乙醇酸和0.075％视黄醇)引起的刺激。
实施例5-11说明了根据本发明的局部用组合物。该组合物可用常规方法加工。它们适用于美容应用。具体地，该组合物适用于有皱、粗糙、干燥、带鳞片、老化和/或UV-损伤的皮肤，以改善皮肤外貌和其触感，以及适用于健康的皮肤，以抑制或延缓其退化。
权利要求
1．一种化妆品皮肤护理组合物，其包含(ⅰ)一种美容有益组份，其选自羟基酸、视黄醇、视黄酸、视黄醛、C2-C5视黄基酯和其混合物；(ⅱ)含量为约3％-12％的葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯；和(ⅲ)化妆品可接受的赋形剂。
2．权利要求1的组合物，其中美容有益组份是羟基酸，其含量为约0.01％-20％。
3．权利要求2的组合物，其中羟基酸的含量为约2％-12％。
4．根据任一权利要求1-3的组合物，其中该组合物是水包油乳液。
5．根据任一权利要求1-4的组合物，其中组合物的pH为3-5。
6．一种降低皮肤刺激和/或刺痛的方法，该方法包括局部施用在化妆品可接受的赋形剂中的葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯。
7．权利要求6的方法，其中葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯的用量为约3％-12％。
8．葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯在局部用组合物中用于降低/抑制皮肤刺激和/或刺痛的用途。
全文摘要
葡糖酸内酯和/或葡糖二酸内酯在化妆品皮肤护理组合物中作为抗刺激剂,以降低皮肤刺激,这种皮肤刺激可以是内在的皮肤刺激或由羟基酸或某些视黄酸类引起的刺激。
文档编号A61K8/63GK1298292SQ99805471
公开日2001年6月6日 申请日期1999年2月4日 优先权日1998年2月26日
发明者R·L·维恩考夫, U·桑塔纳姆, L·R·帕兰克尔, D·里克, J·B·巴托洛尼 申请人:荷兰联合利华有限公司