人造乳糜载药组合物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种人造乳糜载药组合物，还涉及这种人造乳糜载药组合物的配方、 制备工艺和用途，通过药代学、药效学研究及安全性评价，该人造乳糜载药组合物适合于静 脉注射或肌肉注射的给药途径，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 乳糜，又称之为乳糜微粒（Chylomicron，英文简写为CM)，主要含有外源性甘油三 酯，是人体吸收和运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要方式。乳糜是饮食高脂肪食物后，由 肠壁细胞合成的富含外源性甘油三酯的巨大脂蛋白，其粒径80-500nm。食后12小时后，正 常人血中几乎无乳糜。乳糜是哺乳类动物摄入脂肪类营养物质的主要渠道和转输载体，它 在肠上皮细胞合成，并分泌入淋巴管。
[0003] 乳糜微粒的化学组成为（重量％):甘油酯88.0,磷脂7.5,胆固醇0.8,膜蛋白 2.0,胆固醇酯7. 7,以及少量的脂肪酸，和溶血磷脂。乳糜微粒的乳滴核心由三脂肪酸甘油 酯和溶解在甘油酯中的胆固醇酯构成，乳滴的外膜由磷脂、胆固醇和膜蛋白包裹。虽然磷脂 是乳糜乳滴形成的主要乳化剂，但是胆固醇和膜蛋白在维护乳糜的形态、稳定性和控制其 在血液中的存在时间亦起着非常重要的作用。
[0004] 深入研究发现无论摄入的食物里是否含有胆固醇，在人体血液内检测到的乳糜中 都无一例外含有胆固醇，而且胆固醇的含量比例基本处于一个相对固定值，乳糜中的胆固 醇随甘油三酯升高亦增加。也就是说，胆固醇在乳糜的组成、形态、转输过程中扮演着重要 的角色，是乳糜不可或缺的重要组成成分。
[0005] 人们很早就开始利用乳糜转运脂肪类物质的机制，开发出了高度简化了的乳糜仿 制品-"脂肪乳"（lipidemulsionorfatemulsion)。脂肪乳仅仅由甘油酯和磷脂构成， 它不但是临床治疗中广泛使用的肠外营养剂，也是近年来发展较快的载药新剂型，具有很 高的临床和经济价值。
[0006] 例如CN101167793A公开一种核桃油脂肪乳剂及其制造方法，其配方为精纯核桃 油、精制卵磷脂、纯甘油、氢氧化钠及无热原纯水。是将精纯核桃油、精制卵磷脂、甘油、水混 合强烈搅拌形成初级乳，用少量氢氧化钠溶液调节初级乳的pH至7. 5-8. 5,然后高压均质、 滤器过滤、灌装、密封和灭菌。但是从构成乳糜和脂肪乳主要化学成分的比较可以看出，月旨 肪乳由于没有采用维持乳滴刚性的胆固醇和保护乳糜在血液中不被过早清除掉的膜蛋白， 使得脂肪乳的稳定性以及在血液中的转输机理与真正的乳糜有着很大差别，例如乳糜中一 般含有〇. 8重量％的胆固醇和2. 0重量％的膜蛋白。因此，这种脂肪乳仅仅起到了溶解油 溶性药物的作用，并不具有像乳糜那样的稳定性和靶向性，不能算作真正意义上的先进靶 向制剂。
[0007] 此外，其他脂肪乳制剂的稳定性一般较差，而且容易从体内循环中被肝、脾巨噬细 胞迅速清除，因此在血液中保留时间较短。
【发明内容】
[0008] 因此，针对现有技术的缺陷和不足，本发明的目的是研究开发一种更接近于乳糜 完整化学组成成分和性质的人造乳糜，以提供一种安全性和稳定性高，在血液中存留时间 长，祀向递药性能优异的类似乳糜的载药递药体系。
[0009] 发明人经过锐意研究，令人惊讶地发现，将容易造成血管粥样硬化和心脑血管疾 病的胆固醇酯去掉后，能够提高安全性，而且由于胆固醇酯本身就是溶解在甘油酯中，所以 它的去留不会影响人造乳糜的乳化性质和稳定性。另一方面，通过采用聚乙二醇磷脂衍生 物作为膜蛋白的替代品，可以进一步提高人造乳糜的稳定性和在血液中的存留时间。另外， 为了模仿乳糜的化学组成，本发明采用的多数辅料都来自天然产物，使得制备的制剂基本 保持了乳糜组成、结构、形态、以及体内特性。从而获得首次人工仿制的乳糜，其具有良好的 缓释、控释、靶向递药特性，在此基础上完成了本发明。
[0010] 以下具体描述本发明。
[0011] 本发明所述的人造乳糜，顾名思义，是基本保持了乳糜的主要化学组分和相对应 的比例的仿乳糜制剂。本发明通过仿生学原理，最大限度复制了乳糜的主要成分和比例， 以聚乙二醇衍生物替代乳糜外膜中的膜蛋白对乳滴表面修饰，获得了近似天然乳糜的配方 组成、形态、和体内代谢特点的人工乳糜载药体系。因此，本发明解决了其他脂肪乳制剂稳 定性差，易从体内循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点，保证了人工SL廑在体内的稳定 性、在血液中保留较长时间、增加了药物的被动靶向功能，从而提供了一种新型仿生人造乳 糜递药体系。
[0012] 因此，本发明第一方面，提供了一种人造乳糜载药组合物，其特征在于，该组合物 包含以下组分：
[0013] 0. 01?35wt%的动植物油、油状药物或油溶性药物，
[0014] 0? 2 ?4.Owt% 的乳化剂，
[0015] 0? 01?1.Owt%的形态控制剂和生物调节剂，
[0016] 2. 25?7wt%的等渗剂，
[0017] 以及任选的助乳化剂，任选的仿乳糜膜蛋白替代品，任选的抗氧化剂，任选的控制 金属离子络合物，
[0018] 其余为注射用水。
[0019] 根据本发明优选的实施方式，所述人造乳糜载药组合物包含0. 001?5.Owt%的 助乳化剂，〇. 001?2.Owt%的仿乳糜膜蛋白替代品，0. 001?0. 5wt%的抗氧化剂，0. 001? 0. 05wt%的控制金属离子络合物。
[0020] 所述的动植物油可以是补充营养的动植物油，优选大豆油、棕榈油、橄榄油、沙棘 油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、人工合成的甘油酯中的任一种、两种或者多种混合物；
[0021] 所述的油状药物选自：莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿 油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫 瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、 艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏 油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术（松）榴油、椰子油、砂 仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦 油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡 萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋葱油、檀香 油、万寿菊油、百里香油、依兰油中的任一种或多种混合物；
[0022] 所述的油溶性药物优选为溶于植物油的油溶性药物，更优选为丙泊酚、丙泊酚脂 溶性衍生物、依托咪酯、大蒜素、3 -揽香烯、莪术醇、姜黄素、大黄素、青蒿素、环抱素A、辅 酶Q10、雌激素、前列腺素、脂溶性维生素、氯维地