用于治疗秃发的药物或化妆品组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗秀发的药物或化妆品组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗壳发且通常用于对抗过量脱发的药物或化妆品组合物。 现有技术
[0002] 毛囊化巧是具有再生能力的人体中最复杂的小型器官之一。在出生后生命中毛 发的生长周期描述了随时间的过去的毛干（shaft)和毛囊（follicle)的形态组织学变化。 周期活动开始于毛发的产生，随后是毛干的快速生长和伸长（生长阶段（anagen地ase))。 毛囊和毛发随后经受了由细胞调亡驱动的退化（退行阶段（catagen地ase))，随后是休止 期（静息阶段（telogen))和最后的脱发阶段（脱落阶段（exogen))。
[0003] 该些转化涉及基于在被识别为毛发周期的关键介体的细胞因子、激素、酶、神经递 质和其同源受体、W及转录因子的表达和/或活性中的变化的上皮和真皮组分的快速重 塑。
[0004] 尽管毛干的延长、阶段的持续时间和长度在身体的不同区域之间和取决于其遗传 规划、年龄和健康状况的个体之间变化，但身体的所有的毛发经受了类似的生命周期。此 夕F，毛发的生物学涉及许多调节因子，影响形态发生并调节生长阶段的开始和持续时间。
[0005] 存在多种激素参与调节毛发生长周期，包括權黑激素、催乳激素、黑素细胞刺激激 素（MSH)、甲状腺激素和雌激素。例如，已发现催乳激素在小鼠和人两者中都参与毛发生长 的调节。
[0006] 该些调节因子中的许多可W是临床治疗的祀。例如，不包括阴部毛囊和胶下毛 囊，雄激素需要酶5 a -还原酶，其能够使得睾丽代谢为更为有力的代谢物5 a -二氨睾丽 值HT)。事实上，该是用于临床和化妆品领域两者中对抗在雄激素性脱发的情况下的脱发的 机制。
[0007] 与脱发相反，毛发的过度生长可成为问题，特别是对于女性。与雄激素性脱发相对 照，伴随毛囊的异常增大而延长的生长阶段产生了多毛症和毛发过多。
[0008] 对抗该状态的通常治疗是使用脱毛膏和蜡，该仅暂时地减轻了问题，因为刺激或 撕裂快速地诱导了毛囊的生长阶段和再生长。其他所用的系统是电解法和选择性光热疗 法，通过使用激光来破坏毛干和毛囊的真皮乳突。可获得的最新的治疗是非常侵略性的。
[0009] 为了解决该些问题，需要新的和更有效的方法。在近几十年来，对毛发周期中鸟氨 酸脱駿酶（0DC)和多胺的作用存在特别的科学兴趣。该兴趣主要是由于毛囊是最高度地增 殖性器官之一的事实。在多胺生物合成中的限速酶0DC是抑制剂药物（诸如依氣鸟氨酸） 的祀，其导致了面部毛发在体内（in vivo)生长的速度的减少和在器官培养中人毛发的生 长的抑制。
[0010] 为了临床用于控制毛发产生的量的目的，一个策略是改变生长的持续时间，在多 毛症的情况下缩短其，或增加其W对抗壳发。通常，人毛囊的奈乱，诸如多毛症、白头发和壳 发对受影响的个体的也理和自尊具有显著的消极作用。
[0011] 相同申请人的专利EP 1469843公开了用于对抗脱发的药物、化妆品或饮食用途 的组合物，其中活性成分是用于口服使用和用于在头皮上局部使用（topical use)两者 的已知为亚精胺或N' -(3-氨丙基）-l，4-二氨基下焼的多胺。亚精胺的分子式是H2N- 畑2)3-畑_畑2)4_畑2。
[0012] 该专利报道了包含照原样的和与其他微量营养素添加剂结合的亚精胺的组合物 可延缓并阻止过量脱发，并同时提高毛发的抗性和毛发健康的一般状态的试验性证据。拉 伸测试显示了亚精胺增加了毛发的抗拉强度，同时毛发图（trichogram)和洗涂测试显示 了在毛球化air bu化）中发生的改善。除在洗涂之后在脱落的毛发数量上的大量减少之 夕F，相对于在脱落阶段中脱落的毛发的数量（自然置换的脱落），在静息阶段中脱落的毛发 的数量（病理脱落）也减少了。因此，用亚精胺的治疗大大提高了被静息阶段中脱发的疾 病改变的毛发循环，将其带回正常的生理水平。因此，亚精胺是用于对抗壳发的有效的活性 成分。
[0013] 然而如同其他多胺，亚精胺容易受到氧化作用，特别是在头皮上的局部应用的情 况下，在该种情况下，在被皮肤吸收并进行其作用之前化合物与空气保持了延长的一段时 间的接触。在吸收之前的该段时间内亚精胺的任何氧化作用将导致不再具有活性的（如果 不是潜在地有害的）氧化产物。
[0014] 本发明的主要目的是找到该问题的解决方法。在理论上的解决方法中，易受氧化 作用的氨基官能团的潜在化学保护似乎通常不适合于实践，特别是从W下专利总结的现有 技术的观点上看。
[0015] W09937277描述了用于减少哺乳动物的毛发生长的取代的多胺，所述减少是 通过选择将产生该作用的皮肤的区域且将包含取代的多胺作为生物合成轻腐胺赖氨酸 化ypusine)途径的抑制剂的皮肤病学上可接受的组合物W有效地减少毛发生长的量应用 到皮肤的该区域。因此，可在正常生长的情况下，或同样地在异常或奈乱（例如多毛症）引 起的增长的情况下，减少在哺乳动物中包括人类中的不希望的毛发生长，特别是受雄激素 刺激的毛发生长。
[0016] W002062341涉及包含有效量的取代的多胺或其盐的药物组合物，所述药物组合物 适于在人类或非人类哺乳动物中局部应用W控制应用其的区域中的毛发的生长。在该案例 中描述了来自多胺的0DC (鸟氨酸脱駿酶）抑制机制，所述多胺与细胞中出现的0DC不可 逆地结合W便阻止0DC催化鸟氨酸到腐胺的脱駿反应。根据该专利，通过向人类和非人类 哺乳动物应用特定的取代的多胺可调节毛发的生长，所述取代的多胺主要地阻止了在吸收 其的细胞中0DC的形成。通过该方式，认为讨论中的取代的多胺通过阻止0DC的合成来起 作用，而不是充当真正的0DC抑制剂。在该文献中试验性的实例显示了在该情况下为二己 基-高亚精胺的被施用的多胺停止了小鼠中被刹的毛发的再生长。
[0017] 发明概沐
[0018] 在任何情况下，无论防止毛发生长的最终取得的作用背后的生物学机制如何，该 已知的现有技术明显地并不支持用官能团取代亚精胺W便获得应用于头皮的皮肤上的区 域中刺激生长的相反作用的解决方案作为假设的可行解决方案，而该解决方案是本发明的 目标。
[0019] 同时，本发明的又一个目标在于提供至少在某些性质上可在对抗脱发中比亚精胺 更具活性的化合物。
[0020] 发明详沐
[0021] 与从W上所概述的现有技术可得出的相反，根据本发明，现已令人梅奇地发现式 (I)的化合物R-Ni-亚精胺、或1，4-下二胺，N-(3-氨丙基）-Ni-R，
[0022] (I) &N -(邸2) 3 - Ni 佩-(邸2) 4 -畑2
[0023] 其中R是结合到亚精胺的仲胺官能团（secondary amine化nction)的取代基，选 自：
[0024] -由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的姪基基团，其中任 选地一个或更多个碳原子被氣取化例如甲基、己基、s氣甲基、s氣己基、丙基、异丙基、下 基、异下基、戊基、己基、亚己基、己帰基、亚丙基、亚下基；
[0025] -芳基或芳姪基例如苯基、蔡基、予基、甲苯基，其中任选地一个或更多个碳原子被 氣取代，且其中所述芳姪基包含由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链 的姪基基团，其中任选地一个或更多个碳原子被氣取代，例如甲基、己基、H氣甲基、H氣己 基、丙基、异丙基、下基、异下基、戊基、己基、亚己基、己帰基、亚丙基、亚下基；
[0026] -由3到8个碳原子组成的饱和的或不饱和的环姪基基团，所述环姪基基团任选地 被由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的姪基基团取代，其中任选地一 个或更多个碳原子被氣取代，例如甲基、己基、H氣甲基、H氣己基、丙基、异丙基、下基、异 下基、戊基、己基、亚己基、己帰基、亚丙基、亚下基；
[0027] -或其药学上可接受的盐，
[0028] 具有基本上比得上亚精胺的抗脱发活性，但在局部应用到头皮时在环境空气存在 的情况下不会经受氧化作用的问题。事实上，按照本发明的目标，它们对于空气是如此稳定 W至于它们使在头皮上用于局部使用的有效应用成为可能，而没有被转化为惰性的或没有 活性的氧化的副产品。
[0029] 特别地，还令人惊奇地，至少关于如下所述的特定性质而言，根据本发明的该些化 合物被证明是在对抗壳发中比亚精胺更具活性。
[0030] 因此，本发明涉及该些R-Ni-亚精胺化合物（I)对抗脱发的用途且涉及包含它们 作为有效成分的用于药物或化妆品用途的组合物。
[0031] 根据本发明优选的式（I)的化合物是下式的Ni-甲基亚精胺或N-(3-氨丙 基）-Ni-甲基-1，4-下二胺（CAS 登录号 51460-23-2):
[0032] (II) &N -畑2) 3 - Ni 畑3)-畑2) 4 -畑2
[0033] 其照原样或作为药学上可接受的盐例如H盐酸盐（3HC1)或H马来酸盐用于根 据本发明的组合物。根据本发明更优选的式（I)的化合物是下式的Ni-环己基亚精胺或 N-(3-氨丙基）-Ni-环己基-1,4-了