反式克罗米酚(trans-clomiphene)调配物和其用图
【专利说明】反式克罗米齡（trans-clomiphene)调配物和其用途
[0001] 巧关申请的帘叉引巧
[0002] 本申请主张2012年8月21日提交的美国临时申请第61/691,722号的权益，其内 容W引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及适用于治疗各种激素依赖性病症的微粒形式的反式克罗米酷 (trans-clomiphene)。更确切地说，反式克罗米酷具有提供增强的生物可用性的粒度范围。
【背景技术】
[0004] 克罗米酷是与他莫昔芬（tamoxifen)相关的选择性雌激素受体调节剂。克罗米酷 结合到雌激素受体并且阻断下丘脑上的正常雌激素反馈和垂体上的后续负反馈。该导致促 黄体激素（LH)和促卵泡激素（FSH)的增加。在男性中，该些增加的促性腺激素水平刺激罩 丸的雷迪格细胞（Leydig cell)并且导致产生较高睾丽水平。举例来说，特诺弗（Tenover) 等人，临床内分泌与代谢杂志（J.Clin.化docrinol.Met油.）64;1103,（1987)和特诺弗等 人，临床内分泌与代谢杂志64 =1118(1987)发现在用克罗米酷治疗之后，年轻男性和老年 男性的FSH、LH的增加。他们还发现男性自由和总睾丽的增加，其中年轻男性显示显著增 加。
[0005] 在女性中，当前将克罗米酷批准为顺式和反式异构体的混合物，其中顺式异构体 W约30%到50%存在（默克手册（Merck Manual))，用于诱导无排卵女性的排卵。无排卵 女性在投与克罗米酷后的LH和F甜的增加导致卵泡生长和最终排卵。推荐持续5天W每 天至多lOOmg的剂量投与药物。
[0006] 恩斯特巧rnst)等人，药学科学杂志化化armaceut. Sci. )65 ;148(1976)已显示 克罗米酷为两种几何异构体的混合物，其将所述几何异构体称作顺式-Z-克罗米酷（顺式 克罗米酷或珠氯米芬（zuclomi地ene))和反式-E-克罗米酷（反式克罗米酷或恩氯米芬 (enclomi地ene))。根据恩斯特等人，反式克罗米酷肥I具有149°C -150. 5°C的烙点，而顺 式克罗米酷肥I具有156.5°C-158°C的烙点。恩斯特等人也已指出（反式异构体）是抗雌 激素（AE)的，而顺式异构体是更强力的并更具雌激素形式并且也已报导具有抗雌激素活 性。作者将药物对排卵活性的作用归因于西耻形式，陈述混合物比单独的反式克罗米酷更 有效。反式异构体在下丘脑水平帮助排卵。雌激素异构体顺式克罗米酷在导致排卵的生 理途径中的其它地方促进排卵增强。据报导异构体也具有不同体内半衰期。已报导顺式异 构体在单剂量之后超过一个月保留残留的血液水平。
[0007] 克罗米酷已与许多副作用相关，所述副作用包括；视力模糊、腹部不适、男性乳房 发育症、睾丸肿瘤、血管舒张潮红、恶也和头痛。此外，其它研究表明克罗米酷具有遗传毒性 和肿瘤增强效应。该些观测的净结果是，具有介于30%与50%之间的顺式异构体的当前形 式的克罗米酷对于慢性治疗男性W治疗睾丽缺乏将是不可接受的。
[0008] 已展示经口投与克罗米酷的反式异构体（反式克罗米酷或恩氯米芬）在治疗介于 男性的继发性性腺功能低下症到诱导无排卵女性的排卵范围内的形形色色的病症中有效。 反式克罗米酷的物理特性的改进将潜在地提供更有益的治疗。
【发明内容】
[0009] 本发明提供反式克罗米酷，其特征在于所述反式克罗米酷呈微粒形式，所述粒子 具有小于约30微米，并且优选地介于约5与20微米之间的平均粒度。
[0010] 另外，本发明涵盖反式克罗米酷，其中至少90%的粒子具有小于约50微米的粒 度。
[0011] 也提供包含微粒形式的反式克罗米酷或使用其调配的医药组合物。组合物用于治 疗多种病症，包括（但不限于）继发性性腺功能低下症、2型糖尿病、高胆固醇、高H酸甘油 醋、消瘦、脂质营养不良、女性和男性不孕症、良性前列腺服大、前列腺癌、乳癌、子宫癌和卵 巢癌。
【附图说明】
[0012] 图1显示反式克罗米酷的化学结构。
【具体实施方式】
[0013] 尽管本发明能够W各种形式实施，但在理解应将本发明视为本发明的范例的情况 下在下文中对若干实施例进行描述，并且并不打算将本发明限制为所说明的特定实施例。 仅仅为方便起见而提供标题，并且不应理解为W任何方式限制本发明。在任何标题下说明 的实施例可W与在任何其它标题下说明的实施例组合。
[0014] 应理解，可W由本文中呈现的数字或数据中的任一个形成的任何范围、比率和比 率范围代表本发明的其它实施例。该包括可W形成的包括或不包括有限上边界和/或下边 界的范围。因此，技术人员将理解，许多此类比率、范围和比率范围可W明确地衍生自本文 中呈现的数据和数字并且全部代表本发明的实施例。
[0015] 在掲示和描述本发明化合物、组合物和方法之前，应理解本文中所用的术语仅仅 出于描述具体实施例的目的并且不打算为限制性的。必须指出，除非上下文另外明确指示， 否则如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式"一（a/an)"和"所述（the)"包括多 个指示物。
[0016] 术语"经口 "投药意味着活性剂呈被设计成用于摄取，即被设计成用于传递到胃肠 系统中W供吸收的调配物形式。
[0017] 术语"有效剂量"意味着足W治疗特定病状的组合物的活性组分的量。
[0018] 如本文所用的术语"治疗（treat/treatment)"是指任何孕丽依赖性病症或疾病 的任何治疗，并且包括（但不限于）抑制病症或疾病，遏制病症或疾病的发展；缓解病症或 疾病，例如引起病症或疾病的消退；或缓解由疾病或病症造成的病状，缓解疾病或病症的症 状。
[0019] 关于孕丽依赖性病症或疾病的术语"预防（prevent/prevention)"意味着在未出 现病症或疾病发展时预防病症或疾病发展的起始，或在已存在病症或疾病时预防进一步的 病症或疾病发展。
[0020] 术语"药学上可接受的盐"是指从药学上可接受的无毒无机酸或有机酸制备的盐。 无机酸包括（但不限于）盐酸、氨漠酸、氨楓酸、硝酸、硫酸和磯酸。有机酸包括（但不限于） 脂肪酸、芳香酸、駿酸和賴酸有机酸，包括（但不限于）甲酸、己酸、丙酸、下二酸、苯甲酸、 棒脑賴酸、巧樣酸、反下帰二酸、葡萄糖酸、轻己基賴酸、乳酸、苹果酸、粘液酸、酒石酸、对甲 苯賴酸、己醇酸、葡糖酵酸、顺下帰二酸、慷酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯己 酸、扁桃酸、亚甲基双轻蔡酸（embonic acid/pamoic acid)、甲賴酸、己賴酸、泛酸、苯賴酸、 硬脂酸、对氨基苯賴酸、褐藻酸和半乳糖酵酸。优选的盐是巧樣酸盐。
[0021] 术语"溶剂合物"表示包含一或多个溶质反式克罗米酷分子与溶剂分子的聚集体。
[0022] 术语"平均粒度"定义为如通过激光衍射散射测定的当量球径。
[0023] 在不同实施例中，本发明提供具有处于指定狭窄范围内的粒度的反式克罗米酷。 将粒度控制在指定狭窄范围内提供有益的体内生物可用性。
[0024] 根据本发明的反式克罗米酷的平均粒度小于约30微米，优选地介于约5与约20 微米之间。另外，本发明涵盖至少90%的粒子具有小于约50微米的粒度的反式克罗米酷。 更优选地，平均粒度范围介于约5与约20微米之间，并且至少90%的粒子具有小于约35微 米的粒度。
[0025] 本发明还提供包含具有处于指定狭窄范围内的粒度的反式克罗米酷和一或多种 药学上可接受的载剂或使用其调配的医药组合物。
[0026] 反式克罗米酷的化学名称为反-2-(对-(2-氯-1,2-二苯基己帰基）苯氧基）H 己胺（或2-[4-(2-氯-1,2-二苯基己帰基）苯氧基]-N，N-二己基己胺）。化学结构说明 于图1中。"反式克罗米酷"也涵盖其盐和溶剂合物，其中巧樣酸盐是优选的。反式克罗米 酷是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM)，其被认为在下丘脑水平干扰促性腺激素分泌的 类固醇反馈抑制，进而增加F甜和LH的释放。
[0027] 可W根据已确立的程序制得反式克罗米酷。美国专利第2, 914,563号描述克罗米 酷的制备并且W全文引用的方式并入本文中。美国专利第3,848, 030号描述一种分离克罗 米酷的顺式和反式异构体的方法，并且W全文引用的方式并入本文中。
[002引可W通过多种途径投与平均粒度小于约30微米，优选地介于约5与约20微米之 间的反式克罗米酷，所述途径包括（但不限于）静脉内、皮下、颊内、经粘膜、銷内、皮内、脑 池内、肌内、经皮、腹膜内、硬膜外、经阴道、经直肠、鼻内、舌下、关节内、脑脊髓内和滑膜内， 尽管经口投与是优选的途径。因此，本发明的另一方面是一种医药组合物，其包含有效量的 反式克罗米酷或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
[0029] 反式克罗米酷可W按调配物的重量计介于0. 1 %与99. 9%之间存在于医药组合 物中，并且取决于组合物的预定用途，其可W是组合物中的唯一活性剂或可W与一或多种 其它活性剂组合。组合物可W包含剂量介于约Img到约200mg之间的反式克罗米酷（尽 管最佳剂量的测定在所属领域的一般技术水平内）。组合物可W包含剂量为约lmg、2mg、 3mg、4mg、5mg、lOmg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、 75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、1lOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg或在其之间的反式克罗米酷。优选地，组合物包含剂量介于5与lOOmg 之间，例如剂量为12. 5mg、25mg或50mg的反式克罗米酷。「药学上可接受」意味着载剂、稀 释剂、赋形剂和盐必须与