专利名称：外用药物组合物及贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及外用药物组合物及贴剂，尤其涉及含有药物的外用药物组合物及贴齐 。
背景技术：
以往，众所周知含有分子内具有羧基的药物(例如，洛索洛芬钠(LoxoprofenSodium)、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium))的经皮吸收型贴剂。例如，公开了粘合剂层含有洛索洛芬钠、苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物和克罗米通(Crotamiton)的贴剂(參照专利文献I)，以及含有洛索洛芬钠和克罗米通的外用制剂(參照专利文献2)等。并 且，公开了向非留体类抗炎镇痛剂中加入有机酸(马来酸等)的贴剂(參照专利文献3)、カロ入无机酸的经皮吸收制剂(參照专利文献4)。但是，专利文献I或2所示的贴剂中，药物的药物溶解性差，有时在皮肤刺激方面会产生问题。另外，专利文献3或4所示的贴剂中，药物的溶解性没有得到充分改善，药物的释放性和经皮吸收性也无法得到充分满足。另外，粘合剂层中含有具有羟基的化合物(例如，薄荷醇类)时，有时该化合物的羟基与药物具有的羧基之间会发生酯化反应。反之，粘合剂层中含有具有羧基的化合物吋，有时该化合物的羧基与药物具有的羟基之间也会发生酯化反应。因此，药物的药物稳定性不充分。专利文献I :日本特开2004-43512号公报专利文献2 日本特开平10-120560号公报专利文献3 日本特公平7-47535号公报专利文献4 W02006/048939号公报
发明内容
本发明是鉴于上述问题而产生的，目的在于提供可提高药物的释放性、经皮吸收性和稳定性，并且可抑制皮肤刺激性的恶化的外用药物组合物及贴剂。本发明人发现通过向外用药物组合物或贴剂的粘合剂层中配合吡咯烷酮化合物，可以解决上述课题，从而完成本发明。本发明具体提供以下内容。(I)适用于皮肤的外用药物组合物，其中，该外用药物组合物含有药物、辅助成分和吡咯烷酮化合物，上述药物和上述辅助成分，其中一方分子内具有羧基，另一方分子内具有羟基。(2)上述(I)记载的外用药物组合物，其中，上述吡咯烷酮化合物选自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5_ ニ甲基-2-吡咯烷酮、I-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N-(2-羟こ基)吡咯烷酮、N-辛基-2-吡咯烷酮、聚こ烯吡咯烷酮、N-こ烯基-2-吡咯烷酮、以及甲基こ烯基吡咯烷酮中的ー种以上。(3)上述⑵记载的外用药物组合物，其中，上述吡咯烷酮化合物含有N-甲基-2-吡咯烷酮。(4)上述(I)至(3)中任一项记载的外用药物组合物，其中，该组合物中进ー步含有硬化油。(5)上述(I)至(4)中任一项记载的外用药物组合物，其中，上述药物选自洛索洛芬、双氯芬酸、联苯こ酸(Felbinac)、酮洛芬(Ketoprofen)、卩引哚美辛(Indometacin)、妥洛特罗(Tulobuterol)、或者它们的盐中的ー种以上。(6)上述(I)至(5)中任一项记载的外用药物组合物，其中，上述辅助成分选自羟基酸(oxy-acid)、薄荷醇类、以及多元醇中的ー种以上。
(7)上述(6)记载的外用药物组合物，其中，上述羟基酸选自乳酸、酒石酸、以及柠檬酸中的ー种以上。(8) 一种贴剂，其具备支持体、层叠在该支持体上的粘合剂层，其中，上述粘合剂层含有(I)至(7)中任一项记载的外用药物组合物。(9)上述⑶记载的贴剂，其中，相对于整个上述粘合剂层，上述吡咯烷酮化合物含有O. 01质量％以上20质量％以下的N-甲基-2-吡咯烷酮。(10)上述(8)或(9)记载的贴剂，其中，上述粘合剂层含有苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物。(11) 一种贴剂，其具备支持体、层叠在该支持体上的粘合剂层，其中，上述粘合剂层含有苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、增粘剂、增塑剂、双氯芬酸钠、I-薄荷醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、硬化油、以及柠檬酸和/或乳酸。(12)对含有分子内具有羧基的药物和分子内具有羟基的辅助成分、且适用于皮肤的外用药物组合物，抑制上述药物和上述辅助成分的酯化的方法，其中，通过添加吡咯烷酮化合物来抑制上述药物和上述辅助成分的酷化。(13) 一种酯化抑制剂，其用于含有药物和辅助成分、且适用于皮肤的外用药物组合物，上述药物和辅助成分其中一方分子内具有羧基、另一方分子内具有羟基，其中，该酯化抑制剂含有有效量的吡咯烷酮化合物，抑制上述药物和上述辅助成分的酷化。根据本发明，由于同时含有药物、辅助成分以及吡啶化合物，该药物和该辅助成分其中一方分子内具有羧基、另一方分子内具有羟基，因此可提高药物的释放性、经皮吸收性和稳定性，并且可抑制皮肤刺激性的恶化。
图I是表示分子内具有羧基的药物的稳定性的图表。图2是表示分子内具有羧基的药物的稳定性的图表。图3是表示分子内具有羧基的药物的稳定性的图表。图4是表示分子内具有羧基的其它药物的稳定性的图表。图5是表示分子内具有羧基的其它药物的稳定性的图表。图6是表示分子内具有羟基的药物的稳定性的图表。
具体实施方式
以下，对本发明实施方式的一个例子进行说明，但本发明并不受以下实施方式的限制。本发明的外用药物组合物只要是应用于皮肤，则可以用于任意用途。即，可以直接涂布到皮肤上，也可以为液态(液体剂)、膏状(膏剂)、凝胶状(凝胶剂)等任意形态，但优选与贴附在皮肤上的贴剂(糊剂(cataplasm)、贴剂、经皮吸收型制剂、膏药剂(plaster)、胶带剂等)的粘合剂层配合。以下对贴剂进行说明。本发明的贴剂具备支持体、层叠在该支持体上的粘合剂层。<粘合剂层>构成本发明的贴剂的粘合剂层含有外用药物组合物。该外用药物组合物至少含有药物和辅助成分、以及吡咯烷酮化合物，该药物和该辅助成分其中一方分子内具有羧基、另一方分子内具有轻基。 另外，本实施方式涉及的粘合剂层可进ー步含有硬化油、基质、增粘剂、增塑剂等。[药物]药物的分子内具有羧基或羟基。作为分子内具有羧基的药物，没有特别限制，可使用市售的药物等，例如可列举11引哚美辛、酮洛芬、氟比洛芬(Flurbiprofen)、洛索洛芬、酮咯酸(Ketorolac)、联苯こ酸、双氯芬酸、水杨酸、水杨酸こニ醇酯、こ酰水杨酸、氟芬那酸(Flufenamic acid)、甲灭酸(Mefenamic acid)、阿西美辛(Acemetacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、布洛芬(Ibuprofen)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)、氯苯扎利(Lobenzarit)、青霉胺(Penicillamine)、奥沙普秦(Oxaprozin)、ニ氟尼柳(Diflunisal)、芬布芬(Fenbufen)、芬替酸(Fentiazac)、萘普生(Naproxen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、噻洛芬酸(Tiaprofen)、舒洛芬(Suprofen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、依托度酸(Etodolac)、扎 托洛芬(Zaltoprofen)、或者它们的盐。其中，优选洛索洛芬、双氯芬酸、联苯こ酸、酮洛芬、吲哚美辛、或者它们的盐。作为分子内具有羟基的药物，没有特别限制，可使用市售的药物等，例如妥洛特罗(Tulobuterol)、雌 ニ醇(Estradiol)、こ块基雌ニ醇(Ethynyl estradiol)、块诺酮(Norethisterone)、单硝酸异山梨酯(Isosorbide mononitrate)、东直菪喊(Scopolamine)、丁丙诺卩非(Buprenorphine)、水杨酸こニ醇酯、骨化三醇(Calcitriol)、批罗昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、或者它们的盐,更优选妥洛特罗。[辅助成分]当药物分子内具有羧基时辅助成分的分子内具有羟基，当药物分子内具有羟基时，辅助成分的分子内具有羧基。作为分子内具有羟基的辅助成分，没有特别限制，可列举羟基酸、薄荷醇类、多元醇类、多元醇脂肪酸酯类、聚氧こ烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类，优选羟基酸、薄荷醇类、多元醇。作为分子内具有羧基的辅助成分，没有特别限制，可以使用各种有机酸，具体可列举脂肪族(单、ニ或三)羧酸(醋酸、丙酸、柠檬酸(包含无水柠檬酸)、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(苯ニ甲酸、水杨酸、苯甲酸、こ酰水杨酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、こ磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧こ烯烷基醚磺酸(polyoxyethyIene alkyl ether sulfonic acid)等)、烧基横酸衍生物(N-2-轻こ基哌啶-N’ -2-こ磺酸)、胆酸衍生物(脱氢胆酸等)、或者它们的盐(例如钠盐等碱金属盐)等。在这些辅助成分中，优选羧酸类及其盐，特别优选醋酸、醋酸钠。该辅助成分可以单独使用ー种，也可以两种以上组合使用。因此，辅助成分是指在粘合剂层所含的成分中，除药物以外的所有成分。作为羟基酸，可列挙羟基こ酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、水杨酸、α-羟基丁酸、甘油酸、柠檬酸等，优选乳酸、酒石酸、柠檬酸，更优选乳酸。作为薄荷醇类，优选I-薄荷醇、薄荷油等，更优选I-薄荷醇。作为多元醇类，可列举甘油等。作为多元醇脂肪酸酯类，可 列举单硬脂酸甘油酷、ニ油酸甘油酯等。另外，作为聚氧こ烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类，可列举聚氧こ烯失水山梨糖醇单油酸酯(例如，“聚山梨酯80(polysorbate 80)，，)等。含有乳酸作为辅助成分时，对乳酸没有特别限制，可以使用通常用作医药品的乳酸。另外，乳酸可以是无水乳酸，也可以是乳酸和无水乳酸的混合物。此外对光学活性也没有限制，可以任意使用外消旋体、各种异构体。相对于整个粘合剂层，乳酸的含量优选为O. 05质量％以上20质量％以下，更优选为O. I %质量％以上5质量％以下。乳酸的含量如果过小则无法充分提高药物释放性和经皮吸收性，另ー方面，如果过大则不经济。[吡咯烷酮化合物]以往，研究了克罗米通、有机酸、无机酸等単独配合的化合物，但药物溶解性没有得到充分改善，药物从粘合剂层的释放性不充分。但是，通过使粘合剂层中含有吡咯烷酮化合物，意外发现药物的溶解性得到极大改善、粘合剂层中药物的扩散性提高、药物从粘合剂层的释放性和经皮吸收性增強。并且发现由于抑制了药物与辅助成分的酯化，故可提高药物的稳定性。即，根据本实施方式，可以得到具有显著优异的药物释放性、经皮吸收性和稳定性的贴剂，这种贴剂是仅单独配合各成分所无法得到的。作为本发明所用的吡咯烷酮化合物，没有特别限制，可以使用通常用作医药品的化合物。具体可列举N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5_ ニ甲基-2-吡咯烷酮、I-こ基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N-(2-羟こ基)吡咯烷酮、N-辛基-2-吡咯烷酮、聚こ烯基吡咯烷酮、N-こ烯基-2-吡咯烷酮、以及甲基こ烯基吡咯烷酮等，从可进一歩提高药物的释放性、经皮吸收性和稳定性的观点考虑，优选N-甲基-2-吡咯烷酮。吡咯烷酮的含量如果过小或过大，则有可能会无法充分提高药物的释放性、经皮吸收性或者稳定性，从这ー观点考虑，相对于整个粘合剂层，吡咯烷酮的含量为0.01质量％以上20质量％以下,优选为O. I质量％以上10质量％以下。另外,相对于乳酸100质量份,优选以I质量份以上1000质量份以下配合吡咯烧酮化合物，更优选以2质量份以上200质量份以下配合吡咯烷酮化合物。吡咯烷酮化合物相对于乳酸的含量比如果过小或过大，则有可能无法充分提高药物稳定性、药物溶解性或者药物经皮吸收性。[硬化油]硬化油是在鱼油等液体不饱和脂肪酸的双键上加成氢，使熔点上升而固化的油月旨。作为本发明所用的硬化油，没有特别限制，可使用用棉籽油、豆油、蓖麻油、菜油、棕榈油、鱼油等原料进行氢化的化合物。硬化油与部分硬化油相比更为优选，具体可列举硬化蓖麻油。另外，熔点可为80 90°C左右，相对于整个粘合剂层含量可为O. I质量％以上。
从可充分提高药物的释放性和稳定性的观点考虑，相对于整个粘合剂层，硬化油的含量优选为O. 5质量％以上，更优选为I质量％以上。含量的上限没有特别限制，但相对于整个粘合剂层可为20质量％以下，优选为5质量％以下。相对于整个粘合剂层，硬化油的含量范围最优选为O. 5质量％以上5质量％以下。[基质]作为本发明所用的基质，可列举苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(以下也称为SIS共聚物)。这种SIS共聚物是ー种橡胶类粘合剤，属于A-B-A型聚合物，因此是具有下列分子结构模型的苯こ烯类热塑性弾性体末端嵌段的A为聚苯こ烯、橡胶中间嵌段的B为聚异戊ニ烯。作为本发明所用的苯こ烯-异戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物，没有特别限制，可以使用以往使用的共聚物，但一般可使用苯こ烯相对于异戊ニ烯的质量比(苯こ烯/异戊ニ烯)为10/90 30/70、优选为20/80 25/75，溶液粘度(MPa-steps] ,25°C )约为100 3000的共聚物。
具体可列举苯こ烯相对于异戊ニ烯的质量比(苯こ烯/异戊ニ烯)为15/85且溶液粘度(MPa -steps] ,25 °C )为1500的共聚物(商品名クレイトンD-1107)、苯こ烯/异戊ニ烯为15/85且溶液粘度(MPa · s[cps] ,25°C )为900的共聚物(商品名クレイ卜ンD-1112)、苯こ烯/异戊ニ烯为17/83且溶液粘度(MPa · s [cps]、25で)为500的共聚物(商品名クレイトンD-1117P)、苯こ烯/异戊ニ烯为22/78的共聚物(商品名クレイ卜ンD-KX401)、苯こ烯/异戊ニ烯为16/84的共聚物(商品名クレイトンD-KX406)、苯こ烯/异戊ニ烯为30/70且溶液粘度(MPa-steps] ,25°C )为300的共聚物(商品名クレイ卜ンD-1125X)、苯こ烯/异戊ニ烯为10/90且溶液粘度(MPa ·s [cps]、25で)为2500的共聚物(商品名クレイトンD-1320x)等市售品(均为ジヱイヱスアールクレイ卜ンヱラス卜マ一社)，这些共聚物可以单独使用ー种或者两种以上组合使用。本发明中没有特别限制，但优选使用苯こ烯质量比高的共聚物，具体可列举苯こ烯/橡胶比(质量1^ )为22/78的共聚物(商品名クレイトンD-KX401)。本发明所用的SIS共聚物的含量没有特别限制，但相对于整个粘合剂层优选为10 40质量％。[增粘剂]作为本发明所用的增粘剂，没有特别限制，但优选使用脂环族饱和烃树脂(合成石油树脂)、松香酯衍生物、萜类树脂、酚类树脂等，这些增粘剂可以単独使用ー种或者两种以上组合使用。增粘剂的含量没有特别限制，但相对于整个粘合剂层，其含量优选为10 35质量％。作为脂环族饱和烃树脂，例如可列举アルコンP-100 (商品名荒川化学エ业社制)。作为松香酯衍生物，例如可列举ヱステルガムH(商品名荒川化学エ业社制)、KE-311(商品名荒川化学エ业社制)、KE-100 (商品名荒川化学エ业社制)。作为萜类树月旨，例如可列举YSレジン(商品名ヤスハラケミ力ル社制)。[增塑剂]作为本发明所用的增塑剂，没有特别限定，可使用常用的增塑剂。具体可列举液体石蜡、辛基十二醇等高级醇、角鲨烷、角鲨烯、蓖麻油、液体橡胶(聚丁烯)、肉豆蘧酸异丙酷、棕榈酸异丙酯等脂肪酸酷，其中，优选液体石蜡。增塑剂的含量没有特别限制，一般来说，相对于整个粘合剂层，其含量为20 60质量％。
[任选成分]本发明的贴剂，作为任选成分，可以含有赋形剂、抗氧化剂、药物溶解剂、经皮吸收促进剂、香料、着色剂等。(赋形剂)作为本发明所用的赋形剂，例如可列举无水硅酸、轻质无水硅酸、含水硅酸等硅化合物；こ基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物 ’聚こ烯醇等水溶性高分子；干燥氢氧化铝凝胶、含水硅酸铝等铝化合物；高岭土、氧化钛等。(抗氧化剂)作为本发明所用的抗氧化剂，例如可列举ニ丁基羟基甲苯、抗坏血酸、生育酚、生 育酚酯衍生物、丁基羟基茴香醚、2-巯基苯并咪唑等。(药物的溶解剂、经皮吸收促进剂)作为本发明所用的药物的溶解剂和经皮吸收促进剂，可列举聚こニ醇(平均分子量为200 30000)、甘油、こニ醇、ニこニ醇等多元醇类；油酸、柠檬酸、异硬脂酸等脂肪酸；肉豆蘧酸异丙酷、棕榈酸异丙酯、己ニ酸ニ异丙酯等脂肪酸酷；辛酸单甘油酷、辛酸三甘油酷、失水山梨糖醇脂肪酸酷等脂肪酸多元醇酯；薄荷醇、薄荷醇衍生物、薄荷油、柠檬烯等萜类；聚こ烯醇等。其中，优选柠檬酸、异硬脂酸、I-薄荷醇等。这样，根据本发明，由于具有优异的药物溶解性，故不需要配合克罗米通之类的皮肤刺激性强的溶解剂。因此可以抑制皮肤刺激性的恶化。<支持体>作为本发明所用的支持体，没有特别限制，可列举聚こ烯、聚丙烯等伸縮性或非伸缩性的纺织布、无纺布；聚こ烯、聚丙烯、こ烯-こ酸こ烯酯共聚物、氯こ烯等薄膜；或者氨基甲酸酷、聚氨酯等发泡性支持体，这些支持体可以单独使用ー种或使用将多种支持体层叠而成的支持体。〈剥离衬垫(liner)〉本发明的贴剂具备支持体和层叠在该支持体的一面上的粘合剂层，通常，所提供的贴剂的形态为在粘合剂层与支持体的接触面的相反面上，进ー步具备可剥离的衬垫。作为可剥离的衬垫，可使用聚こ烯、聚丙烯、こ烯-こ酸こ烯酯共聚物、氯こ烯等薄膜；蒸镀了铝的金属性薄膜等。也可以使用对衬垫表面实施了硅化处理等剥离处理的衬垫。并且，为了易于剥离，可以在衬垫上设置直线或曲线状的刻痕，也可以是两个以上的衬垫局部重叠的衬垫、或者可以是具有折叠部的衬垫。
实施例[试验例I(药物溶解性试验)]通过目视观察，测定洛索洛芬钠(LOX)相对于各添加剂Ig的溶解量。另外，以表I所示的混合比制备各添加剂和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的混合液，用于试验。[表 I]
添加齐IJ混合比 LOX溶解量(g)
权利要求
1.对含有药物和辅助成分、且适用于皮肤的外用药物组合物抑制所述药物和所述辅助成分的酯化的方法，所述药物和辅助成分其中一方的分子内具有羧基另一方的分子内具有羟基，并且进一歩含有熔点为80 90°C的硬化油， 通过添加含有N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮化合物来抑制所述药物和所述辅助成分的酯化， 其中，所述辅助成分含有选自乳酸、柠檬酸以及薄荷醇类中ー种以上物质。
2.在适用于皮肤的外用药物组合物中抑制药物和辅助成分酯化的酯化抑制剂的应用， 其中，所述药物组合物包含含有N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮化合物、并进ー步含有熔点为80 90°C的硬化油，并且所述药物和所述辅助成分中的一方分子内具有羧基、另一方分子内具有轻基， 所述辅助成分含有选自乳酸、柠檬酸以及薄荷醇类中ー种以上物质。
全文摘要
本发明提供对含有药物和辅助成分、且适用于皮肤的外用药物组合物抑制所述药物和所述辅助成分的酯化的方法，所述药物和辅助成分其中一方的分子内具有羧基另一方的分子内具有羟基，并且进一步含有熔点为80～90℃的硬化油，通过添加含有N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮化合物来抑制所述药物和所述辅助成分的酯化，其中，所述辅助成分含有选自乳酸、柠檬酸以及薄荷醇类中一种以上物质。本发明还提供在适用于皮肤的外用药物组合物中抑制药物和辅助成分酯化的酯化抑制剂的应用。
文档编号A61K47/22GK102698278SQ201210104339
公开日2012年10月3日 申请日期2007年12月6日 优先权日2006年12月6日
发明者土屋纯子, 川村尚久, 斋藤隆, 菅谷千惠 申请人:尼普洛外用药品株式会社