调配物的其它成分相容并且对其接受者无害。
[0030] 可W使用可易于获得并且众所周知的成分通过所属领域中已知的任何程序制备 本发明的医药组合物。举例来说，反式克罗米酷可W与常用赋形剂、稀释剂或载剂一起调 配并且形成为片剂、胶囊、息浮液、散剂等。适用于所述调配物的赋形剂、稀释剂和载剂的 实例包括（但不限于）填充剂和增量剂，如淀粉、糖、甘露醇和娃衍生物；结合剂，如駿甲基 纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚己帰化咯焼丽；保湿剂，如甘油；崩解剂，女口 碳酸巧、碳酸氨轴和交联聚维丽；用于延迟溶解的试剂，如石蜡；吸收促进剂，如四级馈化 合物；表面活性剂，如十六醇、聚山梨醇醋80、单硬脂酸甘油醋；吸附载剂，如高岭±和膨润 ± ;和润滑剂，如滑石、硬脂酸巧和硬脂酸镇和固体聚己二醇。
[0031] 医药组合物适用于在例如继发性性腺功能低下男性中增加睾丽W治疗继发性性 腺功能低下症或治疗与其相关的病症，如（但不限于）精子稀少症、无精子症、消瘦和抑 郁症，其如美国专利第7, 759, 360号中所述，所述专利的全部内容W引用的方式并入本文 中。医药组合物也适用于降低胆固醇水平，其如美国专利第7, 368, 480号中所述，所述专 利的全部内容W引用的方式并入本文中。医药组合物也可W用于预防或治疗选自由W下 组成的群组的病状：良性前列腺服大、前列腺癌和高H酸甘油醋，其如美国专利申请公开第 2008/0242726号中所述，所述专利的全部内容W引用的方式并入本文中。医药组合物也可 W用于预防从代谢综合征到2型糖尿病的过渡或治疗2型糖尿病或降低空腹血糖水平，其 如美国专利申请公开第2009/0099265号中所述，所述专利的全部内容W引用的方式并入 本文中。医药组合物也可W用于治疗女性不孕症，在此情况下，优选地在月经周期的早卵泡 期中连续5天W日剂量形式向无排卵女性投与组合物。医药组合物也适用于治疗和/或预 防乳癌和/或作为W手术初始治疗后的辅助疗法W使复发的可能性最小化。医药组合物也 适用于治疗子宫内膜（或子宫）癌和卵巢癌。
[0032] 本文中论述的所有参考文献W全文引用的方式并入本文中。
[0033] W下实例意欲说明本发明并且不打算限制如所附权利要求书所陈述的本发明范 围。
[0034] 实例 1
[00巧]制备反式克罗米酷巧樣酸盐
[0036] 克罗米酷巧樣酸盐制备如下：
[0037] 将含有过量氯化氨的20g 1-[对-(目-二己氨基己氧基）苯基]-1，2-二苯基己醇 于200CC己醇中的混合物回流3小时。在真空中去除溶剂和过量氯化氨，并且将残余物溶解 于己酸己醋和二氯甲焼的混合物中。获得在148C到157C下烙化的1-[对-(目-二己氨 基己氧基）苯基]-1,2-二苯己帰盐酸盐。在回流下在无水氯仿中用N-氯下二醜亚胺处理 此盐酸盐。将随后获得的产物转化为游离碱且用巧樣酸处理。获得在116. 5C到118C下 烙化的1-[对-(目-二己氨基己氧基）苯基]-1,2-二苯基氯己帰的二氨巧樣酸盐。由此 方法获得的克罗米酷巧樣酸盐包含介于30 %与50 %之间的顺式异构体和介于70 %与50 % 之间的反式异构体。
[0038] 随后使用美国专利第3, 848, 030号的实例31和32中描述的方法从克罗米酷异构 体的外消旋混合物中分离反式克罗米酷。
[0039] 实例 2
[0040] 粒度分析
[0041] 使用被适配成用于测量当量球体积直径的仪器，如马尔文尺寸分析2000 (Malvern Mastersizer 2000)激光衍射粒度分析器或等效仪器对反式克罗米酷进行粒度表征。在进 行粒度表征之后，随后在必要时研磨反式克罗米酷，优选地在磨机旋转速率和进料速率的 合适条件下使用针磨机W使粒度值处于根据本发明的上述限度内。通过使用马尔文尺寸分 析2000激光衍射粒度分析器取样来检查研磨效率并且W类似方式检查最终粒度。
[0042] 处于根据本发明的上述限度内的微粒形式的反式克罗米酷可随后视需要与赋形 剂或载剂混合并例如用于填充胶囊。由于在研磨之前或之后的粒子形状不规则，有必要通 过测量与理论球形粒子具有的样品属性相关的粒子属性对其进行表征。因此为粒子分配 "当量球径"。
[0043] 可W用频率对直径标绘由表征大量"未知"粒子发现的值。该给出表示样品的粒 度分布的特征曲线，即尺寸分布曲线下累积百分比。可W直接读出来自于此的值或在对数 概率纸上标绘W得到适当直线。平均当量球体积直径是50%尺寸下的值。发现的平均当量 球体积直径因此是具有与"未知"粒子相同属性的理论粒子的统计表示。W下是通过举例 的描述。
[0044] 分析来自实例1的反式克罗米酷巧樣酸盐的粒度。使用如麦克龙W.C. (Me化one W. C.)等人，偏光显微法（Polarized Li曲t Microscopy)，麦克龙研究所（McCrone Research Insti1:ute)，芝加哥（Qiicago), 1984,第 126-127 页中所述的贝克线法炬ecke line method)用显微镜测量反式克罗米酷巧樣酸盐的折射率。使用此方法估计样品折射率 是 1. 62。
[004引异构焼油G?(Isopar G?)中的0. 1 % (w/v)卵磯脂、己焼中的0. 1 % (w/v)斯潘? 85 (Span? 85)(脱水山梨糖醇H油酸醋）和水中的0.01 % (w/v)吐温⑥20 ( Tween⑩20) (聚山梨醇醋20)作为反式克罗米酷巧樣酸盐的分散剂进行评估。样品容易地息浮于两种 有机分散剂中的每一个并且从息浮液缓慢沉降。在息浮于水性分散剂的样品中观测到部分 溶解，因此水中的0.01% (w/v)吐温⑩20不合适。用显微镜检查分散于基于异构焼油G? 和基于己焼的分散剂中的样品。样品组成和形态类似，展现长度介于10与150ym之间的 晶状叶片和晶针，其聚结中的差异较小，并且观测到一些大于400 y m的柔软聚结物。选择 己焼中的0. 1% (w/v)斯潘? 85用于进一步分析。
[0046] 样品吸收或折射率的无功分量是样品所吸收的光量的量度并且是从测量的散射 模式计算粒度分布的重要参数。无法W实验方式测量样品吸收，因此其必须使用"尝试错误 法（trial and error)"使用针对特定化合物的散射模式来估计。使用W下参数收集初始 粒度测量值并且使用各种样品吸收值从散射数据计算粒度分布：
[0047]
【主权项】
1. 一种化合物反式克罗米酚和其药学上可接受的盐和溶剂合物，其特征在于所述化合 物呈散粒形式，所述粒子具有小于约30微米的平均粒度，至少约90%的所述粒子具有小于 约50微米的粒度。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述粒子具有介于约5与约20微米之间的平均 粒度。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其是非溶剂化结晶形式。
4. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是反式克罗米 酚柠檬酸盐。
5. -种医药调配物，其包含根据权利要求1所述的化合物和一或多种药学上可接受的 载剂、稀释剂或赋形剂或使用其调配。
6. 根据权利要求5所述的医药调配物，其中所述化合物是反式克罗米酚柠檬酸盐。
7. 根据权利要求5或6所述的医药调配物，其中所述调配物是胶囊。
8. 根据权利要求7所述的医药调配物，其包含约5到约100mg反式克罗米酚柠檬酸盐。
9. 根据权利要求8所述的医药调配物，其包含12. 5mg、25mg或50mg反式克罗米酚朽1檬 酸盐。
10. 根据权利要求5到9中任一权利要求所述的医药调配物，其进一步包含微晶纤维素 和/或硬脂酸镁。
11. 根据权利要求10所述的医药调配物，每一个胶囊包含约12. 5mg反式克罗米酚柠檬 酸盐、约85. 5mg微晶纤维素和约2. Omg硬脂酸镁。
12. 根据权利要求5到11中任一权利要求所述的医药调配物，其用于治疗人类男性中 的继发性性腺功能低下症或用于治疗与此相关的病症。
13. 根据权利要求12所述使用的医药调配物，其中与继发性性腺功能低下症相关的所 述病症选自肌肉质量减小、骨密度减小、性欲降低、精子稀少症和无精子症。
14. 根据权利要求5到11中任一权利要求所述的医药调配物，其用于治疗人类女性中 的不孕症。
15. 根据权利要求14所述使用的医药调配物，其中所述调配物持续连续5天的时段以 日剂量形式投与向无排卵女性投与。
16. 根据权利要求5到11中任一权利要求所述的医药调配物，其用于治疗和/或预防 人类男性中的2型糖尿病的方法中。
17. 根据权利要求5到11中任一权利要求所述的医药调配物，其用于治疗或预防人类 女性中的乳癌。
18. 根据权利要求5到11中任一权利要求所述的医药调配物，其用于治疗人类女性中 的子宫内膜癌、子宫癌或卵巢癌。
【专利摘要】本发明提供反式克罗米酚和其药学上可接受的盐和溶剂合物，其特征在于反式克罗米酚呈具有特定粒度范围的微粒形式。本发明也涉及包含具有指定粒度范围的反式克罗米酚或药学上可接受的盐和溶剂合物或使用其调配的医药组合物和所述医药组合物用于治疗包括以下的病症的用途：继发性性腺功能低下症、2型糖尿病、高胆固醇、高三酸甘油酯、消瘦、脂质营养不良、女性和男性不孕症、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和子宫内膜癌。
【IPC分类】A61K9-00, A61K31-00
【公开号】CN104582686
【申请号】CN201380044056
【发明人】S. 波多尔斯基 J., 苏 K.
【申请人】利普生物药剂公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年3月15日
【公告号】CA2880388A1, EP2887922A1, US20150202167, WO2014031177A1