用于经鼻部施用的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于经鼻部施用的药物组合物，其中物质作用于中枢神经系统， 并且设及物质佐剂，所述物质佐剂作用于鼻腔粘膜的结构并且预定用于对大脑的调节中枢 产生积极的影响。
[0002] 本发明确定用于住院病人使用和私人使用并且同时可不复杂地使用。
【背景技术】
[0003] 外部环境中的和生物体的内环境中的许多生物活性分子是有益的并且对于维持 器官和组织包括大脑和整个中枢神经系统的生理功能是必要的。该些生物活性分子例如 包括大多数药物和许多生化化合物-代谢产物，所述代谢产物在生物体中由于新陈代谢产 生。
[0004] 许多已知的和新的药物和生物技术产品的递送，W及用于治疗CNS(中枢神经系 统）并且尤其是用于治疗大脑疾病的不同的代谢物的治疗应用是严重的问题。生物活性分 子，包括受调节的物质代谢物，为了渗入到大脑结构中应穿过多个生物膜，其中血脑屏障的 络合物至少是可穿透的。
[0005] 在过去十年已知的科学文献和专利文献中描述了将一些中枢作用的药物从鼻腔 递送到大脑中的经鼻部施用法。在Ming Ming Wen(2011)的论文中描述了根据不同的方 法将药用物质从鼻腔递送进入大脑中，尤其是粘膜粘附助剂的应用，所述粘膜粘附助剂加 强药物与鼻粘膜的接触，W及描述了促渗剂、脂质体、纳米粒子的应用和其它方法（Ming Ming 胖en(2011)Intranasal delivery-physicochemical and therapeutic aspects. International Journal of Pharmaceutics 337, 1-24)〇
[0006] 虽然所提出的方法允许小分子的药物渗入到大脑中，但是该些方法对于广谱的药 用物质而言并非普遍适用于到大脑中的递送。
[0007] 在序号为US 2005/0048002 A1的专利申请中描述将药物递送到大脑中的方式方 法。作者为了将药物递送到大脑中使用下述细胞，所述细胞载有药物物质进而能够将药物 从血液输送到大脑中。在此产生不利的影响：药物的制备过程由将药用物质粉碎成具有大 约150纳米至100微米的平均大小的微粒和接下来的将微粒引入到能够渗入大脑的细胞中 构成。为此使用白细胞，例如巨瞻细胞、单核细胞、粒细胞、中性粒细胞。载有药物的白细胞 W銷内（intracerebrally)、脑内硬膜外给药的方式（intracerebral epidural)引入到末 梢血管中。所描述的方式在技术上是复杂的、有侵袭性的并且在临床实践中可受限地应用。 [000引已知的经鼻部引入的药物由于嗅觉系统还有S叉神经的元件的解剖学上的连接 从鼻腔到达大脑。尽管虽然嗅觉系统的末梢元件与大脑直接关联，但是将经鼻部引入的药 物递送到大脑中的效率严重受限，该尤其是与嗅觉上皮细胞的受限的表面面积相结合，所 述嗅觉上皮细胞形成鼻腔粘膜的少于8%的表面面积。
[0009] 解决将药物递送到大脑中的问题的现代方法是应用一些游离自由基性质的低分 子量的物质。已知的是，为了提高止痛药的止痛效果吸入性地应用活性氧自由基，所述止 痛药根据传统途径中的一种如口服或者通过注射被引入生物体中（Goldstein, N.，Lewin， T. , Kamensky, A. , Dubinin V. , Baumann, S. , Konstantinova, 0. (1996)Exogenous gaseous superoxide potentiates the antinociceptive effect of opioid analgesic agents. Inflamm. Res. , 5, 473-478)。
[0010] 在专利DE 19514 522中描述了一种用于治疗疼痛的药剂，所述药剂由用于治疗 剧痛的止痛药W及氧自由基和/或其转换或分解产物构成。在专利DE 195 14 522中的缺 点是受限的疗效。另外的缺点在于受限的临床适用性，所述临床适应性与药用物质的分开 的口服应用或者注射应用和经鼻部引入SAR的困难相关联。
[0011] 在序号为2253461的RU专利中描述了通过药物组合提高药用物质的疗效，其中 CNS的功能受到影响，其中包含至少一种物质，所述至少一种物质对CNS有治疗效果并且通 过如下方式来区分；经由对鼻腔粘膜的结构和受体，主要是準鼻器和=叉神经的受体的反 射性作用优选神经作用和血管舒张作用，作用为有助于渗透穿过血脑屏障的物质。但是经 验显示出：药物效果的提高对于与序号为2253461的RU专利中所描述的药物组合中的不同 的生物物质而言非常不同，该使得实际应用变得非常复杂。
[0012] 在序号为010692的欧亚专利中描述了用于治疗中枢神经系统的疾病和病症的用 于经鼻部施用的药剂，其中使用如下混合物，所述混合物包含生物活性物质，所述生物活性 物质作用于中枢神经系统，并且包含该样的物质，所述物质作用于鼻粘膜，其中使用氧阴离 子自由基和/或氮氧化物的活性产物。尽管有特定的优点，但是缺点在于；所描述的喷雾 (见公式的项目14)的施用，所述喷雾由作用于中枢神经系统的生物活性物质的混合物构 成并且由如氧阴离子自由基和/或氮氧化物的活性产物那样作用于鼻粘膜的物质构成。根 据序号为010692的欧亚专利，喷雾的显著的缺点在于所描述的混合物组分的相互作用的 不可控的过程，所述混合物组分降低所使用的药物、代谢物和/或其它前述类型的用于治 疗中枢神经系统的病症的活性物质的所期望的效果。该种效果的降低不是施用由所描述的 和/或类似的组成成分而构成的混合物制成的喷雾的明显的负面结果，所述喷雾的所分离 出的组分不仅作用于不同的受体而且具有所不期望的交互作用。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是：提高药物、代谢物和/或其它前述类型的用于治疗中枢神经系 统的疾病和病症的活性物质的效果，W及降低药物的惯常所使用的剂量，W及实现更快速 且长期的效果。
[0014] 在实现所述目的时，在经鼻部施用游离自由基物质和生物活性物质的组合的组成 成分的情况下实现增强作用，其中在来自分开的腔室中的呈气雾剂的形式的物质聚集时实 现氧阴离子自由基（SAR)与氮氧化物NO的活性产物（NO产物）的组合。在所给出的描述 中，物质是指一种或多种药用物质、代谢物和/或前述类型的用于治疗CNS的疾病和病症的 生物活性物质。佐剂是指单独地或者与其它的活性氧自由基（SAR)和其转换产物或其它的 所施用的产物如超氧离子（(V)、单线态氧（1〇2)、哲基自由基化炉)、过哲基自由基（册/)、过 氧化氨化2〇2) -起使用、单独地或者与氮氧化物源（NO产物）如活性氮氧化物NO的源一起 使用，所述活性氮氧化物的源例如是k精氨酸、单硝酸异山梨醋、硝普盐、季戊四醇四硝酸 醋或者甘油四硝酸醋，但是不受限于此。
【具体实施方式】
[0015] 下面根据实例来描述本发明。
[0016] 在本发明中所描述的药物组合物包含生物活性材料，所述生物活性材料一定导 致生物活性物质和代谢物的生成，例如出自己比妥类药物的组中的抗癒痛药、麻醉性和非 麻醉性止痛药、多己胺受体的激动剂的类的物质，W及出自佐剂，所述佐剂包含自由基形 式的氧阴离子自由基或者其转换产物（RO巧，例如过氧化氨和药理学上可接受的氮氧化物 (NO-产物）的活性产物。
[0017] 下述实例表明作用于中枢神经系统的生物活性物质与作用于鼻粘膜的物质的共 同作用的效果的提高。所述物质分别填充在彼此密封分离的包装中并且该些物质仅在施用 时才在包装中聚集。
[0018] 将效果的提高理解为加速、增强、延长作用持续时间和/或增强治疗效果、降低治 疗剂量并且减少副作用。效果提高的指数根据下述公式来计算：
[0019]
【主权项】
1. 一种用于在治疗中枢神经系统的疾病和病症时经鼻部施用的药物组合物，以药用 形式用于经鼻部施用的所述药物组合物具有作用于所述中枢神经系统的药用物质和作用 于鼻粘膜的物质，所述药用物质和物质呈氧阴离子自由基和/或氮氧化物的活性产物的形 式，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所述生物活性物质和作用于所述鼻粘膜的所 述物质以气雾剂的形式填充和储存在彼此分开的密封包装中并且仅在施用所述气雾剂时 才聚集。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述鼻粘膜的所述物质具 有 1(T8至 1〇1〇1/1、优选 l(T5Mol/l 的浓度。
3. 根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所 述药用物质呈喷雾的形式。
4. 根据权利要求1至3所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所 述药用物质和作用于所述鼻粘膜的所述物质呈喷雾的形式。
5. 根据权利要求1至4所述的药物组合物，其特征在于，由具有作用于所述鼻粘膜的活 性产物、作用于所述中枢神经系统的氮氧化物的源组成的混合物构成的医药物质以1(T 6至 10_^〇1/1的浓度以气雾剂的形式存在于单独密封的包装中。
6. 根据权利要求1至5所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所 述药用物质在与所述氮氧化物的源中的所述活性物质的混合物中以喷雾的形式存在。
7. 根据权利要求1至6所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所 述药用物质在与所述氮氧化物的所述活性物质的混合物中以喷雾的形式存在，并且作用于 所述鼻粘膜的所述物质以喷雾的形式存在。
8. 根据权利要求1至7所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述鼻粘膜的材料以喷 雾的形式存在。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物和用于经鼻部施用所述药物组合物的装置。本发明的目的是提高药物、代谢物和/或其它前述的用于治疗中枢神经系统的疾病和病症的活性材料的效果，以及降低药物的惯常所使用的剂量，以及实现更快速且延长的效果。由相互关联的生物活性物质和作用于鼻粘膜的物质构成的药物组合物以气雾剂的形式填充和储存在彼此分开密封的包装中并且仅在施用所述气雾剂时才聚集。可不复杂地使用的本发明特定用于住院病人的和私人的使用。
【IPC分类】A61P25-00, A61K47-08, A61K47-18, A61K31-48, A61K9-12, A61K31-515
【公开号】CN104582690
【申请号】CN201380036858
【发明人】迪米特里·泰尔泰罗夫, 谢尔盖·泰尔泰罗夫, 瑙姆·戈尔茨坦, 罗曼·戈尔茨坦, 亚历山大·泰尔泰罗夫
【申请人】Bbu-维塔有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年5月6日
【公告号】DE102012009570A1, EP2846771A1, US20150165033, WO2013167112A1, WO2013167112A8