具有组织相容性的抗菌材料组合物及其用图
【专利说明】具有组织相容性的抗菌材料组合物及其用途
[0001] 优先权文件的引用并入
[0002] 本申请要求2012年3月23日提交的美国临时申请61/615150、2012年4月18日 提交的美国临时申请61/625757、2012年4月18日提交的美国临时申请61/625760、2012 年10月19日提交的美国临时申请61/716242的优先权；上述各文件的公开在被允许的范 围内在此通过引用的方式全文并入。
【背景技术】
[0003] 当防御屏障被打破时，便会发生感染。手术、损伤和烧伤、医疗器械（例如：导管 插入、通气）、慢性创面（例如：糖尿病足部溃瘍）和各种疾病，都会破坏我们的天然防御屏 障。在几乎所有的情况下，该些"创面"均会受微生物污染。然后，创面的表面为细菌生长 提供了极佳的环境。战斗打响了，该是一场壁壞战。受损组织（"断裂和缝隙"）、血流和分 泌物产生量的改变、局部温度、抑和组织氧合的变化，化及共生菌的缺乏，都有所贡献。而 且，流血和血管渗漏可W提供从根本上支持微生物生长的液体和营养。可能出现细菌或真 菌定植，和/或显性感染。微生物的生物膜能帮助微生物建立自己的局部环境。各种手术、 损伤和医疗环境全都会破坏我们的天然防御屏障，因此需要特别小屯、，因为预后可能是迅 速痊愈，也可能是致命败血症。
[0004] 天然屏障一般根据其解剖位置来表述，例如皮肤、肺部上皮组织、胃肠粘膜等等。 该些名称可能带来无根据的简化。该些屏障通常即是被动的也是主动的，可能牵设到各种 各样的细胞、分泌糖蛋白、基质成分和液体，协同作用W有效对抗微生物入侵。在某些部位 上，常驻微生物也对其他潜在入侵者起到了屏障作用。在大多数情况下，该些物理和功能性 屏障高度有效，但是，其可能被机械或化学损伤而轻易破坏。此外，某些全身性疾病可能削 弱我们的天然屏障，增加崩溃风险，正如糖尿病足部溃瘍或囊肿性纤维化中所发生的那样。 最后，首次感染可能削弱宿主对二次感染的防御，正如流感后所继发的细菌性肺炎，或阴道 毛滴虫病后所继发的某些性传播疾病（如HIV)那样。
[0005] 防御屏障被打破，使得宿主易于受到多种多样的微生物的感染，从典型的良性共 生生物到侵袭性病原。一般而言，我们自身就是污染创面的微生物的来源。人体上寄生着 众多的细菌，主要是在皮肤、口和胃肠道下游。据估计，一具人体上的细菌细胞（10")比哺 乳动物细胞（10")还要多。虽然与微生物的关系如此密切，我们的大多数组织（包括血液、 皮下组织、肌肉、大脑）仍保持无菌，直至天然屏障被破坏。来源于其他人和环境的微生物 也很重要，尤其是在医疗保健环境中。一旦屏障破坏，就可能发生微生物污染、定植临界水 平、生物膜形成和/或显性感染。多种微生物定植和/或感染在某些情况下（例如糖尿病 足部溃瘍、复杂腹腔感染）是常见的，且可能牵设到需氧菌、厌氧菌或两者兼有。
[0006] 预防和治疗该些感染的现有途径已表现出极大弱点，在有效性缺乏和组织毒性上 都存在挑战。抗菌剂往往未能到达目标组织间隙和/或未能停留足够时间来预防或治疗感 染。复杂表面，例如腹腔或大型烧伤的表面，尤其难于有效覆盖。最后，将足量的抗菌材料 安全应用到某些组织间隙中（例如通过腹腔镜或关节镜设备）也可能具有挑战性。易于用 该些方法进行应用的抗菌剂多为基于溶液的材料，其约束组织并长时间保持活性的能力有 限。
[0007] 生物膜尤其形成了一种挑战。有越来越多的证据表明了细菌生物膜对各种抗菌途 径的抵抗力及其对患者不利预后效果的作用。该些微生物群落通过若干机制抵抗传统抗菌 剂和抗生素，包括但不限于，其自身产生的通常带负电荷（阴离子）的胞外聚合物。传统抗 菌剂对该些物质的渗透通常有限。例如，在急性创面（例如，手术和损伤）中，失活组织和 外来异物（例如，假体型植入物）可W供生物膜形成，由此增加显性感染的可能性。在慢性 创面中（例如，糖尿病足部溃瘍），生物膜可能持续存留，从而延误创面痊愈。医疗器械例如 呼吸器和导管可W是生物膜形成的地点，从而形成感染源。
[000引感染早期的抗菌处理可能改变感染进程，导致更具有抵抗力和危险性的感染。常 见抗菌策略集中在选择性抗生素（例如用于革兰氏阳性菌的青霉素）的使用上，W避免对 广谱抗生素具有抗性的细菌的发展。该一重要策略在不经意间可能导致具有侵袭性的不同 微生物（例如假单胞菌（Pseudomonas))出现，由此为患者个体带来负面后果。该样一来， 处理后的创面可能成为"病原游行（parade of pathogens)"的场所，其中早期的主导微生 物种类（例如金黄色葡萄球菌（Staph aureus))被第二种微生物（例如MRSA，即耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌）取代，然后或许甚至还会有第=种、第四种的微生物种类（例如，一种 多重耐药的革兰氏阴性菌）。
[0009] 在如今先进的医疗保健环境中，还存在众多的患者不良预后效果，更说明了现有 技术在预防和治疗该些感染中的不足。几项关键的弱点包括：
[0010] 1.组织环境和生物膜上的抗菌活性低；
[0011] 2.向相关组织间隙中的分布不足；
[0012] 3.屏障活性即使存在也有限；
[001引 4.抗菌活性幅面窄，允许"病原游行"；
[0014] 5.治疗不充分，提高了对抗菌剂的抗性；和/或
[0015] 6.组织毒性。
[0016] 创面感染和其他屏障破坏情况常见且耗费高昂。仅在美国，每年急诊室就要处理 1千2百万的外伤病例。此外，还有超过5千万例手术（住院患者和口诊患者）。美国健康 与人类服务部表示，每年有超过170万医疗相关的感染案例，导致了每年约10万人死亡和 300亿美元的医疗费用。许多该些医疗保健相关的感染都从屏障破坏开始。例如，手术部位 感染（SSIs)、导管相关的尿路感染和呼吸器相关的肺炎。与压力溃瘍（媽疮）相关的慢性 创面和糖尿病足部溃瘍也带来了其各自的挑战。
[0017] 除感染外，若干其他创面相关预后也仍是主要挑战，包括失血、组织粘连/结疮和 创面愈合不良。而且，在一些情况下，已知抗菌处理令问题恶化。某些抗菌创面处理（包括 抗生素清洗）可能导致组织应答过度（例如，组织粘连或结疮）。某些抗菌/抗微生物材料 可能改变创面愈合，导致组织应答不足（例如，创面愈合不良、创面强度低下）。
[0018] 创面有效止血也是一项重大问题。止血材料已有记载，并用于各种环境包括外伤 和手术中。虽然某些情况下该些材料是有用的，但并未向该些挑战提供理想解决方案。首 先，有时候当止血不足时，发生流血过多，可能带来致死后果。在某些情况下，初始止血后， 而又发生再次流血，该可能是由于纤维蛋白溶解活性。除失血带来的问题外，组织中的渺血 成分可能导致额外的不良预后结果，包括感染和在术后组织粘连中观察到的纤维化应答。 其次，在某些情况下，创面治疗材料（包括止血材料）可能成为发生后续感染的部位，或可 能引起异常组织应答，例如粘连形成和/或组织结疮，导致不良治疗预后。因此，需要改良 的止血途径。
[0019] 根据本发明的实施例，使用了抗菌阳离子多肤和第二药学可接受聚合物的混合物 来治疗和预防人天然防御屏障被破坏时所发生的感染。所述新型组合物能够提供两种功 能；直接抗菌活性和屏障活性。本发明的实施例解决了上述的现有抗菌剂的一种或多种缺 点。尤其是，据发现，大多数现有抗菌剂和抗生素的抗菌活性是在悬有微生物的溶液中测定 的（MIC测试），所得结果并不一定能说明其在组织中的有效性，因此可能会与组织中测定 的有效性有偏差。与此相反，发明人专注于设计和选择用于广谱抗菌活性的试剂，尤其是在 组织表面和创面地带（"断裂和缝隙"）上。该包括形成含有阳离子（带正电荷）构件从而 能够抑制带阴离子构件的某些物质或细胞（例如，微生物）的屏障。在一个实施例中，所述 组合物的合成阳离子多肤含有至少一个阳离子片段和至少一个疏水片段，所述多肤基本由 天然氨基酸组成，且广谱抗菌（即，抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌）。所述组合物可设计 为能够自组装，该部分是基于其疏水片段的相互作用。此外，合成多肤还可搭配第二药学可 接受的聚合物，W提供一种能够直接抗菌并能有效覆盖组织的组合物。该些混合物还可W 具有止血性质。在一些实施例中，所述第二药学可接受的聚合物并非聚己二醇（PEG)。
[0020] 本发明的实施例可W单独使用，或与提供相似或互补活性的其他材料组合使用。
[0021] 其中一个实施例中，提供了用于预防、抑制或治疗感染的含水组合物，包括：一种 混合物，含有一种或多种具有抗菌活性的合成阳离子多肤和非合成阳离子多肤的第二药学 可接受聚合物；其中，所述一种或多种合成阳离子多肤和所述第二药学可接受聚合物在所 述含水组合物的总体积中各为至少约100 y g/mL ;所述第二药学可接受聚合物的含量为所 述一种或多种合成阳离子多肤的重量的至少约10%重量百分比；W及，所述合成阳离子多 肤和所述第二药学可接受聚合物在水中相互混溶。
[0022] 将所述具有