为：合成阳离子多肤浓度在100 y g/mL或W下时， 在标准60分钟内的时间-杀灭测试中对表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)和 大肠杆菌巧scherichia coli)的杀灭对数值大于3。如图9-12所示，该些合成阳离子多 肤的实施例表现出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。水性介质中的合成阳 离子多肤的体外时间-杀灭测试展示了该一活性。此外，合成阳离子多肤的实施例展示了 其体外抗生物膜的活性，如图13所示。该些作用可能可W部分解释为阳离子多肤于生物膜 基质中的负电荷结合。此外，合成阳离子多肤的表面活性剂类活性可能也对其抗生物膜作 用做出了贡献。还发现，本发明的组合物可W改变生物膜的结构和/或电荷，允许其他试剂 (例如，局部施用或系统施用的抗生素）渗透生物膜，由此提高其活性。
[0077] 合成阳离子多肤和其他聚合物的混合物能够在体外保持抗菌活性。第二药学可接 受聚合物与具有抗菌活性的所述一种或多种合成阳离子多肤不同。在一个实施例中，所述 第二药学可接受聚合物自身几乎没有抗菌活性。例如，在一个实施例中，所述第二药学可接 受聚合物的抗菌活性低于合成阳离子多肤的抗菌活性的10%。
[007引所述合成阳离子多肤和第二药学可接受聚合物在含水组合物中的各自含量为至 少约 lOOyg/mL，且可 W更高，例如约 Img/mL、约 5mg/mL、约 lOmg/mL、约 20mg/mL、约 40mg/ mL或更高。所述第二药学可接受聚合物在含水组合物中的含量为所述一种或多种合成阳离 子多肤重量的至少10%重量百分比，且可W更高，例如基于同一重量的至少约20%重量百 分比、至少约30%重量百分比或至少约50%重量百分比。所述含水组合物中的合成阳离子 多肤和第二药学可接受聚合物选自能够相互混溶的聚合物。如上所述，所述合成阳离子多 肤和第二药学可接受聚合物W每种聚合物Img/mL的浓度在水中混合，并室温下放置24小 时后目视检查，若至少约90%的聚合物成分仍保持互溶，则认为其可相互混溶。虽然预计会 发生相分离使得此述分子量的聚合物在Img/mL浓度水溶液中一般无法混溶，但令人吃惊 的是，合成阳离子多肤和第二药学可接受聚合物可W达到相互混溶。此述的含水组合物可 W使用本领域技术人员所知的常见混合方法，混合（例如在室温下揽拌混合）各聚合成分 和水来制备。
[00巧]连施例1
[0080] 如图14-16所示，合成阳离子多肤的实施例在其他药学可接受聚合物存在 时保存了基本全部抗菌活性，该通过对金黄色葡萄球菌化aureus)、表皮葡萄球菌 (S.epidermidis)、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa)和大肠杆菌巧.coli)的体外时间-杀 灭测试得到了证实。在该些研究中，评估了各种基于纤维素的第二聚合物。如图11和图 13中所示，其他研究展示了其在其他药学可接受（聚合表面活性剂）存在时的体外抗菌 活性。在一个实施例中，所述含水组合物的抗菌活性为；合成阳离子多肤浓度在100 yg/ mL或W下时，在标准60分钟内的时间-杀灭测试中，对表皮葡萄球菌（Staphylococ州S epidermidis)和大肠杆菌巧scherichia coli)的杀灭对数值大于3。在又一个实施例中， 所述含水组合物进一步具有在总聚合物浓度40mg/ml或W下时，体外破坏或抑制生物膜的 能力。
[0081] 所述合成阳离子多肤和第二药学可接受聚合物的混合物能够展现出提高的体外 物理性质和粘弹性性质。在用于患者的组合物的开发过程中，发现有必要在提高体积、组织 覆盖面积和/或生物相容性的同时保持抗菌活性。将各种合成阳离子多肤与其他药学可接 受聚合物组合，W保持合成阳离子多肤至少约80% (例如，至少90%)的抗菌活性，且在优 选实施例中，还提高了组织覆盖率。我们相信，合成阳离子多肤的两亲性质及其在水溶液中 的自组装，能诱导疏水材料和水合亲水材料进行稳定的相分离分散（崩解或溶剂化）。在 一些实施例中，我们相信，共聚多肤的链长（例如，聚合度或n〉50)提供了疏水性部分崩解 袋，其能减缓溶剂和溶质分散。所述材料的屏障本质是所述材料困住并减缓水流动性的能 力的产物，其结果是大大减缓了水中所有溶质或颗粒的经过。所述多肤的长度对其屏障性 质（例如，通过大幅降低的扩散）有强烈影响。因此，应当谨慎地选择用于与所述合成阳离 子多肤混合的第二种聚合物，W避免破坏其有影响力的生物物理参数，并达成含水组合物 种的互溶性。本领域技术人员借由本文的教导，能够使用常规试验方法来选择聚合物成分 和含量，W形成此述的含水组合物。
[0082] 此述含水组合物的性质能够通过控制阳离子多肤与第二药学可接受聚合物的比 例来进行微调。所述第二聚合物的非限制性示例可W包括纤维素（例如，哲己基纤维素 (肥0、哲丙基纤维素（HPC)、哲甲基纤维素（HMC))、藻航酸盐、胶原蛋白、聚合物表面活性 剂、聚己二醇、聚己締醇、聚氨醋、聚己締化咯烧酬（PVP)、纤维蛋白（纤维蛋白原）、血蛋白 和组织蛋白。在一些实施例中，所述第二药学可接受聚合物并非聚己二醇（PEG)。我们相 信，所述组合物的屏障与其各成分动态平衡，其中至少一种具有抗菌性。所述聚集体的浸出 可能是有利的，因为流出材料可W提高屏障的有效表面积，该可能增加微生物和屏障材料 之间的相互作用有效性（图17-19)。可W用能令自组装的共聚多肤进一步交联的基质极性 生物聚合物的协同作用，来进一步提高所述材料的屏障性质。通过调配不同的生物聚合物， 可W调整和控制所述材料的流动和机械特征，W及屏障的强度。
[008引 连施例2
[0084] 使用结构分析来确定嵌段共聚多肤组成和疏水对映体纯度对嵌段共聚多肤/肥C 混合物（图20)的机械性质的作用。各组分硬度的测量表明，1% (w/w)KiwL4冰溶液的硬 度为 2. 94+/-0. 25mN，而 1% (w/w)肥C 水溶液的硬度为 5. 38+/-0. 32mN(图 21 (表 5))。将 1% 和1%肥C(w/w)混合在一起，能使得硬度大幅增加至22. 77+/-0. 90mN，该 对应的相互作用参数值为14. 45mN，且在各成分累加作用预期上总体增加了超过170%。如 图2化所示，在粘着性方面也观察到了类似趋势。与之相比，1% (w/w)的二嵌段共聚多肤 町。。〇'3(3-〇4。（含外消旋疏水嵌段）与1%(巧八)肥(：的结合也展示出提高的硬度和粘着性； 但是，其增量没有含对映异构体疏水嵌段的町。山4。那样显著。疏水嵌段长度也表现出了对 其有影响。1% (w/w)KiwL2。和1% (w/w)肥C的混合物表现出增加超过单独每种生物聚合物 的硬度，但该作用小于町。山4。。有趣的是，KiwLw可对抗粘附功。此外，具有较短外消旋疏水 嵌段的Kiw(rac-L)2。未表现出任何作用。赖氨酸同聚多肤Kiwand馬。。也未能单独提高肥C 的硬度或粘着性，事实上，还表现出了括抗活性。
[00化]连施例3
[0086] 流变测试进一步证实了町。山4。和肥C之间的协同相互作用。如图22所示，在振荡 应变扫描和频率依赖性扫描中均可见此作用。1% (w/w)KiwL4。自身显示了相对易碎且不 牢固的凝胶性质。在应变扫描分析中，所述凝胶网络在丫 =0.01左右的低级应变率处破 坏，显示出其易碎本质；而频率扫描分析显示了带弹性模量（Irad/s时G' = 22Pa)的弱凝 胶的形成。与之相比，1% (w/w)HEC所展现处的流变性质更类似于粘性流体的特征。应变 扫描分析显示，在所测试过的所有应变率上，1 %肥C溶液的损耗模量佑"）均高于弹性模 量佑'）（图21A)，且在达到较高频率（ca. lOOrad/s)之前，频率扫描也显示G"高于G'值。 在混合1% (w/w)KiwL4。和1% (w/w)肥C时，还观察到流变性质的实质变化。尤其是，混合 物的应变扫描分析中，线性粘弹性区域显示出一个数量级的伸展幅度，其中G'在丫 = 0. 1 附近降低。频率扫描显示，弹性模量在Irad/s处大幅协同增加为G' = 141Pa，其增加量是 1% (w/w)Ki〇〇L4。单独弹性模量佑' =22Pa)的7倍。
[0087] 此述的所述含水组合物中的聚合成分含量和类型可经过选择来达成各种性质。在 一个实施例中，所述含水组合物的特征在于具有屏障活性，所述屏障活性测量为：在聚合物 总浓度为40mg/血或W下时，阴离子染料扩散速率下降2-logs (对数级）W上。在一个实 施例中，所述含水组合物的特征在于，在聚合物总浓度为40mg/mL或W下时的储能模量为 至少50化。在一个实施例中，所述含水组合物的特征在于，在聚合物总浓度为40mg/mL或W 下时的储能模量为至少50化，且能够使用低于60N的压力穿过20g针。在一个实施例中，所 述含水组合物的特征在于，能够穿过20g针并在10分钟内回复至少70%的强度，所述强度 W储能模量测量。本领域技术人员在本申请的教导指引下，能够使用常规试验方法来选择 聚合物成分和含量，来形成具有此述性质的含水组合物。
[00能]连施例4
[0089] 合