成阳离子多肤和其他聚合物的混合物能够在活体中表现出提高的抗菌活性。尤 其是，作为胶束溶液形式和水凝胶形式的合成阳离子多肤，能用来涂覆活体组织（图23)。 该组织涂覆可包括阳离子多肤通过电荷相互作用与受损组织上的阴离子（W及细菌生物 膜上的阴离子）结合。此外，自组装和交联可W增加结合和涂覆组织的材料量（例如，较薄 或较厚的涂覆），由此影响各种生物活性和应答。
[0090] 如图24所示，该些合成阳离子多肤应用在活体局部时具有抗菌性。在寻求开发用 于活体应用的改进产品的过程中，我们认识到，该些材料的组织结合和组织涂覆性质可能 极大地影响其活性，包括其抗菌性质、抗生物膜性质及其对组织粘附形成和组织重建的作 用。合成阳离子多肤的分子特征（例如，长度、电荷等）及其在水性环境中形成的结构（例 如胶束、膜、原纤维、水凝胶）可能影响组织结合和组织涂覆。我们也认识到，将该些合成阳 离子多肤与其他聚合物混合起来形成此述的含水组合物，能够在各种方面上改变其在水性 介质中和组织上的生物物理性质。因此，我们在活体内测试了合成阳离子多肤和其他聚合 物的混合物。
[00川 连施例5
[0092] 含有合成阳离子多肤和两种不同聚合物（聚己二醇400和哲己基纤维素）的混合 物的含水组合物均在活体中有效。如图25所示，Kiw(rac-L)2。在开放创面治疗猪模型中单 用有效及与PEG400联用有效。如图26所示，KiwLa。在预防微生物污染中单用有效及与哲 己基纤维素联用有效。此外，数据暗示，与单用合成阳离子共聚多肤相比，所述混合物所改 善的生物物理性质能够提高活体中的抗菌活性。此述的含水组合物能够用于任何一种或多 种治疗和/或应用，包括但不限于：预防感染、治疗感染、局部抗感染治疗、微生物去定植治 疗、创面治疗、外科手术部位治疗、创伤治疗、烧伤治疗、糖尿病足部溃瘍治疗、眼部治疗、阴 道感染治疗、尿路感染治疗、手部消毒、涂覆假肢装置和/或植入物、食品保鲜和溶液保存。
[0093] 此述的含水组合物可W制为溶液、乳剂、颗粒或水凝胶，其具有各种粘弹性质W提 高其抗菌性质、屏障性质或两者兼有。在一个实施例中，此述的一种含水组合物包括一种创 面洗漆产品，其具有在水、盐水或其他水性介质中的单一赖氨酸-亮氨酸嵌段共聚多肤及 与之混合的第二种聚合物，所述聚合物一般是表面活性剂，例如泊洛沙姆407。在一个实施 例中，此述的一种含水组合物可W包括一种能通过喷雾器来涂覆各种组织的粘性流体/流 动凝胶。该可W用于开放或腹腔镜途径中。该些材料可W自身或与其他材料组合地形成各 种医用敷料或綱带，该可W包括组成或涂覆各种材料（例如纱布或海绵）。例如，此述的一 种含水组合物（例如，含有合成嵌段共聚多肤KyLy)的形式为纱布或藻航酸盐綱带上的涂 层。又例如，一种双层材料，其中此述的含水组合物（例如，单含合成嵌段共聚多肤tLy或 与另一种聚合物（例如胶原蛋白）联用）涂覆相对惰性的海面材料（例如，聚丙締酸醋、聚 氨醋或聚哲己基甲基丙締酸脂（Poly-HEMA))表面。在此情况下，该实施例的外观可W是涂 覆了一个表面的矩形海绵，或全表面涂覆的球形海绵（类似于网球）。该对处理需要止血的 流血创面尤为有利（图28-29)。
[0094] 在一个实施例中，提供了一种用于预防和/或治疗感染的方法，包括令患者对象 的组织与此述任一种含水组合物接触，例如，与创面接触。在令一个实施例中，进一步包括 了对接受处理的创面施加负压。所述对象可W是动物，优选为人类。在一个实施例中，用抗 生素系统性地处理对象，和/或用另一抗菌剂和/或至少一种选自抗生素、抗生物膜试剂、 表面活性剂及其组合局部处理对象。
[0095] 此述的含水组合物能够进一步包括一种或多种药学活性成分（API)。所述API的 例子包括类固醇、促炎剂、抗炎剂、抗粉刺剂、保存剂、止血剂、血管生成剂、创面愈合剂、抗 癌剂和其它抗微生物剂。
【主权项】
1. 一种用于预防、抑制或治疗感染的含水组合物，包括： 包括具有抗菌活性的一种或多种合成阳离子多肽的混合物；和 非合成阳离子多肽的第二药学可接受聚合物； 其中，所述一种或多种合成阳离子多肽和所述第二药学可接受聚合物在所述含水组合 物的总体积中的含量各为至少约100 y g/mL ; 所述第二药学可接受聚合物的重量占所述一种或多种合成阳离子多肽的重量的至少 约10% ;以及 所述合成阳离子多肽和所述第二药学可接受聚合物在水中相互混溶。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种合成阳离子多肽包括 链长为至少40氨基酸残基的片段。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述合成阳离子多肽包括的亚基基 本全为天然氨基酸。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述合成阳离子多肽的特 征为具有至少1个含至少5个连续阳离子氨基酸残基的片段，以及至少1个含至少5个连 续疏水氨基酸残基的片段。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述第二药学可接受聚合 物选自：纤维素、藻朊酸盐、胶原蛋白、聚合物表面活性剂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氨酯、聚 乙烯吡咯烷酮（PVP)、纤维蛋白（纤维蛋白原）、血蛋白和组织蛋白。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其特征在于，其抗菌活性为：合成 阳离子多肽浓度在100 Ug/mL或以下时，在标准60分钟内的时间-杀灭测试中，对 Staphylococcus epidermidis 和 Escherichia coli 的杀灭对数值大于 3〇
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在总聚合物浓 度40mg/ml或以下时，能够体外破坏或抑制生物膜。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步具有屏 障活性，所述屏障活性被测量为：在总聚合物浓度40mg/ml或以下时，阴离子染料扩散速率 降低2-logs以上。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在总聚合物浓 度40mg/ml或以下时具有至少50Pa的储能模量。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在总聚合物浓 度40mg/ml或以下时具有至少50Pa的储能模量，其能够在低于60N的压力下穿过20g针。
11. 根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步能够 穿过20g针并在10分钟内回复其至少70 %强度，所述强度以储能模量测量。
12. 根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的形式为溶 液、凝胶、霜剂、泡沫或敷料。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步与包 扎材料组合或绑定，所述包扎材料包括但不限于纱布或海绵。
14. 根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有促凝活 性、促止血活性，或两者兼有。
15. 根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括 选自如下选项的医药活性成分（API):类固醇、促炎剂、抗炎剂、抗粉刺剂、保存剂、止血剂、 血管生成剂、创面愈合剂、抗癌剂和其它抗微生物剂。
16. 根据权利要求1-15中任一项所述的组合物用于以下一种或多种方面的用途：预防 感染、治疗感染、局部抗感染治疗、微生物去定植治疗、创面治疗、外科手术部位治疗、创伤 治疗、烧伤治疗、糖尿病足部溃疡治疗、眼部治疗、阴道感染治疗、尿路感染治疗、手部消毒、 涂覆假肢装置和/或植入物、食品保鲜和溶液保存。
17. -种用于预防和/或治疗感染的方法，包括：令对象组织与权利要求1-15中任一 项的组合物相接触。
18. 根据权利要求17所述的方法，进一步包括：对创面施加负压。
19. 根据权利要求17所述的方法，进一步包括：用其他抗生素系统性地处理所述对象， 和/或用另一抗菌剂和/或至少一种选自抗生素、抗生物膜试剂、表面活性剂及其组合局部 地处理所述对象。
【专利摘要】本申请公开了含有抗菌阳离子多肽和第二药学可接受聚合物的混合物的组合物，及其用于治疗和预防人天然防御屏障被破坏时所发生的感染的方法和用途。
【IPC分类】A61P31-02, A61P41-00, A61K38-16, A61P31-04, A61K47-30, A61K9-08, A61K38-00, A61P31-00
【公开号】CN104582688
【申请号】CN201380016185
【发明人】迈克尔·P·贝维拉夸, 迪尔戈·贝尼特斯, 贾罗德·A·汉森
【申请人】艾麦克罗比公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年3月15日
【公告号】CA2867903A1, EP2827841A1, US20150080290, WO2013142374A1